Сложные эфиры азидоугольной кислоты стероидного ряда, проявляющие андрогенноаболическую активность и способ их получения

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (1l) 588228

Соаоз Советских

Соааиаатистичеаких

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИТК ГАЛЬС.ГВУ (61) Ло олиительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 130176 (21) 2311602/04 (23) Приоритет (32) 05,0275 (31)WP С 07 с/176372 (33) ГДР (43) Опубликовано1501.78. БюллЕтень ¹2 (45) Дата опубликования описания 11.04.78 (51) Л1. Кл.

С 07 J 41/00

Гвщирвтввииыи иваитвт

Свввта Мияивтрви CCCP яв,иалаа иаваратвиий и втярытия (53) УЙК 547.689.6 (088.8) Иностранцы

Курт Понзольд, Петер Гроссе, Гюнтер дернер и Франциска Гетц (ГДР) (72) Авторы нзобретения

Иностранное предприятие ФЕБ Йенафарм Йена (ГДР) (7!) Заявитель (54) СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ АЗИДОУГОЛЬНОЙ КИСЛОТЫ СТЕРОИДНОГО

РЯДА, IIPQHBJIHIOLqHE АНДРОГЕННОАНАБОЛИЧЕСКж

АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим биологической актинностью, конкретно к сложным эфирам азидоугoJIb»QA KHcJI0Tbl стероидного ряда общей формулы 1

О -(-м3

ll

0 где т — атом водорода или метильная группа, проявляющим андрогенноанаболическую активность, и к способу 15 их получения.

Укаэанные свойства позволяют предполагать воэможность применения их в медицине.

Стероидные гормоны, этерифицирован- 0 ные в положение 17,по сравнению с неэтерифицированными соединениями часто отличаются усиленной или более длительной по действию гормональной активностью. Такие же данные имеются и для 25 некоторых сложных эфиров стероидугольных кислот. Терапентическое применение такого рода производных, однако,,чаще всего ограничено вследстние того, что усилие активности распространяет- 30 ся на весь спектр активности вещества и при этом усиливаются также нежелательные побочные действия.

Известен способ получения сложных эфиров азидоугольной кислоты н ряду андростана для 3 3 -ацетокси- и Зф—

-бензолил-окси-андрост-5-е»-17 8 -ола

1,1 . Их получение осуществляется нз соответствующих сложных эфиров хлоругольной кислоты в положении 17 путем перемешивания в течение 3 ч при 50 C с азидом натрия в диметилформамиде.

Такое необычное длительное для превращения сложных эфирон хлоруголь»ой кислоты реакционное время с применением повьяаенной температуры, однако, из-за высокой реакционной способности сложных эфиров хлоругольной кислоты предотвращает опасность протекания побочных реакций и позволяет избежать их.

Другие сложные эфиры аэидоугольной кислоты в ряду андростана до сих -пор не описаны. Сложные эфиры азидоугольной кислоты в ряду 19-норандростана до сих пор вообще неизвестны.

Целью изобретения янляется расширение арсенала средств воздействия на живой организм, а также сужение спектра биологического действия гормональных препаратов.

588228

Таблица 1

Метилтестостерон (р.о.)

Тестостеронпропионат (5 с. )

Орал-туринабол (р.с.) 100-240

10

120

10-30

64-220

100

В соответствии с изобретением описываются новые сложные эфиры азидоугольной кислоты стероидного ряда общей формулы I, где R имеет указанные значения, а также способ их получения. 5

Новые соединения формулы (I) согласно изобретению получают технологически простым способом из сложных эфиров хлоругольной кислоты тестостерона или 19-нортестостерона путем t 10 взаимодействия их с азидом натрия в водном ацетоне при комнатной температуре. Предлагаемый способ очень мягкий и приводит к получению хроматографически чистых (ТСХ) продуктов. 15

Биологическая активность соединений формулы (Х) согласно изобретению определялась по следующим методикам.

Исследование токсичности, 1. Переносимость при повторяющемся,щ приеме. По две гончих собаки получали ежедневно 1 мг, 5 мг и 25 мг/кг/кг .17 -азидокарбонилокси-андростен-4»онаорально без перерыва в течение

30 дней. Проводимые во время и по окон- чании обработки физиологические, биохимические и гистоморфологические исследования не выявили каких-либо токсических повреждений, связанных с действием испытуемого вещества.

Кроме того, 10-12 самцов и 10-12 самок крыс получили ежедневно (5 дней в неделю) по 1 мг, 10 мг и

100 мг/кг/кг 17)1-азидокарбоннлокси-андростен-4-она-3 орально в масляНаличие антиандрогенного действия .не было установлено. Э экспериментах на животных вещество показывает относительно сильное анаболическое действие, примерно равное действию оралтуринабола (1-дегидро-4-хлор-17) -метилтестостерона) при меньшем андрогенном действии. Б соответствии с диссоциацней между анаболической и андрогенной активностью при использовании н качестве анаболика для че.ном растворе в течение 8 нед. Помимо ожидаемого гармонального действия на гипофиз, половые органы, Чатптпа.

ТЬцтпоь и костный остов, гистологически не были обнаружены какие-либо органические повреждения. Примененная наиболее высокая доза 100 мг/г/кг находится уже в области острой токсичности.

2. Острая токсичность. Средняя летальная доза этого вещества при оральном приеме в масляном растворе для крыс определена как (-13ва=705(571973) мг/кг/KI

Таким образом, 17 -азидокарбонилокси-андростен-4-она-3 в субхронических экспериментах на токсичность на собаках и крысах при максимальной дозировке, которая в 25-100 раз превышает дозы, рекомендуемые эндокринологами для приема человеком, показало отсутствие каких-либо функциональных или морфологических повреждений, обусловленных действием испытуемого вещества.

Соединения. формулы (g) были проверены путем модйфицированного теста

Хершбергера на аидрогенное, анаболическое, антиГонадотропное и антиандрогенное действие.на интактных, инфантильных самцах крыс. В качестве стандартных веществ для 17ф-азидокарбонилокси-19-нор-андростен-4-она были применены метилтестостерон, тестостерон-пропионат и орал-туринабол. Результаты испытаний приведены в табл1.

55 ловека может быть рекомендована дозировка 0,5-1 мг/кг веса, если основываться на результатах экспериментов на животных.

60 )4етодика и вид испытаний 17 1-азндокарбонилокси-андростен-4-она -3 были такими же, как и,для 175-азидокарбонилокси-19-нор-андростен-4-она-3, но в качестве стандартных веществ былг4 применены тестостеронпропнонат, 588228

Т а б л и ц а 2

Тестостеронпропионат (Sc)

Иетилтестостерон (р.о.)

Иестеролон (p.о.) 77

10 80-100

20-37

2,4-10

50 100

10-100

50-300

100-400 йнтиандрогенное действИ4 обнаружено не было. В экспериментах на животных вещество показывает более сильное андрогенное действие, чем местеролон, при одинаковом или даже меньшем антигонадотропном действии. При применении в качестве андрогена для человека целесообразной была бы такая же дозировка, как для местеролона, т.е. 50-100 мг/кг, в том случае, если за основу принять результаты, полученные при испытании на животных.

Таким образом, найдено, что оба сложных эфира азидоугольной кислоты неожиданно отличаются не общим усилением активности, а терапевтически благоприятной диссоциацией их фармакологических действий.

Так, тестостероновый эфир азидоугольной кислоты (общая формула Х, — СНз) при применении подкожно р.г) к инфантильным самцам крыс показывает отношение андрогенной к анаболической активности, которое соответствует соотношению этих активностей стандартного препарата тестостеронпропионата (78Ъ андрогенной и 77Ъ анаболической активности, по отношению к тестостеронлропионату). Вместе с тем это соединение обладает примерно только 15Ъ антигонадотропной активности стандарта, 19-Нортестостероновый эфир азидоугольной кислоты (общая формула I, 1 — Н) при подкожном применении к инфантильным самцам крыс обладает значительно более благоприятным по сравнению со стандартным препаратом— тестостеронпропионатом — соотношением анаболической и андрогенной активности, 10:1 (120Ъ анаболической и 12Ъ андрогенной активности по отношению к тестостеронпропионату), при этом наблюдается неожиданное понижение

Формула и з обре те ни я

1. Сложные эфиры азидоугольной кис1

65 лоты стероидного ряда обшей формулы метилтестостерон и местеролон (1-метиландростанол).

Результаты испытаний представлены в табл.2. антигонадотропной активности примерно до 25Ъ активности стандарта.

Пример 1. 17-Д-Азидокарбонилокси-андрост-4-ен-3-он

4 r тестостеронового эфира хлоругольной кислоты растворяют в 250 мл ацетона. После добавления 4 г азида натрия в 50 мл воды смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре ° Путем прикапывания воды затем продукт реакции осаждают в кристаллической, чистой с точки зрения тонкослойной хроматографии, форме.

После отсасывания, промывки водой и высушивания получают 3,9 г (96Ъ от теории) 17 -азидокарбонилокси-андрост-4-ен-3-она с т.пл. 136-138 С. После перекристаллизации из смеси метанол-вода получают 3,6 r (88Ъ от теории) того же продукта с т.пл. 136139,5 С,С*1II 103 (с 0,5; СНСЕз ), Пример 2. 17Д-Азидокарбонил45 окси-19-нор-андрост-4-ен-3-он.

1,2 г 19-нортестостеронового эфира хлоругольной кислоты растворяют в

60 мл ацетона. После добавления 1,2 r азида натрия в 15 мл воды смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной, температуре. Затем выливают в воду и многократно экстрагируют эфиром, объединенные эфирные растворы промывают водой и сушат над сульфатом-натрия.

Полученный после выпаривания маслянистый, однородный с точки зрения тонкослойной хроматографии, остаток кристаллизуют из гексана и получают 17 -азидокарбонилокси-19-нор-андрост-4-ен-3-он с выходом 0,87 г (71Ъ от тео60 рии), т.пл. 82-85 C,(ñ j > 47 (с 0,5)

СНСС ) .

588228 (™3

Составитель Т. Илюхина

Редактор Т. Девятко текред A.Богдан корректор А.лакида

Заказ !555/723 Тираж 559 Подписное

i(HHHllH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035 Москва !!!-35 Раушская наба д. 4 5

Филиал ПШ! Патент, r. Ужгород, ул. !(роектная, 4 где — атом водорода или метильная группа, проявляющие андрогенноанаболическую активность.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что тестостероновый эфир хлоругольной кислоты или 19-нор-тестостероновый эфир хлоругольной кислоты подвергают взаимодействию с азидом натрия в водном ацетоне при комнатной температуре.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. . Нога .к Оп sterdide ьхххч!. phdtot i!eie 0f Sp-acetose - andrdet 5- en—

l0

"т jL dC Ga.idofdrmata, Собес . s>e

II

Cov. Chem. ГОтвттти ., 29.1079 (1964).