Способ получения 1- -замещенных производных 4,6-ди /аминогликозил/-1,3-диаминоциклитолов или их солей

 

ОП ИСАЙ И Е""

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 623524

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту г (51) М. Кл, (22) Заявлено 26.12.75 (21) 2051819/

/230 20 54/23-04 . (2З) Приоритет 06.08.74 (32) С 07 H 15/22

Гасударственный комитет

Совете Министров СССР по делам изобретений и открытий (ЗЗ) (43) Опубликовано05.09.78.Бюллетень №33 (45) Дата опубликования описания 09.08.78 (53) УДК547.455. .6 23.233, 1 (088.8) Иностранцы

Марвин Джозеф Вейнстейн (США), Питер Джон Ловелл чэннелс (Великобритания), Джеральд Говард Вагман (CIIIA), Раймонд Теста (CIlIA), Элен Кит Мэллемс (США), Джон Джессен Райт (Австралия) и Таттанахалли Лакшминарайен (Канада)

Иностранная фирма

"Шерико Лтд." (Швейцария ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- g-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

4, 6-ДИ(АМИНОГЛИКОЗИЛ)-1,3-ДИАМИНОЦИКЛИТОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 и kq — водоро!д; я — гидрэксил;

;1 -группа формулы НО

Изобретение этнэсится к способу получения новых 1 — 11-замешенных производных 4,6-ди(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 5

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих ассортимент средств воздействия на живой организм.

Цель достигается путем синтеза ука- 10 занных соединений, основанного на известной реакции алкилирования первичных аминов (lj .

Предлагается способ получения 1 — Ги- замешенных производных 4,6-ди(амино- 15 гликозил ) -1, 3-д нам ин оциклитолов обшей формулы / — группы формул

С Н,1 Гн, Н

ОН

0Н

ЯН Я

НСП2Х

1à — О в+ о

623524

CH2ИХ2 Ы

NH I — гру; па формулы

0нрн

МН2

СН сн он

2 5

СН2 2 — группа формулы

20 или

СН2МН НЬ

ОН

У вЂ” группа формулы

СНЕГИН

55 или R R имеют вышеуказанные значе4 ния1

Z — группа формулы СН Ощ

2 или R — Я имеют вышеуказанные значе4. ния;

Z — группа формулы

10 плп R — Я имеют вышеуказанные значеt t |+i группа формулы ипи Z — группа формулы (— группа формулы

Н2

4 водород " Ч гидрэксил

1 2 3

Э илп — Ч вЂ” водород, или R и Я вЂ” во

4 дород а Р > R 3 — гидроксил, ил R . 3

1 и Я4 — водэрэд, à ×3 — аминогруппа, ипи

Я, R2í R3 — водород, а R4 — гидроксил;

1 — водород или неразветвленный алкил с числом атомов углерэда до 4, или их солей, заключающийся в том, что соединен ие о бше и фо рм улы

ЗН2 В

623524 где Wg — 74, Z u Y имеют вышеуказанные значения и которое содержит защитные группы у аминогрупп в любом пэложенип кроме 1, причем аминогруппа в положе . ии

1 свободна или замешена трифтэрметилсульфонилэм или двумя 2-цианээтиловыми

5 группами, подвергают взаимэдействио с соединением общей фэрмулы

Lf-l!HzX (m) где Х имеет вышеуказанные зна и ния;1 = галэген, фторсульфэнилэкси, алкэксисульфонил, тозилокси, диалкиланилин, прэстэй диалкилэфир, диалкилсульфид или диалкилсульфоксид, с последуюши.. удалением защитных групп, 15

В качестве соединения бщей(формулы (Ill ) предпочтительно используют этилфторсульфонат, диэтилсульфат или йодистый этил.

В качестве соединения обшей формулы (II ) предпочтительно используют 3 — М—

lf ), /

-4 -0-карбэнил- 2/,3,6 — три — М-трет-бутоксикарбонилси -эм>шин (в эощей формуле (g) 1 ° P К вЂ” водород 1 3 — дрксил;

Z- группа формулы 0

ОН (— группа формулы

1н2 КН

МН2

И ll

Пример 1. 3 -М-4 -0-Карбонил/ /

-2,3,6-трн-Я-трет-бутоксикарбонилсизо- 40 мичин.

А. Пента-й-карбобензоксисизомицин.

25 г сизэмицина и 13 г карбоната натрия растворяют в 625 мл дистиллированной воды. К перемешанному раствору при 45 о

25 С добавляют 100 мл карбобензоксихлорида, Твердые частицы отфильтровывают, тщательно промывают водой, сушат в вакууме и затем про мывают ге ксано м.

Получают 62 г пента-К-карбобензоксиси- so зомицина в виде бесцветного аморфного о твердого вещества, т. пл. 165 — 173 С, (aL) + 96 2 (СНзОН)

ИК = спектр.см;Л„„д, (СНСС ) 3400, 1720, 1513, 1215, 1050, 695. 55

Б. Тетра-N-карбобензокси-3 -М-4 -0-карбонилсизомицин.

5 г пента-N-карбобензэксисизомицина растворяют в 50 мл диметилформамида. К а перемешаннэму раствору прибавляют 250 мг гидрида натрия и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии аргона, затем фильтруют, к ф|шьтрату- приливают 2 мл ледяной уксусно .l кислоты и концентриру.— ют его в вакууме. Остатэк экстрагируют хлорофэрмом (200 мл предварительно пропущенного через основную окись алюмп— ния), экстракт IIpoM!ëâàëò вэдой I. суп ат над сульфатом натрия.. аствор упарпвают и получают 3,5 г тетра-1Ч-карбэбецзэкспil ll

-3 -N 4 -0-карбэнилсизомтшина в BHgE амэрфногэ порошка, т, пл. 10-213 С, fcL3> + 68,8 (c. 0,22"-.o ).

ИК = спектр,см: Л„Ад (нюйэл) 3550, 1840, 1760, 1580.

// //

B. 3 — Н -4 -0 -Карбэнплсизомицип.

К раствору 10,1 г тетра-/(/ -карбобензэксп- з -8 -4 -0-карбонилсизомпцина в

/ //

200 мл тетрагидрофурана приливают 1 л жидкэгэ аммиака (дважды перегнаннэгэ над натрием) и к перемешанному раствору дэбавляют небольшими порциями G г натрия. После перемешивания в течение

3 ч добавлением хлорида аммония удаляют избыток натрия. Растворитель упаривают пэд потоком азота. Остаток растворяют в воде и пропускают через смэлу ам.+ берлит 1КС-50 (Н -форма), последнюю тщательно промывают водой и затем продукт элюируют 2 н. раствором гидроокиси аммония. Аммиачный элюат упаривают в вакууме и получают 3"- N-4 /-0-карбонилсизомицин. Выход примерно 1 г. ИКспектр, см „дд„ (нуйол) 1745. Этот продуктт без дальнейшей о чистки можно ис— пользовать для последующих ступеней. (эжнэ, однако, получить эчень чистую пробу хроматографией продукта чере. силикагель, применяя нижнюю фазу системы растворителей хлороформ-метанол-концентрированная гидроокись аммония (1:1:1) в качестве элюента.

3//- Я-4"-О-Карбонил-2, 3,6/-три Я-трет. -бу-токсикарбонилсизомицин.

1,4 г (3 ммоль) 3 -Й-4 0-карбэнилсизомицина растворяют в 10 мл 50" -»ого метанола, содержащего 3,5 ммоль триэтиламина, после чего при размешивании прикапывают 3,5 ммоль азида трет;бутоксикарбонила. Смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл ионообменной смолы амберлит 3RA-4015 (ОН вЂ” форма) и 5 мл метанола и перемешивают в течение 30 мин. Лалее смолу удаляют фильтрованием и промывают водой. Фильтрат концентрируют и остаток хроматэграфируют через колонну с силикагелем (60-100

623524

8 меш, 20,0 r ), применяя смесь хчэ рофэ рм-метанол- гидроокись аммония (30: 10

; 0,4) в качестве системы растворителей.

Пэсле этого смешивают гэмогенные фракции, содержащие целевой продукт, и растворитель удаляют упариванием в вакууме.

Остаток растворяю г в метено lc и эсаждают избытком эфира. Твердое вегцествэ выделяют фильтрованием и сушат, //

g -))-Метилсизэмицин из 3"-Й вЂ” 4 -0- )О !

-кароочил-2,3,6 -три- трет.=г>утоксика)>бонилсизэмпцина.

J/ /

0,77 г 3 -Й-4 — О-карбэнил-=, 3,6три - N --трет.эутэксикарбэнилсизэмицина растворяют в 20 мл тетрагидрэфурана и )5 охлаждают в ледянэй ванне. Затем дэбав— ляют 0,12 г метилфторсульфэната и нагревают дэ кэмнатнэй температуры, после чего удаляют растворитель и эстатэк растворяют в трифтэруксуснэй кислотг. i)э-20 сле выдержки в течение 5 мин при K0M— натной температуре в вакууме удаляют трифторуксусную кислоту и эстаток обра— батывают 10 o-íûì раствором гидроокиси калия в течение 5 ч при 100 С. 25

Охлажденный раствор пропускают через колонну из ионэобменнэй смолы амберпит

43RC-50 (II ) и элюируют, 2н. водным раствором гидрээкпси аммония. Элюент кэн— центрируют и лиофилизируют с получением 30 .ырэго целевого прэдукта. Последний хрэматэграфируют через силикагель в нижней фазе смеси растворителей хлороформ-метанол — 7".-ная гидроокись аммония (2:1:1).

Получают 1 — N-метилсизомицин, )сЯ.) + З5

26

+153 (с 0,3":, Н20). э „. Э

Пример Л-М-Метилсизомицин.

// / /

0,77 г 3 -Й-4 -О-карбоцил-2, 3, G—

-трп — )) — трет. бутэксикарбэнилсизэмицина

25 мл тетрагидрофурана обрабатывают 40

101 мг метиламина и 2 0 мг ангидрида трифторметилсульфэнэвэй кислоты в течео ние 18 ч llplI 0 С. I QcTHop упаривают досуха, остаток раствэряют в 10 мл диметилформамида и размешивают с 300, мг 45 метилйодида и 130 мг карбоната калия в течение дальнейших 18 ч. Затем растворитель удаляют упариванием и остаток обрабатывают 10%-í/.m водным раствором гидроэкиси калия в течение 12 ч и при 50 о

100 С. Охлажденный раствор пропускают через колонну с пэноэбменной смолой ам— берлит 3RC-50 (Н -форма). Сырой продукт элюируют 2 н. водным раствором гидроэкиси аммония. Соединенные элюенты упаривают в вакууме досуха и остаток хроматографируют на 200 г силикагеля в нижней фазе смеси растворителей хлэрофэрмметанэл — 7%-ная гидрээкись аммэ60 ния (2: 1: 1 ) . Получают ) -К- метилсизомипин (с(.) + 153 (c 0 3Ж, Н2С).

)I р и м е р 3. (-N-Метилсизэмицин, 0,77 г 2, 3, 6 -трп-N -третбутэкси // карбэвил-3-// -4-0-карбэнилсизэмицина в

100 м/ дихлорметана обрабатывают 0,25г акрилонптрила и в;:держпвают 24 ч при кэмнатнэ и температуре. Затем раствэ ритель удаляют в вакуум< и растворенный в дпметилформамиде остаток оорабатывают 180 мг метилйодпда в течение 12 ч прп 50 С.,)алее раствэрптель удаляют и остаток обрабатывают 10"-ным водным раствором гидроэкиси калия в течение 8 ч э при ).00 С. Охлаждоцш,t.: раствор пропуска/от пере.; кэпо,п .у с иэпээбменнэй смэ— .э: ам; ег.1пт Л ), С-50 (Н" — форма) и сырэй пр > i5 hY элюиругоT н. вэднык! раствором гидрээкисп аммония. Смешанные элюенты упарпвают досуха в вакууме и остаток хроматэграфиру;от на 200 г силикагеля в нп—

>кней фазе смеси растворителей хлэрофэрммета дол-7": -ная гид рэ э кис ь аммэ ия (2:1:1). Пэлучают ) -) )-метилсизомпцин, Г 3З 1 3 (с 0 3% НЕО)

Аналогично примерам 1-3 полу <а/о1 слелуюшие сэединения: 26

f-+ н-пропил) -вердампцин, (о(. l + 122 (с 0,3%, Н О), ) -N- (и-бутип)-вердамицин (с(1. + 121 гО);

26 .э

1-)4- (н-оу тип )-сизэмицин, (Д. j + ) (с 0,3.о Н2О);

g-) -этилмутамицин 6, т. /гч..! 18-122 С (разл. );

) -М- (н-пропил)-сизомпцин, (43 + 140 э (c 03%> Н2О)) 26

g -) (-этилантибиотик Cq-52, (с .J + 122, 1 (c 0,3%, Н,О);

4-N-этилмутамицин 2, т. г/л. 80 — 84 С; .)-N-этилгецтамицин С, E< + 114 э (с О, 3%, Н О);

4-Я-этилгентамицин В, (oL3 y + 1 19,7 о .)-))-этилгентамицип С„а, Гс(. + 118 (с 0,3,oî,,Н20);

)-Я-этилантибиэтик )-20В, (с(1 + 112,5 (с 0,3-o If О), 26 о

g — g-этилсизомицин, ($1 + 164 (с 0,3%, Н О).

Строение новых соединений подтвержденэ данными ЯМР, ПМР- и масс-спектров.

Пример 4, Кислотнэаддитивные соли.

Л. Сульфатные соли (аддитивные соли серной кислоты).

5,0 г$- М-этилсизомицина растворяют в 25 мл воды и доводят рН раствора 1 н. раствором серной кислоты до 4,5. Затем при сильном перемешивании раствор вли623524 вают в 300 мл метанола, прэдэлхкают перемешивать e«te 10 — 2(! к!ин и фильтруют.

Осадэк поэмывают метанэлэм и сушат i3

> вакууме примернэ при С>0 С. Получают сульфа > .4- М-е Илсизом!!дина.

Б, >идрэхлэридн- >ге сэли. 5,0 г $ — Я-этилвердам1шина раствэря ., T г 2::э мл вод;., пэдкисляют 2 и. раствэоэм хлористо1зэдэрэдн!! кислОт!.t дэ рН > лиэ.-, 1:!Изиру:"эт. Пэлучакэт г1>дрэ>;лэр1е. g -М-.эт1швердампцина, 1О."1. С:!эсэо получения .! -М-заi!ешенных произ.-. О ".1ых 4,6-ди(ак!иногликэзил }-1,315

- иаэс!!..>;иклитэлэв оол:еи фэ1рмулы

20 à — О (Е) a

-группы формул

Y — гuv !Иа Фэрмуль!

СН2МК2

40 Нт МН

Ч / — г ру ппа формулы

""" 9+ 2

Фэомула изот,ретения где Л4, fg„, К, — вэдэ рэд;

s.

I(1" Р к " — груп:!а фэрмулы 2

25 или R — I имеют вышеуказанные зна > л 4 чения; .Z- группа формулы или Л вЂ” Гi> име!от вышеуказанные ",Hà4. !

ЕНИЯ;

45 Z — группа фэрмулы

623524

+ g -4к,Ф (Б) Y — группа формулы Е2 О или

15 или Z — группа формулы

0Е

Y -группа формулы 2 2

35

ОН

Ч вЂ” группа формулы

СН21Щ2

П2

45

Y — О

11сточники информации принят >r гз экспертизе:

П. 1:,урс органическэй химии.

1 60-16 1. внимание при

1. Каррер

Л., 1960, с.

Составитель Л. Никулина

Техред А. Богдан Корректор С. Гарасиняк

Редактор 3. Бородкина

Тираж 559 Пэдписнзе

ЦНИИПИ Государственногэ комитета Совета Министров ССС1 по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4741/2

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или 1, < — К имеют вышеуказанные значен ия;

Z группа фзрмулы

R и Я,1. — водэрэд; К I« > -гидрэксил, 4 или К „-К вЂ” водород и чи Ь II > — вз— дород, а К4 и h — гидрэксил, илп К1

R2 и КА — вэдорэд, а К. — аминэгруппа, или К, Ii> и К вЂ” водэрзд, a. R — гидгз4ксил;

X — вэдэрод или неразветвленный алкил с числом атомов e o ao 4, 40 или их солей, о т л и ч а к ш и с я тем, что соединение обшей формулы > l> Z (имеют «ышеуказанные д l 1 зна гения и кзтэроо содержит .-.ашитн; е группы у аминэгругпп в любом пэлэжении крэме 1, причем аминзгруппа в полэжении

1 свэоэдна или замешена трифтэрметилсульфонилом или двумя 2-дианоэтилэвыми группами, подвергают взаимоде; ствию с сэодинением обшей формулы где Х имеет вышеуказанные значения; 1. .— галоген, фтзрсу;ь.энилоксии, алкзксису;;:— фэпил, тозилокси, диалкиланил1ш, прэстзй диалкилэфи1>, диалкилсульф гд пли диалкилсульфэксиц, с после Ti югци . уда,.опием зашцгн. Ix г1л пп

2. Способ пэ и. 1, о т л и ч а ю— .ц и и с я тем, чтэ, ка естве сзединенпя обшей формулы (ill.) используют этплфтэрсульфэнат, дпэтилсульфат или йэдистьz;. этил.

3. Способ пз и. 1, о тл и чаю ш и и с я том, чтз в качестве сэединения з >шеп i>ol>; ; IhI (И ) использует 3 .— (I

>| h

=г1-4 -0-карбзцил —.,3,6 -трп-N — трет.-бутэ конка рб,::цлсиззминпн (в обшей фэрмуле (I) .:s „, la 2 и М, — водород; К вЂ” Гидз рэ кс.ц>; Z — группа форм учы