Способ получения 17а-азидо-16а-окси- -20-кетостероидов или их ацетатов

 

380б49

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

Зависимое от авт. свидетельства М—

М. Кл. С 07с 169/34

Заявлено 10.111.1971 (М 1630945 23-4) с присоединением заявки У в

Приоритет—

Комитет ло делам изооретеиий и открытий ори Совете Министров

Опубликовано 15Х.1973. Бюллетень М 21

Дата опубликования описания 28Х111.1973

УДК 547.689.6.07 (088.8) А. A. Ахрем, А. В. Камерницкий и А. В. Скорова Авторы изобретения

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17сс-АЗИДО-16а-ОКСИ-20-КЕТОСТЕРОИДОВ ИЛИ ИХ АЦЕТАТОВ

Изобретение относится к способу получения 17т-азидо-16т-окси - 20 - кетостерондов, используемых для синтеза 17 -амино-16 -оксистероидов в фармакологии.

Известен способ получения 17а-азидо-1бтокси-20-кетостероидов кипячением 16Р, 17Рокисей-20-кетостероидов с азидом натрия в присутствии кислот и выделением из смеси изомерных продуктов путем хроматографирования 17т-азидо-16 -окси-20-кетостероида. Выход целевого продукта 30 — 35 /о. Кроме того, исходные 16Р, 17Р-окиси мало доступны и реакция протекает неоднозначно.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта — достигается тем, что

16, 17 т-эпокси-20-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразином, полученный карбэтоксигидразон кипятят с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетиллируют, снимают гидразош|ую защиту и выделяют ацетат азида в свободном виде или переводят его в

17 -азидо-16 -оксистероид ооычным методом.

При этом происходит стереоспецифическое избирательное ссис-раскрытие полученного карбэтоксигидразона. Выход целевого продукта 70о/о

Пример 1. 3,16-Диацетат 17т-азидо- 5прегнендиол-ЗР, 16а-она-20.

К раствору 1,5 г 3-ацетата 16, 17-эпскси о-прегненол-ЗР-она-20 и 1,5 г карбэтоксигидразина в 20 мл абсолютного диоксана добавляют 2 и г абсолютного диоксана, содержащего 2 капли концентрированной серной кислоты, выдерживают четверо суток при 20 С, разбавляют водой, фильтруют и промывают осадок водой. Получают 1,6 г 3-ацетата-20карбэтоксигндразопа 1бт, 17 -эпоксп- 5-прегненол-ЗИна-20, идентичного заведомому ооразцу.

К суспензни 1,2 г азида натрия в 20 лл диметилсульфоксида добавляют 0,48 ял концентрирсванной серной кислоты, прнлн1ваюг раствор 1,15 г гидразона окиси в 25 ял диметилсульфоксида и кипятят 30 .мин. Смесь

15 разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Продукт без очистки растворяют в 5 .чл уксусного ангидрида и 1О лтл пирндина, выдерживают 20 час при 20 С и обрабатывают обыч20 ным способом.

Получают 1,2 г 3,16-дпацетата 20-карбэтокспгидразона 17 - азидо- 5-прегнендпол-ЗР, 16т-она-20, к раствору которого в 10,чл уксусной кислоты добавляют 2 лтл 50о/о-ной пи25 ровиноградной кислоты и кипятят 6 час. Смесь разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

По",ó÷åø ûé продукт ацетилируют обычным способом и получают 800 иг 3,16-диацетата, 17 -азидо- -прегненднол-ЗР, 16 т-она-20, выход

380649

Составитель Г. Жукова

Тсхред T. Миронова Корректор Е. Талалаева

Редактор Т. Шарганова

Заказ 386/П72 Изд. № 537 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент»

70%, т. пл. 171 †1 С (водный метанол); («)„= — 150 (с = 0,916).

По литературным данным т. пл. 169—

171 С; (а) = — !46 (c=1).

ИК-спектр, си : 1715, 1730, 1750, 2118.

Пример 2, 17а-Азидо-Л4-прегненол-1бпдион-3,20.

К раствору 2 г 3-этиленкеталя эпоксипрогестерона в 40 лл абсолютного диоксана добавляют раствор 2 г карбэтоксигидразина в 1О

20 лл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 1,5 час при 20 С, разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран-гексан.

Получают 1,85 г 20-карбэтоксигидразона 3- 15 этиленкеталя эпоксипрогестерона, выход 72%, т. пл. 171 — 175 С.

ИК-спектр, cn : 1640, 1690, 1750, 3155, 3230, 3390 — 3470.

К суспензии 400 иг азида натрия в 7 нл 20 диметилсульфоксида и 0,16 ил концентрированной серной кислоты приливают раствор

400 лл полученного выше гидразона, нагревают 5 час при 80 — 85 С, разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают его водой и высушивают. Продукт без очистки растворяют в 5 ял метанола, содержащего 1 каплю концентрированной серной кислоты, выдерживают 3 час при 20 С и высаживают водой. Получают 260 яг 20-карбэтоксигидразона 17 -азидо-44-прегненол-1б -диона-3,20, выход 60%, т. пл. 205 — 208 С (водный метанол).

ИК-)спектр, сл . 1615, 1660, 1720 — 1740, 2115, 3250, 3340, 3440, 3485.

Полученный гидразон растворяют в 2 ял уксусного ангидрида и 4 ил пиридина, выдерживают 20 час при 20 С и после обычной ооработки получают 260 мг продукта, который растворяют в 3 лл уксусной кислоты, содержащей 0,5 лл 50%-пой пировиноградной кислоты, и кипятят 7 час. После разбавления водой отделяют продукт, хроматографируют его на силикагеле в системе эфир-гексан (9: 1) и получают 130 яг некристаллизующегося масла, которое растворяют в 3 мл метанола, добавляют 0,5 лчл 10»-ного раствора поташа и выдерживают 3 час при 20 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают

75 лг 17а-азидо- 4-прегненол-16а - диона - 3,20, выход 35%, т. пл. 215 — 217 С (ацетон); ()„= — 6 (с = 0,74, СНС!з).

ИК-спектр, слч . 1615, 1660, 1705, 2115, 3450. По литературным данным т. пл. 221—

223 С; ()D — — — 7 (с =0,5).

Предмет изобретения

Способ получения 17а-азидо-16с -окси-20кетостероидов или их ацетатов, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 16с, 17 -эпокси-20-кетостероид обрабатывают карбэтоксигидразином с последующим кипячением образовавшегося карбэтоксигидразона окиси с азидом натрия в присутствии кислоты, ацетилированием, снятием гидразонпой защиты и выделением ацетата азида в свободном виде или переводом его в 17п-азидо-16с -оксистероид обычным методом.