Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридина

 

опислн-д-г

И 3 О Ц Р 1: 1 E 1.1 И Я " 628820

Сеюэ Советских

Социапистичвскик

Р эсп бпии

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1406.76 (21)2367256/23-04 (23) Приоритет — (32). 27,06.75 (3() 7520241 (33) Франция (43) Опубликовано15.1078. Бюллетень УЙ38 (45) Дата опубликования описания 1409.78 (51) М. Ка.

С 07 D 495/04

//A 61 К 31/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УЛК 547. 821.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Жан-Пьерр Маффран (Франция) Иностранная фирма Паркар (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО(2,3-с)ПИРИДИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных тнена .(2,3-с) пиридина общей формулы1

R1 где Я1 — водород или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 30

Х вЂ” (СНЯа), Н, где тП вЂ” цЕлое число 3-12, или (СНК )паз, где и — целое число 1-3, йа — водород или акси- или ацетоксигруппа, причем 2 мажет 1$ иметь различное значение в каждом радикале СНЯ когда Х содержит несколько радикалов, (СНЯХ)

Рэ — трихлорметильная, ацетильная, карбоксигруппа или низшая Ю алкаксикарбанильная rpynna; или фенильный радикал, феноксильный радикал, незамещенный или замещенный галогеном, или бензоильный радикал, неэамещенный или замещенный 1-3 ато- Ж мами галогена или окси-, нитро-, циано-, карбокси-, низшей алкоксикарбонилъной, алкильной группой с

1-6 атомами углерода, или алкоксигруппой с 1- ; или ЗФ тиенильный радикал, незамещенный или замещенный галогеном илн пиридильный радикал, или их солей, или четвертичных аммониевых производных, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 2-алкилтетрагидропиридинов восстановлением эамещенных четвертичных соединений пиридина боргидридом натрия 1) .

Использование известной реакции позволяет получить новые производные 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-c) пиридина общей формулы Г, обладающие ценными свойствами.

Целью изобретения является способ получения новых производных 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с) пиридина общей формулы Е обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения производных 4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина общей формулы 1, заключающимся s том, что соединение общей формулы 11

628820 где У1 имеет указанные значения, конденсируют с галогенидом общей формулы1П

НаР— Х где HaE — атом галогена, Х имеет указанное значение, в среде инертного растворителя, и полученную при этом соль пиридиния общей формулы117

l0

Е1 где Й, Х и На Е имеют указанное значение, гидрируют боргидридом щелочного l5 металла с последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли или четвертичного аммониевого производного.

В качестве растворителя предпочти- 0 тельно используют ацетонитрил.

В качестве гидрирующей среды используют боргидрид щелочнОго металла, например боргидрид натрия. Процесс восстановления осуществляют обычно при температуре окружающей среды.

Исходные соединения: — тиено(2,,3-c) пиридины формулы (IE) известны и в литературе описаны.

Очистку полученных укаэанным способом продуктов осуществляют пред30 почтительно экстрагированием органическим растворителем, например простым эфиром, после добавления основания (например, аммиака) испарением растворителя и разбавлением осадка кислотой (например, соляной кислотой)

Осажденные кристаллы могут быть рекристаллизованы в этаноле.

Соли и четвертичные аммониевые производные соединений формулы I 40 получают известными способами.

Пример 1. Получение 6-(П-додецил)-4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-c)пиридина (производное 1).

A. В течение 4 ч нагревают с об- 45 ратным холодильником смесь 7 г (0,052 моль) тиено(2,3-с)пиридина, 13 r (0,052 моль) 1-бромдодекана и

100 мл ацетонитрила. Раствор концентрируют под вакуумом, а осадок, обработанный простым эфиром, образует после фильтрования и сушки 12 г (выход 60Ъ т.пл. 95-100 С) бромистого соединения б-додецилтиено(2,3-c)пиридиния - производного формулы 17.

Б. В раствор 11,5 г (0,030 моль) соли, полученной выше, в 50 мл воды и 200 мл этанола добавляют порциями

2,3 г боргидрида натрия. После размешивания в течение 10-15 ч при температуре окружающей среды, избыток 60 боргидрида разлагают введением аце- тона. Смесь концентрируют в вакууме и остаточное масло растворяют в хло ристом метилене. Полученный раствор промывают водой, высушивают над сер- ;5 нокислым натрием и концентрируют под вакуумом. Маслянистый бстаток (9,6 г) переводят в малеат, который перекристаллизуют из смеси простого изопропилового эфира — пропанола (т.пл. 146С, выход 80,5%) .

Пример 2. Получение йодисто- го додецил-б-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридиния (производчое 2).

В течение 2ч нагревают с обратным холодильником смесь 2,4 r (7,17 моль)

6-додецил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, 0,09 мл йодистого метила и 30 мл ацетонитрила. После концентрирования в вакууме остаток извлекают простым эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром, высушивают в вакууме и рекристаллизуют из этанола (т.пл. 120 С, выход 95%).

Пример 3. Получение 7-ме- . тил-6-(3,4,5-триметоксибензил)— †(4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-c)пиридина (производное 3) .

A. В течение 5 ч нагревают с обратным холодильником смесь 3,9 r (26,2 моль) 7-метилтиено(2,3-c)пиридина, 5,67 r (26,2 моль) хлористого

3,4,5-триметоксибензила и 40 мл ацетонитрила. После концентрирования в вакууме осадок обрабатывают ацетоном. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме (т.пл. 203-204 С, выход продукта 37%).

Б. В раствор 3,5 г (9,58 моль) продукта, полученного выше, в 24 мл воды и 86 мл этанола добавляют порциями боргидрид натрия. После перемешивания в течение 10-15 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь подкисляют 2 н.хлористоводородной кислотой, подщелачивают 2 н. содой и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстрагированные вещества промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и сгущают в вакууме.

Осадок переводят в хлоргидрат, который рекристаллизуют из смеси этилацетат-этанол (выход 54%. т.пл. 180186 С) .

Пример 4. Получение 6-(о-метоксикарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина (производное 4) .

A. В течение 2,5 ч нагревают с обратным холодильником смесь 15 r (0,0111 моль) тиено(2,3-с)пиридина, 26,7 r (0,.116 моль) 2-бромметилбензоата и 150 мл ацетонитрила. После охлаждения полученные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме (выход

93%, т.пл. 170 С) ..

Б. В раствор 37,6 r (0,103 моль) соединения, полученного по п.А, в

100 мл воды и 400 мл этанола добав628820 ляют порциями с охлаждением на ледя ной ванне 7,85 г боргидрида натрия.

После пере с=...шивания в течение 1015 ч при комнатной температуре избыток боргидрида разлагают добавкой ацетона, концентрируют в вакууме и экстрагируют простым эфиром. Органиче ский экстрагированный продукт. промывают вЬдой, высушивают над сернокислым натрием и сгущают в вакууме. Остаточное масло (28,2 r) пере- водят в малеат (выход 73,5%, т.пл. 144 С).

Пример 5. Получение 6-(о-карбоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина (производное

5) .

Аналогично примеру 1 получают ука- 15 занное в заголовке примера соединение (т.пл. 151 С).

Пример 6. Получение 6-(2-(5-хлортиенил)-метил -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-c)пиридина (произ- 20 водное 6).

В течение 4 ч в противотоке нагревают смесь 10 г (0,074 моль) тиено(2,3-с) пиридина, 13,95 r (0,083 моль) 5-хлор-2-хлорметилтиофена в 80 мл ацетонитрила. После охлаждения полученные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эф .ром и высушивают в вакууме (.пл. 158 С, выход 88,5Ъ).

Б. В раствор 19,8 r (0,066 моль) соли, полученной выше, в 100 мл воды и 400 мл этанола добавляют порциями с охлаждением 5 г боргидрида натрия.

После перемешивания в течение 10-15 ч при температуре окружающей среды раствор концентрируют в вакууме, подкисляют 3 r хлористоводородной кислоты, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстраги- 4il рованный продукт промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и сгущают в вакууме. Остаточное масло (16,3 r) переводят в хлоргидрат, который рекристаллизуют из этанола при

95 С (т.пл. 220 С, выход продукта

55Ъ) . 45

П р и гл е р 7. Получение 6-(2-окси-2-фенилэтил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина (производное 7) .

В течение 6 ч перемешивают 6 г 50 (40,3 ммоль) 7-метилтиено(2,3-с)пиридина, 8,08 r (40,6 ммоль) бромистого фенацила и 30 мл ацетона. После испарения растворителя в вакууме бромистую соль 7-метил-6-фенацилтиено(?,Зс)пиридиния концентрируют в простом этиловом эфире, отфильтровывают, промывают простым эфиром и высушивают в вакууме (выход 71%, т.пл. 255-260 C) .

В раствор 10 г (29 ммоль) полученного выше продукта в 36 мл воды и

140 мл этанола добавляют порциями 65

2,2 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 10-15 ч при температуре окружающей среды избыток боргидрида разлагают добавкой ацетона. Раствор концентрируют в вакууме и экстрагируют хлористым метиленом.

Полученные органические экстрагированные вещества промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и концентрируют в вакууме. Маслянистый осадок преобразуют в хлоргидрид, который рекристаллизуют из ацетонитрила (выход 41%, т.пл. 212 С).

Пример 8. Получение (2-ацетокси-2-п-хлорфенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-c)-пиридина (производное 8).

Согласно методике примера 1 полУчают указанное соединение (производное 8) (т.пл. 92 C).

Аналогичным путем были Получены производные:

Хлоргидрат 6-(2-оксипропил)—

-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридина, белые кристаллы (т.пл. 212 C);

6-(2-ацетокси-2-м-метоксифенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридин, белые кристаллы (т,пл. 80 С); хлоргидрат 6-(о-нитробензил)—

-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-c) пиридина, белые кристаллы (т.пл. 100 С, разложение);

6-(п-нитробензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, кристаллы каштанового цвета (т.пл. 116-118 С);

6-{o-цианбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин-малеат, светло-зеленые кристаллы (т.пл. 168 С); хлоргидрат 2-(п-хлорфенил-2-оксиэтил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, белые кристаллы (т.пл. 201-203 С)г

6-(о-хлорбензил-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин,оксалат, грязно-белые кристаллы (т.пл. 142 С)г

6-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин,малеат, белые кристаллы (т.пл 187, C);

6- {3,4,5-триметоксибензил)-4,5,6, 7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, малеат, белые кристаллы (т.пл. 168 C); хлоргидрат 6-(и-метоксибензил)—

-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, желтовато-белый продукт (т.пл. 198-200 С); хлоргидрат 6- (ф -фенэтил) -4,5,6, 7-тетрагидротиено (2, 3-с) пиридина, белые кристаллы (т.пл. 238ОС); хлоргидрат 6- {м-метоксибензил)—

-4,5,6,?-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, белые кристаллы (т.пл. 208 С)г хлоргидрат 6-(n-хлорбензил)-4,5, 6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, белые кристаллы (т.пл. 235 С, разложение); хлоргидрат 6-(м-хлорбензйл)-4,5, 6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридина, 28820

-X, Нв!

J 4" где Ч1 Х и Hat имеют указанные лорпропил) — значения

1т о (2, 3-с) пиригидрируют боргидридом щелочного .пл ..150 С; металла с последующим выделением ил)- 4,5,6,7целевого продукта в виде основания, 50 соли или четвертичного аммониевого

О б С). производного.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве инертного растворителя используют ацетонитрил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Хайош A. Комплексные гидриды в органической химии. Изд. Химия, Л., 1971, с. 318.

Заказ 5867/50 A Тираж 559 Подписное

К1

П,НИИПИ

7 желтовато-белые кристаллы (т.пл.

240 С) хлоргидрат 6-(2-окси-2-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(1,3-с)пиридина, белые кристаллы (т.пл. 210212aC), хлоргидрат б-(й-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пи- 8 ридина, белые кристаллы (т.пл. 240 С, разложение) хлоргидрат 6-(3,4-диметоксибен-. зил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,,3-с) пиридина, белые кристаллы „-)О (т.пл. 216 С); фумарат 6-(о-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2>3-с)пиридина, белые кристаллы (т.пл. 1730C);

6-(2-окси-2-й-хлорфенилэтил)- )!

-4, 5, б, 7-тетрагидротиено (2, 3-с) пиридин, белые: кристаллы (т.пл. 122 С);

6-(2,3,4-триметоксибензил} -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, оксалат, белые кристаллы (т.пл. 175 С);

6-(2-окси-2-и-фторфенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиена(2,3-с)пиридин, белые кристаллы (т.пл. 102 C); б-(2-окси-2-и-метоксифенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, белые кристаллы (т.пл. 106 C).;

7-метил-б- j3 -фенэтил-4,5,6,7

-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, малеат, белые кристаллй (т.пл. 162 С);

- 6-(2-окси-2-и-метоксифенилэтил)—

-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено 30 (2,3-с)пиридин белые кристаллы, (т.пл. 169-171 С); б-(2-окси-2-м-метоксифенилэтил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-c)— пиридин, белые кристаллы (т.пл. 143145 С)1 б-. (2-(2,4-диметоксифенил) -2-оксиэтил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидро-. тиено(2,3-с)пиридин,белые кристаллы (т.пл. 207-209 С)у 40 хлоргидрат 6-(2-окси-3-п-метоксифеноксипропил)-4,5,6,7-тетрагидротиецо(2,3-с)пиридин, белые кристаллы (т пл 152ос);

6-(3-оксобутил)-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)пиридин, малеат, белые кристаллы (т.пл. 1310Ñ)

6- (2-окси-3,3,3-трих

" 4, 5, 6, 7-тетрагидротиен дин, белые кристаллы (т б- (3, 4-диметоксибенз

-тетрагидротиено(2,3-с) лые кристаллы (т.пл. 21

Формула изобретения

Способ получения производных

4,5,6,7-тетрагидротиено(2,,3-с)пиридина общей формулы

8 где Ч вЂ” водород или алкильный

l радикал с 1-6 атомами углерода;

М вЂ” (СНУ ) щ Н, где rn — целое число 3-12, или (СН Я ) и М где П целое число 1-3J

WZ — водород или окси- илн ацетоксигруппа, причем к может иметь различное значение в каждом радикале СНЯ2 когда Х содержит несколько радикалов (СН7 );

% - трихлорметильная, ацетильная, карбокснгруппа или низшая алкоксикарбонильная группа; или фенильный радикал феноксильный радикал, незамещенный или замещенный галогеном, или бензоильный радикал, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена или окси-, нитро-, циано-, карбокси-, низшей алкоксикарбонильной„ алкильной группой с 1-6 атомами углерода или алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода; или тиенильный радикал, незамещенный или замещенный галогеном1 или пиридильный радикал, или их солей, или четвертичных аммониевых производных, о т л и ч а юшийся тем, что, соединение общей формулыЦ

1 где Rl имеет указанные значения, конденсируют с галогенидом общей формулы Ш

Hag — Х где Hat †. атом галогена;

Х имеет указанное зйачение, в среде. инертного растворителя, и полученную при этом соль пиридиния общей формулы1Ч

Филиал ППП Патент, r.Óæ îðoä, ул.Проектная,4