Способ получения тиено (1,5) бензодиазепинов или их солей

 

Союз Советских

Соцналыстим вских

Республик (6l)Дополнительный к патенту(22) Заявлено 07.10.76(21} 219170

/24062 (23) ПРиоРитет 25.1 1.75;(32)26.1

495/04//

3 1/55

Гасударственная наинти

Сееетв Мннктрюе СССа па делам нзобрвтвннй н етнрытнй (31) 5 1 240/74 (Я) Велик (43) Опубликовано Э0.09.78,Бюлл

47.892.

8.8) (45) Дата опубликования описаин

Иностранцы

Джибан Кумар Чакрабартн (Индия) и Дэвид Эдвард Таппер (Велик обритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Лилля Индастриз Лимитед» (Великобритания) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО (1,5)ЬЕНДОДИАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получении новвви винно(1,51 бенвоииивепинов, облщ:аюших ценными фармакологическими сво йс.гвами.

: целью расширения арсенала средств воздействия на живой организм предлагается основанный иа известной реакции

К -алкилнр ования tl) сп ос об и олучения тиено(1,5) бензодиазепинов обшей формулы где g и R - водород или галоген;

К - группа формулы где R4 - С - С4,-алкил, бензил или (СН )ц ОН, где g - 2 или Э, К ОЛЬц 0 Т тн ОфЕН ОВ ОЕ КОЛЬцов СК Оидэи сированное с дназепиновым ядром и незамешенное или замененное одной или двуб мя группами, выбранными из С -Ся-алкила, С -С4-алкенила, С1-С:4 -галогеналкила, С -С4-алканоила, нитрогруппы, галогена и фенила, или их солей путем взаимодействия соединения обшей формулы ю где Р1, R .и кольцо Т имеют указанные значения с алкнлирукхцим агентом обней формулы

R4X где Я4имеет указанные значения, Х - )еакпионноспособная группа.

Белевой продукт выделяют известными приемами в свободном состоянии или в

25 виде соли.

626702

3

Новые тчено(1,5) бензодиазепины могут существовать в трех видах формул

Р С1- -4ил — м э изопрэпил н бутил втор бутил изобутил 35 и н-бутил.

Радикал X реакци Онн Осп Ос обны и атом, такой как хлор, брэм или йод, или реакционноспособная группировка, такая как тозил или мезил. 20

Новые- тиено(1,5$ бенэодиазепины явлаются полезными как в виде свободного основания, так и в форме их солей. Эти соли предпочтительно являются фармацев« тически приемлемыми, нетоксичными солями подходящих кислот, например неорганических кислот, таких как соляная, бромистовэдородная, азотная, серная или фосфорная или органических кислот, таких

"как органические карбоновые кислоты, например гликолевая, малеиновая, оксималеиновая, Фурмаровая, яблочная, винная, лимонная, салициловая, О -ацетэксибензойная, никотиновая или изоникотиновая„ или органические сульфоновые кислоты, например метансульфэновая, этансульфоновая, 2 оксиэтансульфэновая, тэлуолсульфоновая, или нафталин-2-аульфоновая. Помим". фармацевтически приемлемых солей получают также соли пикриновой и щавелевой кисло-@ ты, они могут служить в качестве промежуточных пррдуктов при очистке целевых соединений или при получении целевых фармацевтически приемлемых солей, или являются полезными при идентификации или очи стке указанных оснований.

Пример 1, 10-(4-п-хлорбензил, I

-1-пиперазинил) -2-этил-7-фтор-4Н-тие но 1 2,3«Я11,5) бензодиаэепин.

Смесь 2-этил-7-фтор-10-(1-пиперазинил)-4Н-тиено J2; 3- @1, 5) бензодиазе- ° пина (1,0 r 0,0б3 моль), н-хлорбенэилхлорида (0,38 г, 0,0033 моль) итриэтиламина (1,0 мл ) в 90%-нoм этаноле (25 мл) кипятят 16 ч с обратным холодильником, выпаривают досуха и делят между водой и метиленхлоридом. Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магнии," выпаривают в вакууме и получают целевой бенэодиазепин в виде твердого вещества, т. пл.

166-168 С (CH CE гексан) .

А налогично получают:

l0 (4 - бензил-1-пиперазинил)-2/

-этил-4Н-тиенэ(2,3- bjL1,5) бензодиазепин, т. пл. 79-80 С.

В данной реакции бензилбромид выступает в качестве алкилирующего агента.

I /

10-(4-бензил-1-пиперазинил) -4Н-тиена t 3,2 b)t1,5) банзпниазапин, т..пп. 198200OC (этилацетат);

/. I

7-фтэр-10-(4-бензил-1-пиперазин)-4Н-тиено 3,2-Ц 1,5) бензодиазепин, т. пл. 180-182ОС (СHCg );

/ /

10-(4-бензил-1-пиперазинил)-4Н-тиенэ (3,4- Ц)(1,5j бензодиазепин, т. пл, 221-222,5сс, / I

7-фтор-2-метил-19-(4-метил-1-пиперазинил) -4 Н-/гиен О (2, 3- ф.,51 бена эдиаэепин, т. пл, 163 С;

/ /

7-фтор-2-атил-10-(4-метил-1-пиперазинил) ФН-ч иено 2;3- Ь(1,5) бензодназепин, т. пл,, 161 С.

Пример 2. 2-Зтил-7«фтор-10Г / 1

- 4-(2-оксиэтил) -1-пиперазинил) Н-тие о (2,3-Я(1,51 бензодиазепин.

Смесь 2-этил-7-фтэр-10-(1 пипераэинил) -4Н-тиено $2,3-Я1,5)бензодиазепина (1,65 г, 0,005 моль) и этиленбромгидрина (1,25 г, 0,01 моль) в 90%-ном этаноле (150 мл) и триэтиламине (2,02г

0,02 моль) кипятят 16 ч с обратным халодильником в атмосфере азота, выпаривают @осуха, делят между водой и метиленхлоридом, метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают досуха и получают целевое соединение, т.пл. 173-175 С (CH

Аналогично получают следующие соединения:

7-фтор-10- Г4 -(2-оксиэтил) -1- пиперазинил)-4Н-тиено(3,2-bII1,5) бенэодиазепин, т.пл. 205-210 С (CHC2g), 1 /

2-этил-7-фтор-10-/ 4-(3-оксипропил)—

-1-пиперазинил -4Н-тиено 12,3-@1,5j бензодиазепин, т.пл. 145-148 С (СН д

-гексан), бензодназенин, т.пл. 172-17 С (этилацетат-гексан), Г / 1

7-фтор-10- 4- (3-эксипропил)-1-пиперазинил -AH-тиено t 3,2- Ц1,5) бензодиазепин, т.пл. 138-140 С (CHCE );

10- 4- 3-оксипр эпил) -l-пипераэинил—

-4Н-тиенэ 3,4- Я(1,5$ бензодиазепин, т.пл. 184 С.

Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР- и УФ- спектров.

626702

)К

Составитель Г. Коннова

Редактор В. Мирзаджанова Техред 3. фанта КоРРектоР Е. Папп

Заказ 5471/22 Тираж 559 П одписн ое

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения тиено 1,51 бензодиазепинов обшей формулы

Я

%=С

Т к

Е где R1 и Р -водород или галоген, - группа формулы

-К И- В.

\ / где R — С-С -алкил, бензил или (СН )„ОН, где д -2 йлн 3, 15 кольцо 1 гиофеновое кольцо, сконденсированное с диазепиновым ядром и незамешенное или замешенное одной или двумя группами, выбранными из С -Ся-алкила, С : -алкенила, С - С, -галогеналкила, С - С,1-алканоила, нитрогруппы, галогена или фенила, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей формулы где g1, Р, кольцо 7 имеют указанные значейия, подвергают взаимодействию с алкилируюшим агентом обшей формулы х, где gg имеет указанные значения, Х вЂ” реакпионноснособная- группа, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ N 1445888, кл. 12 р «С}/01, 1971.