Способ получения 5(6)-замещенных 1(тиазолинил-2) -2- аминобензимидазолов

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ ((1645579

Союз Coeetceut

Социалистических

Ресоублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.02.77 (21) 2454657/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) M. Кл с

С 07 D 417/04

А 61 К 31/415

А 61К 31/425

Государственный комитет

Совета Министров СССР во дедам изобретений и открытий (33) (31) (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (53) УДК 547.785.5 789.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чарльз Джонсон Пэйджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Ховард Викел (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5(6)-ЗАМЕЩЕННЫХ

1-(ТИАЗОЛ И Н ИЛ-2)-2-АМ И НО БЕ НЗИМ ИДАЗОЛОВ

ЕЕ1 11

A.g

10 л

) 15

О ;

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно 5(6)-замещенных 1- (тиазолинил-2) -2-аминобензимидазолов общей формулы где R — группа формулы А или Б где R — С1 — С4-алкил и R — С1 — С4-алкил- 20 иден, причем R находится в положении 5 или 6.

Эти соединения являются физиологически активными.

Известны физиологически активные ве- 25 щества — производные 1- (тиазолинил-2) -2аминобензимидазола, в частности эфиры 1(тиазолинил-2) -2-аминобензимидазол -5 (6)карбоновой кислоты (1).

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Это достигается основанным на известной реакции взаимодействия кетонов с реактивом Гриньяра способом (2), который заключается в том, что соединение формулы подвергают взаимодействию с С,— С4-алкилмагнийгалоидом или С1 — С4-алкиллитием в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, образующийся продукт подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт, где R означает группу формулы А, или, в случае необходимости, его дегидратируют в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, и выделяют целевой продукт, где R означает группу формулы Б.

5(6)-изомеры можно разделить с помощью фракционной кристаллйзации или колоночной хроматографии. Обычно, 6-изомер кристаллизуется первым из раствора смеси изомеров.

Термин «m/е», используемый для характеристики продуктов, обозначает отношение массы к заряду для ионов, появляющихся в масс-спектрах продуктов. Приведенные значения соответствуют молекулярным весам основных пиков.

Пример 1. 4 г (12,4 ммоль) 1-(тиазолин-2-ил) -2-амино-6- бензоилбензимидазола добавляют к 1 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре — 10 С. В атмосфере азота к раствору по каплям добавляют 50 мл (1,6 моль) к-бутиллития в гексане. Температуру повышают до — 5"С.

Температуру раствора поддерживают в интервале от — 5 С до — 10"С в течение 1 ч.

Затем раствор нагревается до 26 С, и при этой температуре его выдерживают в течение 3 ч. Затем раствор выливают в 1,1 л воды, выпаривают, промывают тетрагидрофураном и отфильтровывают.

Получают 4,56 г белого твердого 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино - 6-(а-окси-а - н-бутилбензил) -бензимидазола; т. пл. 206—

209 С.

Пример 2. 2 г (5,26 ммоль) 1- (тиазолин-2-ил) - 2-амико-6- (а-окси-а-н-бутилбензил)-бензимидазола растворяют в 250 мл хлороформа. К раствору добавляют 1,3 г и-толуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

Смесь охлаждают до 25"С, дважды промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают.

Получают 900 мг 1- (тиазолин-2-ил) -2амино-6- (и-н-бутилиденбензил) - бензимидазола с т. пл. 177 — 179"С.

Пример 3. По примеру 1, используя

5,0 r (15,5 ммоль) 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-б-бензоилбензимидазола, 500 мл тетрагидрофурана и 50 мл (2,1 м в диэтиловом эфире) изопропилбромида магния, получают 1,24 г 1-(тиазолин-2-ил)-2 - амино-6-(аокси-а-изопропилбензил) - бензимидазола с т. пл. 212 — 215"C.

Пример 4. По примеру 2, используя

1,2 г 1- (тиазолин-2-ил) — 2-амино-6- (к-оксиа-изопропилбензил)-бензимидазола, 250 мл хлороформа и 1,3 r n-толуолсульфокислоты, получают 280 мг 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-6-(а - изопропилиденбензил)- бензимидазола с т. пл. 242 — 245 С (разложение).

Пример 5. По примеру 1, используя

2,0 г (6,22 ммоль) 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино - 6 - бензоилбензимидазола, 23 мл (1,25 моль) в бензоле этиллития и 500 мл тетрагидрофурана, получают 2,5 г 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-6 - (а-окси-n - этилбен15 Формула изобретения

Способ получения 5 (6) -замещенных 1(тиазолинил-2) - 2 - аминобензимидазолов общей формулы

25 гдс R — группа формулы А или Б

ОГ

Ои -.

Зо где R — С1 — С4-алкил и R — С1 — С4-алкилиден, причем К находится в положении

5 или 6, отличающийся тем, что соединение формулы

Я-с- )(" ) 45 б 1 подвергают взаимодействию с С вЂ” С4-алкилмагнийгалоидом или Cl — С4-алкиллитием в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, образующийся продукт

50 подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт, где R означает группу формулы А, или, в случае необходимости, его дегидратируют в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, и выделя55 ют целевой продукт, где R означает группу формулы Б.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 4998243, кл. 260/306, 60 7 Т 150277

2, Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М., 1973, с. 258.

645579-.

Д зил) -бензимидазола с т. пл. 206 — 208 С; тi e 352.

Пример 6. По примеру 2, используя

1 г 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино - 6-(со-оксио. -этилбензил) — бензимидазола, 0,7 г п-толуолсульфокислоты и 100 мл хлороформа, получают 700 мг сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 300 мг 1-(тиазолин-2ил)-2-амино - 6-(а-этилиденбензил) - бензимидазола с т. пл. 186 — 187 С (т. пл. после охлаждения до твердого состояния составляет 211 С); т/е 352.

НПО Заказ 2645/11 Изд. № 143 Тираж 520 Подписное

Типография, пр, Сапунова, 2