Способ получения производных бензимидазола или их солей

 

Союз Советских

Социапистических

Респубпик (<)) 602118 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13,1175 (21) 2189960/23-04

2 (5с) М, Кл.

С 07 D 401/12

//А 61 К 31/395 (23) Приоритет — (32) (33) (31) Гоотдарвтвенный комитет

Совета Министров СССР ио делам изаврвтвний и атирытий (53) Й 547; 781. .785.07 (088.8) (43) Опубликовано 0504.78, Ь1оллетень ¹ 13 (45) Дата опубликования описания 070378

{72) Авторы изобретения

Иностранцы

Педер Бернхард Бернтссон, Стиг Оке Ингемар Карлссон, Ларс Эрик Гарберг, Ульф Кристер Юнггрен, Свен Эрик

Сшейштранд и Гунхильд Вика фон Витткен Сундель (Швеция)

Иностранная фирма АБ Хессле (Швеция) {71) заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 — R — Нес!

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидаэола общей формулы

0 т

5 р-s-и -нас R ?в 1 где Р и R — одинаковые или раз- 10 личные и означают водород, алкил, галоид, циано-в карбоксигруппу, карбоксиалкил, карбоалкоксигруппу, карбоал коксиалкил, карбамоилалкил, гидроксил, алкоксигруппу, оксиалкил, трифторметил 15 и ацил в любом положении; к — водород, алкил, ацил, карбоалкоксигруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил и алкил-20 сульфонил. тт — неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1 — 4 атомами углерода, причем междуНе1 и 5 имеется не более 1 метиленовой группы, 25 и НеŠ— хинолил, пиридил, которые предпочтительно в положении 3 — 5 могут быть замещены низшими алкильными груп пами или галоидом, или их солей, обладающих биологической активностью. 80

Известны аналогичные неокисленные производные бензимидазола, обладающие также биологической активностью.

Предлагаемый способ получения произ водных бензимидазола формулы 1, обладающих улучшенными по сравнению с аналогами свойствами, заключается в том, что соединение общей формулы где й,тт,?то, и и Не1 имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению в среде растворителя при

0-25 С с последующим выделением целе9 вого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве окислителя преимущественно используют м -хлорнадбензойную кислоту, дихлорнадбензофную кислоту, 2,4,6-триметилнадбензойную кислоту, гипохлорид натрия, гипохлорид третбутила, гипохлорид тетрабутиламмония, дихлориодбензол, надуксусную кислоту, а в качестве растворителя — хлороформ, смесь хлороформа с водой, дихлорме602118 R 8 et

150-154

2-Пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил

СН, Н

Н

141

СН

4-СНЗ Н

5 С2Н Н

СН2

2-Пиридил

165

Сн, 4-СНз Н

НЭ Н

113

2-Пиридил

2-Пиридил

СН2

СН

5-ОН

Н тан, 1,2-дихлорэтан, пиридин, смесь Пример 55. 2-12-Пиридил. пиридина с водой,. (метил) метилтио) (5 метил) бен, ими

Пример 1. К раствору 28,9 г дазол окисляют в соответствии с при2- (2-пиридилметилтио)-бенэимидазола мером 54 с применением гипохлорида в 160 мл хлороформа добавляют порция" 5 трет-бутила в качестве окислителя. ми при размешивании 24,4 г хлорнадбен. Выход 30%, т.пл, 140 С, эойной кислоты, охлаждают N» @i че- П Р и м е р 56 . 1 моль 2-) 2-пирирез 10 мин фильтруют, разбавляют филь- дил-(метил)-метилтио -(5-метил)-бензитрат,- дихлорметаном промывают раство- мидаэола растворяют в смеси 1000 в мл воды ром карбоната .натрия, сушат над суль- 10 и 1000 мл хлороформа, содержащей 128 г фатом натрия и упаривают в вакууме. карбоната натрия и 5 г гипохлорида

Остаток кристаллизуется нри разбавле- тетрабутиламмония. нии ацетонитрилом; 2-(2-Пиридилметил К этому раствору по каплям добавляют сульфинил) -бензимидаэол перекристал" -1,2 моль раствора гипохлорида натрия лиэовывают иэ ацетонитрила. Выход 15 и реакцию проводят при температуре

22,3 г, т .пл. 150-154 С .

0 ниже 20 С. Реакционную смесь перемеши» о

П р и и е р 2-51. Соединения фор- вают 1,5-ч. Хлороформную фазу выдемулы I,,ïåðå÷èñëåíÍÛÅ В таблице. полу- ляют н упаривают . Остаток кристалличают аналогично примеру 1. зуют из ацетонитрила. Выход 753, П р и м е--р 52 ° 0,1 моль 2-j2-пири- 0 т.пл. 140 C. дил-(метил) -метилтиоД-(5-метил) «бензи-. и р и м е р 57. 0,01 моль дихлор-.

;мидазола растворяют в 200 мл хлорофор- йодбензола в 5 мл пирйдина по каплям ма и добавляют О, 1l моль 2,6-дихлорнад добавляют к раствору 0,01 моль 2- 2бензойной кислоты. Во время окисления, -пиридил- {метил} -метилтио)-(5-метил)в течение 5 .ч температуру выдерживают щ "бензимндазола в 10. мл смеси циридиниже 156С. Реакционную смесь нерераба на с водой -(8:2). с раэмешиванием при тывают в соответствии с примером 1 ° комнатной температуре. Через. 15 мин

Выход 1003, т.пл. 1.40 С . добавляют 25 мл воды.и 0,03 моль

Н р и м е р 53. 0,1 моль 2-$2-пи едкого натра, Зодную фазу промывают.

Ридил-(метил) "метилтио -(5-метил) — 30 эфиром„ нейтрализуют (РН 6).соляной

-бензимицазола окисляют в соответст- кислотой и зкстрагируют хлороформом. вий с примером 52 с применением ХлорсфОРМНУЮ фазу Упаривают и кРис2,4,6-триметилнадбензойной кислоты в таллиэуют 2-(2-пиридил-(метил)-метилкачестве окислителя и 1,2-дихлорэтана .судьфщид." -(5-метил)-бенэимидазол из

-a качестве растворителя. Выход 50%, -- ацетонйтрила. Выход 50ъ, т.ал. 140 с.. т."пл. 140 С. Н р и м е р 58. 0,8:моль 2-)2-пири Пример 54 1 моль 2»(2пири Дил-(метил) -метилтио)-(5-метил) -бе .зиднл-(метил) -метилтио) -(5-метил)-бензи- мидаэола в .Ю00.мл дихлорметана охмидаэола растворяют в 1000 мл пириди- Т ХФ -35 С- 600 г Уксусной кис"

B@ и к этому раствору добавляют 1 мол» ЛОТЫ СОДЕРжаК(Ей 14 "аДУКСУС"Ой КИС гипохлорида натрия, растворенного в, МО™ ДОбаВЛЯЮТ .ПРИ "ЕПРЕРЫВНО Раз" воде. Реакционную температуру выдержи- мешовании.и. Охлаждении. Реакционную вают ниже 10 C. Добавляют 2 н. едкий смесь хРанят,, в холодильнике при Й 0 .натр и раствор встряхивают с хлорофор- В ечение 6 ч нейтрализУют мом.. Водную фазу нейтрализуют 2 н . едкого натра э 3 л воды. ДихлорметаСОЛЯНОЙ КИСЛОТОЙ И ЭКСтраГИруЮТ ХЛОРОс НОВУЮ фазу ПРОМЫВЗИТ В(ЩОйг СУШаТ И формом. Экстракт упаривают, добавляют упаривают. Остаток .2- 2-пнридил †(мек остатку ацетонитрил и кристаллизуют тил)-метилсульфинил)-(5-метил}-бейзи2- (2-пиридил-(метил)-метилсульфинил - мидаэол - перекристаллизовывают лваж"(S"ìåòèë -бензимидазол. Выход 80а, ды из ацетонитрила. Выход 60Ъ, т.пл. 140 С.

50 т.пл. 140 С. б02118

Т. пл., НеТ

Н сн, 2-Пиридил

2-Пиридил

172 сн 2 н н

СН2

2-Пирицил

171

Н

Н сн

Н сн

Н

Н

СН2

Н

2-Хинолил

2-Пиридил сн сн

Н сн, 113

Н снг

Н

СН(СН) 2-Пиридил

Н

135

2-Пиридил сн сн 2-Пиридил

Н

СООСН

2-Пиридил сн

Н

СН2

114

142

Н сн

Н сн

135

CHg

110

Н сн

145

CH 2 2-Пиридил

1б3

8-CR

СН (С2Н5) 2-ПиРиДил

134-142

51-59

Н

Н

СН(С Н ) 2-Пиридил

5-С Н

2 5

144 сн (сн.) Н

164 сн соин2 сонн{сн ) Н

Н

140

СН2

СН2СОСНЭ н

СН 2СООС2 Н 5 СН 2

Н

Ф

144

2 Э

Н

СН2

5 "Снз

5-сосн н

5-СООН Н

5-СООС Н Н

4-СН Н

Э

Ы СОСН5 -сна

5-СР Н

5-сн(сн,), н) 5-с(сн4)э,н t 1

15-Сан, Н

5-СН Н

П должение таблицы

2- (4-Хлрр)-пиридил

2-(5-Метил).-пиридил

2-Пиперидил

4- (5-Метил)—

-имидазолил

2-Бензимидазолил

2 -11Hp H+H JI

2-Пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил

2-(5-Метил)пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил

2-Пиридил)

2-Пиридил

2-Пиридил

2- (4-Метил)» «пиридил. б02118

П о олжение таблицы

2- f 3-Метил).-пиридил 1Э0

Н

2- (5-зтил)-пиридил

5-СН> Н сн

138

2- (5-этил). пиридил

Н

CH (С Н ) 2" Пиридил

СН(СН ) 2-Пиридил

3 . CH(CH ) 2-Пиридил

5-С,Н Н

5-СН

5-СР Н

5-C F Н

Н

CH(CH ) 2-Пиридил

СН(С Н ) 2-Пиридил

Формула изобретения

S-В â€” Hit, Я Х

В ! )s-в -ие

Я М

1 2

Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Шарганова Техреду С емеца; КорректорНКовалева

Заказ 1604/1 Тираж 559 Подписное .

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР то.делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35> Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП. Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения производных 25 бензимидазола общей формулы

1 где Й ы .И -«одинаковые или различные и Означают Водород, алкил 85 галоид, циано-, карбоксигруппу, карбоксиалкил, карбоалкоксигруплу, карбоалкоксиалкил, карбамоилалкил, гидроксил, алкоксигруппу, оксиалкил, трифторметил и ацил в любом положении;

2 — водород, алкил, ацил, карбоалкоксигруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил и алкилсульфонил) . 1Ь вЂ” неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем междуйеЕи Б имеется не более 1 метиленовой группы и Нет -хинолил, циридил, которые пред. почтительно в положении 3-5 могут быть замещены низшими алкильными группами или галоидом, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединенйе общай формулы где, й, R, Я,T(и Net имеют выше2 з указанные значения, подвергают окислению в среде растворителя нри 0-25 С с о последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю-. шийся тем, что в качестве окислителя используют м-хлорнадбензойную кислоту, дихлорнадбензойную кислоту

2,4,б-триметилнадбензойную кислоту гипохлорид натрия, гипохлорид третбутила., гипохлорид тетрабутиламмония, дихлорйодбензол, надуксусную кислоту,. а в качестве растворителя — хлороформ, смесь хлороформа с водой, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, пиридин, смесь пиридина с водой.