Способ получения замещенных 2- карбалкоксиаминобензимидазолов

 

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

С04иалистимеских

Республик (11) 576932

{61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.09.75 (21) 2169464/04 (23) Приоритет — (32) )0.09.74 (31) P 2443297 1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 14.11.77 (51) М. 1 л С07 О 235/32//

/A 61 К 31/395

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам иэооретений и открытий (53) УДК 54778178507 (088.8) Иностранцы

Хайнц Леве, Йозеф Урбанитц, Дитер Дювель и Райнхард Кирщ (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Хехст АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2 - КАРБАЛКОКСИАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

©.х мн, КН

Изобретение отосится к способу получения новых замеще нных 2 - карбалкоксиаминобензимидазолов, а именно к замещенвым 2

-карбалкоксиаминобензимидазолил - 5 - (6) - фениловым эфиром и 2 - карбалкоксиаминобензимидазолил - 5 (6) - кетонам, обладающим физиологической активностью. Известны производные 2 - карбалкоксиамннобензимидазола с алкильными, ацильными, феноксии фенилтиорадикалами в 5 (6) - положении, обла- 1ð дающие аналогичной физиологической активностью (1) .

Однако полученные согласно изобретению соединения по своим свойствам превосходят известные соединения аналогичного строения. 15

Предлагаемый способ получения замещенных 2- карбалкоксиаминобензимидазолов формулы 1

2 м-v - о

N . 2р

Q e-ынСооа

Н где R3 — алкильный радикал с числом углеродных атомов от 1 до 4, 25

Х вЂ” атом кислорода, атом серы или группа

С=О,;

У вЂ” неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом углерощ ых атомов от

1 до 4, Я, H Я з — алкильный радикал с числом углеродных атомов от 1 до 4, причем оба радикала

R и R вместе с несущим их атомом азота могут означать также пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, заключается в том, что производное о - фенилендиамина офрмулы I T в которой Я,, Яз, Х, g имеют указанные значения, подвергают конденсации с карбоксилатом ал- кил - $ - метилтиомочевины формулы I1I ..SCHWA - ©ea

Н. где Яз имеет указанные значения, 576932

3 или с карбоксилатом циамида формулы 1V

24С, -М- СООВз

Н где йэ имеет указанные значения, 5 при рН от 1 до 6 и температуре 30 — 100 С, с выделением целевого продукта.

Алкилькыми радикалами в заместителях RI, Я2 и йэ являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутнл и трет-брил. Алкиленовой груп- 10 ной является этиленовая, пропиленовая, бутиленовая, метилэтиленовая, метилпропиленовая или диме тилэтиле новая группа.

Полученные в соответствии с изобретением 2 .карбалкоксиаминобензимидазолил - 5 (6) - фени- 15 ловые эфиры формулы 1, если желательно, могут быть переведены за счет добавления кислоты в соответствующую соль. В качестве кислот могут быть использованы неорганические кислоты, например соляная, серная, фосфорная, или органические 20 кислоты, например уксусная, молочная, ацетуровая, янтарная, винная, глюкуроновая или лимонная, Для осуществления реакции сначала сульфат S- метилтиомочевины и сложный эфир хлормуравьиной кислоты смешивают в воде, добавляют по каплям сильное основание, в частности 25 o — ный раствор едкого натра, причем температура поддерживается низкой, предпочтительно около 0 С. Образующийся карбоксилат алкил - S - метилтиомочевины не требует выделения. 30

В качестве сложных эфиров муравьиной кислоты применяют метиловьй эфир хлормуравьиной

KHcJIoTLI, этиловьй эфир хлормуравьиной кислоты, пропиловьй эфир хлормуравьиной кислоты, чэопропиловьй эфир хлормуравьиной кислоты, бути- 85 ловый эфир хлормуравьиной кислоты, иэобутиловьй эфир хлормуравьиной кислоты, трет - бутиловьй эфир хлормуравьиной кйслоты.

Диапазон значений рН полученной, как описано выше, реакционной исходной смеси устанавливает- 40 ся затем предпочтительно на уровне 2 — 5 путем добавления органической кислоты, например уксусной или молочной. После этого добавляют производное о - фенилендиамина в форме свободного основания либо в форме кислой аддитивной соли, в 45 частности в форме гидрохлорида. В последнем случае предпочтительно внесение в качестве буфера щелочной соли неорганической кислоты.

Для осуществления реакции с карбоксилатом цианамида сначала сложньй эфир хлормуравьиной 50 кислоты вводят в водную суспензию цианамида в форме соли, предпочтительно кальциевой, причем температуру реакции поддерживают путем охлаждения в пределах 40 — 60 С.

После отфильтровывания выпавших в осадок 55 темных побочных продуктов получают цианами карбоксилат формулы Ч в фильтрате.

Полученный таким образом цианамидкарбоксилат смешивают с производным о - фенилендиамина и величина рН смеси в результате добавления ВО минеральной кислоты, н частности концентрированной соляной, доводится до 1-6, предпочтительно

2 — 4. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 30 — 100 С и процесс ведут в зависимости от реакционной способости производного о-фенилендиамина в пределах от 30 мин до 10 час, После охлаждения реакционной смеси осажденный продукт реакции (I) выделяют путем фильтрования и промывки, Производное о - фенилендиамина формулы 11 вводят в реакцию либо в виде свободного амина указанным выше способом с карбоксилатом алкил

S - метилтиомочевины (III), либо в форме кислой аддитивной соли с подходящей неорганической или органической кислотой, например соляной, серной, уксусной, щавелевой.

Пример 1. К тщательно перемещанной смеси

13,2 г сульфата S - ме гилтиомочевины в 20 мл воды и 8 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре, не превьшиющей 10 С, при охлаждении льдом прикапывают 27,5 r 25 o — ного раствора едкого натра. Перемешивают еще 30 мин и затем добавляют смесь 24мл ледяной уксусной кислоты и 120 мл воды.

После этого вводят 15,5 г 4 - (3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 - аминоанилина, растворенного в 120 мл изопропанола, и нагревают 2 час с обратным холодильником. Горячий раствор смешивают по каплям с концентрированным аммиачным раствором вплоть до щелочной реакции, причем осаждается густая каша.

Производят отсасывание и очищают сырой продукт путем растворения в смеси 250 мл метанола и

20мл 2Н. раствора соляной кислоты при 50 С, фильтрования с углем и повторного осаждения аммиачным раствором. Чистый 3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенил - 2 - карбометоксиаминобензимида. золил - 5 (6) - овый эфир отсасывают и промывают метанолом н затем водой. Выход 13 г, т.пл. 200 С (разложение) .

Шя получения 4 - 13 - (2 - пиперидилэтокси)

-фенокси) - 2 - аминоанилина 17 г 4 - (3 - (2-пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 - аминонитробензола гидрируют в 200 мл диметилформамида в присутствии скелетного никелевого катализатора, при 50 С и давлении водорода 50 атм. Катализатор отфильтровывают и упаривают фильтрат досуха.

После разбавления изопропанолом сырой 4 - (3 - (2- пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 - аминоанилин может непосредственно использоваться для описанной выше реакции с сульфатом S - метилтиомочевины.

Для получения 4 - (3 - (2 - пиперидилэтокси)- фенокси) 2 - аминонитробензола сначала 6 r натрия растворяют в 500 мл абсолютного этанола, добавляют 64 r 4 - (3 - оксифенокси) - 2- аминонитробензола и раствор упаривают в вакууме. После сушки над твердым едким кали образуется 70 г натриевой

576932 соли 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола.

Перемешивают смесь 13,4 r натриевой соли 4(3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола в

100 мл ацетона с 7,5 r пиперидиноэтилхлорида в течение 3 час на паровой бане. Затем растворитель упаривают в вакууме, растворяют остаток в разбавленной уксусной кислоте и подшелачнвают аммиаком. Для выделения свободного 4 - (3 - (2пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 - аминонитробензола эмульсию разделяют с помощью уксусного эфира и после испарения растворителя получают

17 r соединения в виде маслянистого продукта, который может быть непосредственно использован в процессе гидрирования.

4 - (3 - Оксифенокси) - 2 - аминонитробензол в свою очередь получают нагреванием 190 г 4 - 1 3-метоксифенокси) - 2 - аминонитробензола с десятикратным количеством 48 o — ного водного раствора бромистоводородной кислоты в течение 2 час с обратым холодильиком. После этого производят упаривание в вакууме, остаток поглощают в растворе ацетата натрия и перемешивают смесь в течение некоторого времени на паровой бане.

Производят отсасывание и очищают сырой продукт путем растворения в уксусном эфире, фильтрования с небольшим количеством угля, упаривания в вакууме и перемешивания остатка с петролейным эфиром. Таким образом образуются 163 г истого 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола с т.пл. 137 С.

Аналогично получают соединения примеров

2 — 16.Пример 2. 3 - (2 - Диметиламнноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобеюимидаэолил 5(6) -овый эфир„т.пл. 190 С (разложение) из 4— (3 - (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси )-2-аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2-аминоннтробензол т.лл. 137 С. и 4 - (3 - (2 - днметиламиноэтокси) - фенокси

- 2 - аминонитробензол (масляннстый продукт).

Пример 3. 3 - (2 - Диэтиламиноэтокси) ° — фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолнл-5(6) — овый эфир, т.пл. 168 С (разложение) из 4- (3 - (2.- диэтиламиноэтокси) - фенокси) - 2— аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2-аминонитробензол, т.пл. 137 С, и 4 (3 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси)-2 °

- аминонитробензол, т.пл. 85 С, Пример 4. 3 - (3 - Диметиламинопропокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил5(6)-овыйэфир„т.пл. 173 С (разложение), из 4- (3 - (3 - диметиламинопропокси) - фенокси) - 2-аминоаннлина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2; — аминонитробензол, т.пл. 137 С, н 4 - (3 - (3 - диметиламинопропокси) — фенокси) ° 2 - аминонитробензол, т.пл. 108 С.

Пример 5. 4 - (2 - Диметиламиноэтокси)- фенил - 2 - карбометоксиаминобеюимидазолил-5 (6) - овый эфир, т.пл. 210 С (разложение) из 4(4 - (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси)- 2-аминоанилина через 4 - (4 - (оксифенокси) - 2аминонитробензол. т.пл. 205 С. и 4 - (4- (2- диметиламиноэтокси) - фенокси);

- 2 - аминонитробенэол, т.пл. 125 С.

Пример 6. 4 - (2 - Диметиламино - 1- метилэтокси) - феннл - 2 - карбометоксиаминобензимидаэолил - 5(6) — овый эфир, т.пл. 200 С (разложение), из 4 - (4 - (2 - диметиламио - 11p - метилэтокси) - фенокси) - 2 - аминоанилина, через

4 - (4 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл.

205 С, и 4 - (4 - (2 - диметиламино - 1 - метилэтокси}т

- фенокси) - 2 - аминонитробензол, тпл.! 25 С.

15 Пример 7. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокг)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензю -.,аэотлл— 5(6) - овый эфир, т.пл. 198 С (разлома с"), из 4-(4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - феноксн) - 2-аминоанилина через 4 - (4 - оксиф иокси) - 220 -аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4 - (4 - (2- диэтиламиноэтокси) - фенокси)-2-- аминонитробензол, т.пл. 135 С.

Пример 8. 4 - (2 - Диизопропиламиноэтокси) - фенил - 2 - карбометоксиаминобензими25 дазолил - 5(6) — овый эфир, т.пл. 197 С (разложение), из 4 - (4 - (2 - диизопропиламиноэтокси}— фенокси) - 2 - аминоанилина через 4 - (4- оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4 (4 - (2 - диизопропиламиноэтокси)

30 — фенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 143 С.

Пример 9. 4 - (2 - Пиперидилэтокси) - фенил

2 - карбометоксиамннобеюимидазолил ., -5(6) — овый эфир, т.пл. 195 С (разложение), из 4 — (4 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси ) - 2

85 — аминоанилина через 4 - (4 - оксифеноксн) - 2— аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4- (4- (2- пиперидилэтокси) - фенокси) - 2— аминонитробензол, т.пл. 108 С.

Пример 10. 4 - (2 - Морфолилэтокси)40 -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил - 5 (6) — овый эфир, т.пл. 200 С (разложение), из 4- (4

- (2 - морфолилэтокси) - фенокси) - 2 - аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 205 С, 45 и 4- (4- (2- морфолилэтокси) - фенокси) - 2аминонитробензол, т,пл. 137 С.

Пример 11. 4 - (3 - Диметиламинопропокси)- Женил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил— 5(6)-овый эфир, тлл. 132 С (разложение), из 450 — (4 - (3 - диметиламинопропокси) - фенокси) - 2-аминоаннлина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2- аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4 - (4 - (3 - диметиламинопропокси) — фенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 143 С.

Пример 12. 2 - (2 - Диэтиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5(6) — овый эфир, т.пл. 197 С, из 4 - (2- (2— диэтиламиноэтокси) - фенокси) - 2 - аминоанилина через 4 - (2 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, 60 т.пл, 134 С.

576932 и 4 - (2 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси)-2 - аьягнонитробензол,маслянистый продукт.

Пример 13. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси) -

-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил5(6)-овьй эфир, т,пл, 163 C (разложение), из 4-(4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио) - 2-аминоаиилина через 4 - (4 - оксифенилтио) - 2амиионитробензол, т.пл. 190 С, и 4- (4- (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси)- 2 - аминонитробензол, смола.

JI р и м е р 14. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбоэтоксиаминобензимидазолил-5(6)-овый эфир, т,пл. 158 С (разложение), из 4— (4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси) 2

-аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2- аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4 - (4 (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси)2 - аминонитробензол, т.пл. 135 С.

Пример 15. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбобутоксиаминобензимидазолил— S (6) -овый эфир, т.пл. 131 С (разложение), из 4— (4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси) - 2-аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2-аминонитрооензол, т.пл. 205 С, и 4 - (4 - (2- диэтиламиноэтокси) - фенокси)-2- аминонитробензол, т.пл, 135 С.

Пример 16. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5(6) - кетон, т.пл. 218 С (разложение), иэ 4- (4-(2 - диэтиламиноэтокси) - бензоил) - 2 - аминоанилина через 5 - (4 - оксибензоил) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 220 С, и 5 (4 (2 - диэтиламиноэтокси) - бензоил)-2 - аминонитробензол, т.гл. 93 С .

Пример 17. К раствору 4,2 r цианамида в

20 мл воды добавляют 9,0 г метилового эфира хлормуравьиной кислоты и 21,8 г 33%-ного раствора едкого натра. Перемешивают затем в течение

1,5 час, причем температура поддерживается в пределах между 30 и 35 С. После этого вводят раствор

26,5 г 4 - (3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси) - 2- аминоанилина, растворенного в 200 мл изопропанола, и затем повышают температуру до 80 С.

После добавления 20 мл ледяной уксусной кислоты реакционную смесь выдерживают еще в течение

3 — 4 час при 90 С. Горячий раствор смешивают по каплям с концентрированным аммиачным раствором вплоть до щелочной реакции, причем осаждается густая каша.

Производят отсасывание и очищают сырой продукт путем растворения в смеси 400 мл метанола и

35 мл 2 н.раствора соляной кислоты при 50 С, фильтрования с углем и повторного осаждения аммиаком. Чистый 3 - (2 - пиперидилэтокси)

-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5 (6) - овый эфир отсасывают и промывают метанолом и затем водой. Выход 22 г, т.разл 200 С. Продукт реакции идентичен продукту, полученному в примере 1.

60, 5

4- (3 - (2 - Пиперидилэтокси) - фенокси) - 2- аминоанилин получают согласно данкчм примера 1 из 4 - (3 - метоксифенокси) - 2 - аминоытробензола через промежуточные стадии, описанные также в примере 1.

Пример 18. 3 - (2 - Диметиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензиьидазолил-5(6)- овьй эфир, т.пл. 190 С (разложение), из 4— (3 - (2 - диметиламиноэтокси) - 2 - аминоанилина через 4- (3 - оксифенокси) - 2- аминонитробензол, т.пл. 137 С, и 4 - (3 - (2- диметиламиноэтокси) - фенокси)- 2 - аминонитробензсл (маслянистьй продукт) .

Пример 19, 3- (3- Диметилаьанопропокси)

- фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5(6)- овый эфир, т.пл. 173 С (разложение), иэ 4 - (3 - (3 - диметиламинопропокси)

- фенокси) - 2 - аминоаи лина через 4 - (3 оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 137 С и 4 - (3 - (3 - диметиламинопропокси)

-фенокси) - 2- аминонитробензол, т.пл. 108 С.

Пример 20, 4 - (2 - Диметиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидаэолил-5(6)- овый эфир, т.пл. 210 С (разложение), из 4(4 - (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси) - 2 аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2— аминонитробензол, т. пл. 205 С, и 4 - (4 -(2 - диметиламиноэтокси)- фенокси)-2- аминонитробензол, т.пл. 125 С.

Пример 21. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил— 5 (6)- овьй эфир, т.пл. 198 С (разложеи е), иэ 4- (4- 2диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2- аминоанилина через 4- (4 - оксифенокси) - 2- аминонитробензол, т.пл. 205 С, и 4 - (4 - (2- диэтиламиноэтокси) - фенокси)— 2 - аминонитробензол, т.пл. 135 С, Пример 22. 4 - (2 - Пиперидилэтокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидаэолил- 5(6)- овый эфир, т.пл, 195 С (раэложение), из 4— (4 - (2 - пиперидтлэтокси) - фенокси) - 2

-аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2— аминонитробензол, т.пл, 205 С, и 4 - (4 - пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 °

° гминонитробензол, т.пл. 108 С.

Пример 23. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)- фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5(6) - тиоэфир, т.пл. 163 С (разложение), из 4- (4(2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио) - 2

-аминоанилина через 4 - (4 - оксифенилтио) - 2— аминонитробензол, т.пл. 190 С, и 4 - (4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио)- 2 - аминонитробензол, смола.

Пример 24. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси)- фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил-5(6) - кетон, т.пл. 218 С (разложение),из 4- (4.-диэтиламиноэтокси)-бенэоил1-2-аминоанилина через

5- (4- оксибензоил) - 2 - аминонитробензол, т,пл. 220 С, и 5 - (4 - (2- диэтиламиноэтокси) - бензоил). 2-аьянонитробензол, т.пл. 93 С.

576932

3Сн

vv 6

N-C o.oB

Н иб -N- СОО

Н

Составитель Г. Жукова

Техред A Демьянова

Редактор Е. Хорина

Корректор А. Лакида

Заказ 2955/703

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комиТета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения замещенных 2 - карбалкоксиаминобензимидазолов формулы 1

®1

-ц-у-а Я;

В

Х g g gHCOORq

В К

HH где R3 — алкильный радикал с числом утлеродных атомов от 1 до 4,, 10

Х вЂ” атом кислорода, атом серы или группа С=О, У вЂ” неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом углеродных атомов от 1 до 4, 15

RI,,è В2 — алкильный радикал с числом углеродных атомов от 1 до 4 или оба радикала R, и

R2 вместе с несущим их атомом азота могут означать пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, отл ича ющий ся тем, что производноеофенилендиамина формулы II

R .Я-Y- NHg a O в которой RI, Rq, Х и У имеют указанные значения, подвергают конденсации с карбоксилатом алкил- S - метилтиомочевины формулы Ш в которой Йэ имеет указанные значения, HJIH с карбоксилатом цианамида формулы I у в которой Йэ имеет указанные значения, при рН от 1 до б, и температуре 30 — 100 С, с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ и 2029637, кл. 12 р 9, опублик. 18.02.71