Способ получения 2-карбалкоксиамино-5(6)- фенилсульфонилоксибензимидазолов

 

г

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскиа

Социалистических

Республик

576044 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.08.75 (21) 2167451/23 — 04 (23) Г1риоритет — (32) 28 08.74 (31) Р 2441201.9 (33) ФРГ (43) Опубликовано 05.10.77. Бюллетень М 37 (45) Дата опубликования описания 19.08.77 (51) M. Кл.С 07 О 235/32

А 61 К 31/39

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретении и открытий (53) УДК 547.781.785.07 (088.8) Иностранцы

Хайнц Леве, Йозеф Урбанитц, Дитер Дювель и Райнхард Кирш (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иносгранная фирма

"Хехст АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 — КАРБАЛКОКСИАМИНΠ— 5 (6)— — ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых 2- карбалкоксиамино - 5(6) - фенилсульфонилоксибензимидазолов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине. 5

Известны производные 2 - карбалкоксиаминобензимидазолила, замешенные в положении 5 (6) на алкил, ацил, фенокси- и фенилтиогруппы, которые обладают аналогичными свойствамн. (11.

Предлагаемый способ получения 2 - карбал- 10 коксиамино - 5(6) - фенилсульфонилоксибензимидазолов общей формулы

sew

1 хн= -к-аооя

Н

15 в которой  — как указано выше, либо с цианамид

- ка рбок силатом общей формулы

3C — X — ВООК

20 где R> имеет указанные выше значения, при рН 1 — 6 и температуре 30 — 100 С с выделением целевого продукта. Алкил в заместителях R<, Rq u Ba представляет собой метил, этил, пролил, изопропил, 25 бертил, втор- бутил, трет - бутил, а алкоксигруппа

43- о -4 0 "" ---воз, 3 м в которой R> — С, — с4 - алкил; R и R, — водород, гидроксил, C| — C4 - алкоксигруппа, галоген, трифторметил, С1 — С4 - алкил, карбалкоксигруппа с

1 — 4 атомами углерода в алкоксиостатке или цианогруппа, заключается в том, что производное о- фенилендиамина общей формулы я, ©

МН где Rq и R имеют вышеуказанные значения, кондеисируют либо с алкил - S - метилтиомочевина

- карбоксилатом общей формулы

576044

60 в заместителях R2 и йэ - метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- или бутоксигруппу.

Из галогенов в заместителях Rz и Яэ могут быть названы фтор, хлор, бром или йод.

Карбалкоксигруппами в заместителях R> и Нэ являются карбометокси-, карбэтокси-, карбопропокси- или карбобутоксигруппы.

Обычно сначала смешивают сульфат S - метилтиомочевины и сложный эфир хлормуравьиной кислоты в воде, затем добавляют по каплям сильное основание, например 25 -ный едкий натр, поддерживая низкую температуру. Образующийся алкил-$ - метилтиомочевина - карбоксилат не выделяют.

В качестве сложного эфира хлормуравьиной кислоты можно использовать сложные метиловый, этиловый, пропиловый, иэопропиловый, бутиловый, иэобутиловый и трет - бутиловый эфиры хлормура вьиной кислоты.

Величину рН поддерживают преимущественно равной 2 — 5 добавлением органической кислоты, например уксусной или молочной кислоты. Затем добавляют производное о - фенилендиамина в виде свободного основания.либо в виде кислой соли, например в виде хлоргидрата. В последнем случае выгодно добавлять щелочную соль органической кислоты в качестве буфера.

Процесс проводят при 30-190 С в течение

0,5 — 10 час. В качестве побочного продукта выделяется метнлмеркаптан.

Полученные 2 - карбалкоксиамино - 5(6)

-ф ен ил су льфонилоксибензимидазолы выделяют обычным образом, например путем разбавления водой и фильтрования, Таким образом получают 2- карбометоксиамино - 5(6) - фенил-, 2 - карбометоксиамино - 5 (6)-(4 - хлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3

- хлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2-хлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5{6) - (2,5-дихлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3,5- дихлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(б) - (4- бромфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3° бромфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2-бромфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4-метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3-метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2-метилфенил-, 2 - карбометокснамино - 5(6) - (4-трет - бутилфенил-, 2- карбометоксиамино - 5(6)-(2 - хлор - 4- метилфенил-, 2 - карбометоксиамино- 5(6) - (2 - хлор - б - метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - хлор - 4- метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - хлор - 6-метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5 {6) - (3-хлор - 4 - карбэтоксифенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 2 - метилфенил-, 2карбометоксиамино - 5(6) - (4- хлор - 3 - метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(б) - (4 - хлор

-3,5 - диметилфенил-, 2 - карбометоксиамино5 (6) - (3 - трифторметилфенил-, 2- карбометоксис о амино - 5(6) - (4- метоксифенил, 2- карбометоксиамино- 5(6) - (3 - метоксифенил, 2 - карбометоксиамино- 5(6) - (2 - метоксифенил-, 2-карбометоксиамино - 5(6) - 4 - пропоксифенил-, 2- карбометоксиамино -5(6)- (4 - изопропоксифенил-, 2- карбометоксиамино - 5(6) - (4- бутоксифенил- и 2 - карбометоксиамино -5(б) - (4-изобутоксифенилсульфонилокси) - бензимицазс лы, 2 - карбэтокси-, 2-карбопропокси-„2 - карбоизопропокси-, 2 - карбобутокси-, 2 - карбоизобутокси"и 2 - карбо - трет - бутоксиамино - 5(6), -фенилсульфонилоксибензимидазолы.

При использовании цианамида сначала добавляют сложный эфир хлормуравьиной кислоты к водной суспензии цианамида, взятого преимущественно в виде кальциевой соли, при температуре о

40 — 60 С, затем отфильтровывают побочные продукты темного цвета, к полученному цианамид-карбоксилату, находящемуся в фильтрате, добав» ляют производное о-фенилендиамина, подкисляют смесь минеральной кислотой, например концентрированной соляной кислотой, до рН 1 — 6, преимущественно 2 — 4, и выдерживают при 30 — 100 С в течение 0,5 — 10 час. После охлаждения реакционной смеси осадок целевого продукта отфильтровывают и промывают.

Производное о-фенилендиамина можно использовать в виде свооодного основания либо в виде его кислой соли с неорганической или органической кислотой, такой, как соляная, серная, уксусная, щавелевая. а

З0 Пример 1. К хорошо перемешанной смеси

22,2г S - метилтиомочевина - сульфата в 35мл воды и 10,2 мл сложного метилового эфира хлор. муравьиной кислоты при температуре не выше о

10 С (охлаждение льдом) добавляют по каплям

47,7 г 25 -ного едкого патра, перемешивают

0,5 час, добавляют 17 мл ледяной уксусной кислоты и 100мл воды, затем раствор 15,8 г сложного фенилового эфира бензолсульфокислота - 3,4 .-диамина в 100 мл иэопропанола и нагревают 2 час с

40 обратным холодильником, наблюдая образование осадка.

Осадок отсасывают, хорошо промывают метанолом и водой, и дважды перскристаллиэовывают иэ смеси ледяная уксусная кислота — метанол.

Выход чистого 2 - карбометоксиамино - 5(6) .фенилсульфонилоксибензимидазола 9,6 г, т. разл.

242 С.

Сложный фениловгяй эфир бензолсульфокислота - 3,4 - диамина получают при гидрированин 17,5 r сложного фенилового эфира бензолсульфокислота 3 - нитро - 4 - амина в 200 мл днметилформамида в присутствии никелевого катализатора (так называемый Рур-катализатор) при комнатной температуре н избыточном давлении водорода 50 атм.

После отфильтровывания катализатора и удаления растворителя в вакууме получают сложный фениловый эфир бенэолсульфокислота - 3,4 - диамина, который используют без дальнейшей очистки.

Для синтеза сложного фенилового эфира бен золсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина 15,4 г 3576044 нитро - 4 - аминофенола в 100 ми ацетона смешиваюJ с 14мл триэтиламина, при перемешивании и температуре не выше 20 С (охлаждение льдом) добавляют по каплям 17,6 г хнорангидрида бенэолсульфокислоты, растворенного в 30 мл ацетона, перемешивают 3 час при комнатной температуре, отсасывакп хлоргидрат триэтиламина и вьшаривают фильтрат досуха. Остаток смешивают с 50 мл метанола, отсасывают, промывают метанолом, сушат и получают 18,2 г сложного фенилового эфира бензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина, т.пл.

140 С.

Аналогичным образом получают: из сложного фенилового эфира 4 - хлорбензоло сульфокислота - 3 - нитро - 4- амина (т.пл. 137 С) и сложного фенилового эфира 4 - хлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина -- 2-карбометоксиамипо - 5(6) - (4 - хлорфенилсульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 230 С (разл) . из сложного фенилового эфира 3 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина (т.пл. 154 С) и сложного фенилового эфира 3 - хлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - хлорфенилсульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 250 С (разл.) из сложного фенилового эфира 2 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - хлорбензолсульфокислота3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (2хлорфенилсульфонилокси) - бензимидазол из сложного фенилового эфира 2,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино5(6) - (2,5 - дихлорфенилсульфонилокси) - бензимида зол из сложного фешшового эфира 3,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т.пл.

170 С) и а>ожпого фенилового эфира 3,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамгпю - 5(6) - (3,5 - дихлорфенилсульфонилокси) - бензимицаэол, тлш. 280 С (разл.) иэ сложного фенилового эфира 4- бромбенэолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - бромбенэолсульфокислота3,4 - диамина — 2 - карбол<егоксиамино - 5(6) - (4бромф<лписульфо>шлокси) - бензимидазол иэ сложного фенилово< о э<1>нра 3 - бромбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т. пл. 158 С) и а<ожног<> фа<ивового эфира 3 - бромбензолсульфокиаюта - 3,4 - диамина — 2 - карбометокси. амипо - 5(6) - (3 - бромфенилсульфонилокси)бенэил<идаэол, т.пл. 242 С (разл.) из сложного фенилового э >ира 2- бромбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и аюжного фенилового эфира 2 - бромбензолсульфокислота3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (2бромфенилсульфонилокси4) - оензимидаэол

Ч из сложного фенилового эфира 4 - метилбензолсульфокислота ° 3 - нитро - 4 - амина (т.пл.

25,щ .метилбензолсульфокислота - 3 - HHTpo - 4 - амина и

149 С) и сложного фенилового эфира 4 - метилбенэолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - метилфенилсульфонилокси) - бензимидазол, <.пл. 237 С (разл.) иэ сложного фенилового эфира 3 - метилбензолсульфокислота - 3 - низ ро - 4 - амина (т.пл.

142 С) и сложного феншювого эфира 3 - метилйензолсульфокислота - 3,4 - диамина - - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - метш><1>енилсульфонилокси) - бензимидазол, J.èJ:. 50" С (рази.) из сложного фенилового эфира 2 - метиленбензолсульфокислота - 3 - нигро - 4 - ам>ша и сложного фенилового эфира . метилбензолсульфокислота - 3,4 - тшал<ина - карбометоксиамино - 5(6) - (2 - метилфенилсульфош<локси)-бензимидазол из сложного фенилового эфира 4 - трет

-бупшбепзолсульфок><а>ота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4- трет - бутилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - трет - бутилфенилсульфонилокси) - бензимидаэол из сложного фенилового эфира 2,4 - диметилбензолсульфокиаюта - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2,4 - диметилбензолсульфокислота - 3,4 - диампна — 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2,4- диметилфенилсульфонилокси)- бензимидазол из сложного фенилового эфира 2 - хлор - 4 сложного фенилового эфира 2 - хлор - 4 - метилбензолсул<.фокисло1а - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамнно - 5(6) - (2 - хлор - 4 - метилфенилсульфонилокси) - бензимидазол из сложного фенилового эфира 2 - хлор - 6-метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина и сложного фенилового эфира 2 - хлор - 6 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамипа — 2 - карбометоксиамиво - 5(6) - (2 - хлор - 6 - метилфенилсульфонил<>кси) - бснэил<илдзол из сложного фенилового эфира 3 - хлор - 4-метилбепзолсульфокислота - 3 - нптро - 4 - амина и сложногэ фенилового эфира 3 - хлор - 4 - метилбензолсульфокиагогд - 3,4 - пиал<ила — 2- карбометоксиам<шо - 5 (6) - (3 - хлор - 4 - метилфенилсу>) ырон ш>окси) - Оа<зимилаэол из сложного <1>е«илово<о >фира 3 - хлор - 6-метилбепэ элсуль<)>окне><ота - 3 - н>п.1>о - 4 - амина и сложного <рснилового эфира 3 - хлор - 6 - метилбенэолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3 - хлор - 6 - метнлсульфоHHJIoKcH) - бснэимилдзол из сложного фенилового эфира 4 - хлор - 2метилбензолсуль<рокислота - 3 - питро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4- хлор - 2 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамипа — 2 - карбометоксидл<ино - 5 (6) - (4 - хлор - 2 - метилфенилсульфонилокси) - бензимидаэол из аю>«э1ого фенилового эфира 4 - хлор - 3метилбепзолсульфокислота - 3 - питро - 4 - амина ц

576044 сложного фенипового эфира 4 - хлор - 3 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - Kap60метоксиамино - 5 (6) - (4 - хлор - 3 - метилфенил. сульфонилокси) - бензимидаэол из сложного фенилового эфира 4 - хлор - 3,5-диметилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина и сложного фенилового эфира 4 - хлор - 3,5-диметилбенэолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2-карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 3,5-диметилфенилсульфонилокси) - бензимидазол из сложного фенилового эфира 3 - трифтор. метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т. пл. 131 С) и сложного фенилового эфира 3трифторметилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - трифтор 15 метилфенилсульфонилокси) - бензимидазол, т.пл.

215 С (разл.) из сложного фенилового эфира 4 - метоксибенэолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - метоксибензол- 26 сульфокислота - 3,4 - диамина -- 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4- метоксифенилсульфонилокси)-бензимидаэол из сложного фенилового эфира 3 - метокси25 бензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 3 - метоксибензолсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3- метоксифепилсульфонилокси)бензимидазол

30 из сложного фенилового эфира 2 - метоксибенэолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - метоксибензол. сульфокислогu - 3,4 - шамина — 2 - карбометоксиамино - 5(г ) - (2 - метоксифешшсульфонилокси) - 35

-бензимидазол из сложного фенилового эфира 4 - пропоксибензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - пропоксибензолсульфокислота - 3,4 - диамипа --2- карбометоксиамипо - 5 (6) - (4 - пропоксифечшлсульфонилокси)- бенэимидазол иэ сложного фенилового эфира 4 - изопроноксибенэолсульфокислита - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - изопропоксибен- 45, золсульфокислота - 3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - иэопропоксифенилсульфонилокси) - бензимидазол иэ сложного фенияового эфира 4 - бутоксибензолсульфокислота - 3 - шпро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - бутоксибензолсульфокислота - 3,4 - диамипа - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4- бутоксифенилсульфонилокси). бензимидаэол из сложного фепилового эфира 4 - изобутоксибенэолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - иэобутоксибензолсульфокислота - 3,4- диамина — 2- карбометоксио амино - 5 (6) - (4 -изобутоксифенилсульфонилокси) - бензимидазол

60 из сложного фенилового эфира 3 - цианобензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 3 - цианобензолсульфокислота3,4 - диамина — 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3- цианофенилсульфонилок си) - бензимидазол из сложного фенилового эфира беньолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира бензолсульфокислота - 3,4-диамина — 2 - карбэтокси-, 2 - карбопропокси-, 2-карбоизопропокси-, 2 - карбобутокси-, 2 - карбоизобутокси- и 2 - карбо - трет - бутоксиамино-5(6) - фенилсульфонилоксибензимидазол из сложного фенилового эфира 3,4 - дихлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т.пл.

149 С) и сложного фенилового эфира 3,4- дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3,4 - дихлорфенилсульфонилокси) - бензимидазол, т.пл. 255 С (разл.) из сложного фенилового эфира 3 - трифторметилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина (т.пл. 131 С) и сложного фенилового эфира 3.трифторметилбензолсульфокислота - 3,4- диамина — 2 - карбэтокси-, т.пл. 227 С (разл.), 2 - карбоизопропокси-, т.пл. 205 С (разл.), и 2 - карбоизобутоксиамино - 5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфонилокси) - бензимидазол, т.пл. 243 С (разл.)

Пример 2. К раствору 42 г цианамида в

210 мл воды добавляют 90 r сложного метилового эфира хлормуравьинои кислоты и 218 r ЗЗЯного едкого патра, перемешивают 1,5 час при 30 — 35 С, добавляют раствор 213 г сложного фениловога эфира бенэолсульфокислота - 3,4 - диамина в 1л изопропанола и повышают температуру до 80 С.

После добавления 200 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают 3 — 4 час при 90 С, охлаждают и оставляют на ночь в холодильнике. Осадок 2карбомстоксиамипо - 5(6) - фениысульфопилоксибензимидазона отсасывают, промывают изопропанолом и водой и перекристаллиэовывают из смеси ледяная уксусная кислота — метанол. Выход

80 г, т.разя. 242 С.

Сложный фениловый эфир бепэолсульфокислота - 3,4 - диамина получают, как в примере 1, иэ фенилопого эфира оензолсульфокислота - 3 - нитро- 4 - амина.

Аналогичным образом из сложного фенилового эфира 3 - трифтормстилбензолсульфокислота - 3нигро - 4 - амина (т.пл. 13 1 С) и сложного фенилового эфира 3 - трифторметилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина получают 2 - карбометоко си-, т.пл. 215 С (разл.), 2 - карбоизопропок:н-, о т.пл. 205 С (разл.), и 2 - карбоизобутоксиамино5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 243 С (разл.) .

Формула изобретения

1. Способ получения 2 - карбалкокснамино5 (6) - фенилсульфонилоксибензимидазолов общей формулы

576044

14Е-М- t OOR i

Составитель Г. Жукова

Техред И. Асталош

Редактор Т. Шарганова корректор А. Власенко

Заказ 2745/4S

Тираж 553 Поли/ снос

ЦНИИПИ Государственною комитета Совета Министров СССР о делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 г lf в

О ог о О с-мк-сооя г в которой R> — С, — С, — алкил; Нг M "з водород, гидроксил, С1 — Са - алкоксигруппа, галоген, трифторметил, С вЂ” Са - алкил, карбалкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода в алкоксиостатке или цианогруппа, отличающийся тем, что производное о-фенилендиамина общей формулы

Яае-е О Н2 где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, конденсируют либо с алкил - S - метилтиомочевинакарбоксилатом общей формулы

$CHg

xn=C-ß вЂ” C00R<

Н в которой R — как указано выше, либо с цианамид

- карбоксилатом общей формулы где R> имеет указанные выше значения, при рН 1 — 6 и температуре 30 — 100 С, с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ М 2029637, кл, 12 р 9, 1971.