Способ получения производных индола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (i)649313 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено13.08.76 (21) 2388420123-04 (23) Приоритет — (32) 15.08.75 (31) 10714/75 (33) Швейцария

Опубликовано 25.02 79.Бюллетень № 7

Дата опубликования описания 28.02.79

Государственный комитет

СССР по делам нзооретеннй и открытий

Иностранцы

Франц Трокслер и Фритц Зееманн (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О -coal, Π— сн7 — Сн — си7 — Янн„

10

% R2

Предлагается способ получения новых производных индола, которые обладают физиологической активностью, они могут найти применение в медицине..

В патентной литературе описан способ получения производных индола обшей формулы у Йг

Н где Я вЂ” алкил С1-С, циклоалкил С -С, и фенилалкил Сц С 7, аллил или группа

СН С(СН )7;

R - водород, метил, -СОИ Н>, -CON HR, -С0К (R)z причем R — алкил

С1 4

4 g - водород, метил;

Я4 - алкил С -СГГ, циклоалкил С -С, который может быть замешен одним или более алкилом С>-С4, фенил, который можег быть замешен мегилом, метоксигруппой, фтором, хлором, или хлоралкилС -С при условии, что 12 не является трет-бугилом, когда Я 1 — anzna С -С > циклоалкил Сд-С или группа формулы

С Н (СН7) и R2 - водород или метил, заключающийся в ацилировании соответствующих спиртов ангидридом или галоидангидридом кислоты общей формулы

R

1лелью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Предлагается способ получения производных индола общей формулы о — сок

Π— СН7 СН- СН7 МН вЂ” С (Щ3)3

К3

649313

0К (0 — 6Н2 СН СНг ЗК С(СН3)3 г 2 R3 Температура плавления, С н

17 8-1 80 (бис-(основание )фумарат

СН

СН СН 1 85-1 87 (бис-(основание )фумарат) где 1 1 - фенильный остаток, который может быть замешен атомом фтора, моноили дизамещен атомами хлора, МОНо, диили тризамещен метильными или метоксильными остатками, или вторичный 1-феноксиалкильный остаток, вторичный алкильный остаток которого содержит 3-5 атомов углерода, а фенильное кольцо может содержать в качестве заместителя атом хлора;

Rg — водород или метил;

R - метил или в том случае, когда

R - метил, также означает водород, заключающийся в roM, что соединение общей формулы где Я и R имеют указанные значения, обрабатывают ангидридом или галогенидом кислоты обшей формулы

К -СООН где Р(имеет указанные значения.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль с помощью неорганических или органических кислот.

Полученные соединения у атома азота в боковой цепи в качестве низшего алкила имеют группу третичного бутила и обладают совершенно неожиданно благоприятным действием по сравнению с известными соединениями, в которых группа низшего алкила, соединенная с атомом азота, не является третичной бутильной группой.

Пример 1. 4-(2-Бензоилокси-3-трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

26 г бензойной кислоты растворяют при нагревании в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и смешивают полученный раствор с 3,5 г 1-трет-бутиламино-3-(2-метилиндол-4-илокси)-2-пропанола. После охлаждения к смеси прибавляют 3,0 r ангидрида бензойной кислоты и в течение 20 ч ее перемешивают при комнатной температуре. Окрашенный в желтый цвет прозрачный раствор выливают на лед, прибавляют 0,5 л диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч.

После подшелачивания концентрированным раствором аммиака отделяют эфирную фазу, встряхивают ее с винной кислотой, при

1О охлаждении льдом подщелачивают раствором соды и экстрагируют хлористым метиленом. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют с 1 моль фумаровой

15 кислоты из метилового спирта и ацетона (гидрофумарат указанного соединения плавится при 189-191 С).

Пример 2. 4-(2-Бензоилокси»З-трет-этиламинофенокси)-2-метилиндоа.

Процесс осушествляют аналогично примеру 1, однако вместо комнатной температуры превращение проводят при 50 С и о получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 189-191 С). э5

Пример 3. 4-(2-Бензоилокси-З-трет-зтиламинопропокси)-2-метилиндол.

Реакцию проводят аналогично примеру

1, однако вместо комнатной температуры процесс ведут при 5 С и получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 189-191 С).

Пример 4. 4-(2-Бензоилокси-4-трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

Реакцию проводят аналогично примеру

З5 1, но вместо ангидрида бензойной кисло» ты применяют бензоилхлорид и получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 1 8 9-1 91 С ) .

Пример 5. 4-(2-Бензоилокси 3

4о -трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

Процесс проводят аналогично примеру

1, однако вместо ангидрида бензойной кислоты применяют бензоилхлорид и процесс ведут при О С (вместе комнатной

45 температуры). Получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 189191 С).

Аналогично примеру 1 в результате ацилирования соответствующих соединений

50: обшей формулы 2 получают соединения обшей формулы 1, приведенные в таблице.

649313 сн н снд н сн н сн н сн н

eN30 сн н

01 CH Н

Э 40 сн н

Щ !

9 — 6 — Ы) сн

3

Ск

И

m3 сн н

23 б

Продолжение таблицы

Температура плавления, С о

95 (гидромалонат, 5 -энантиомер) 95 (гидромалонат, К-енантиомер) 91-94 (гидромалонат) 1 67-1 6 9 (гидромал она т ) 96-99 (гидромал онат) 151-153 (гидромалонат) 138-141 (гидромалонат) 128-13 1 (гидромалонат) с

Стеклуегся ниже 85 (гидромалонат) 1 3 6-1 38 (гидромалона т ) 649313

0Н

0 — 0HZ — СН вЂ” Н2 — КН вЂ” ЙСН ) 2

Составитель И. Бочарова

Редактор О. Кузнецова Техред Л. Алферова Корректор И. Муска

Заказ 595/57 Тираж 512 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Ф орм ула из обретения

Способ получения производных индола общей формулы

0 — eoK1

0 — CH2 — QH — QH2 — 14K — С (Щ) 3

Н где R1 обозначает фенильный остаток, который может быть замещен атомом фтора или моно- или диэамещен атомами хлора, или моно-, ди- или тризамещен метиль« ными или метоксильными остатками, или вторичный 1-феноксиалкильный остаток, вторичный алкильный остаток которого содержит 3-5 атомов углерода, а фенильное кольцо которого может содержать в качестве заместителя атом хлора;

К представляет собой атом водорода или метильный радикал;

Rg обозначает метильный радикал или в том случае, когда К2 представляет со бой метильный радикал, также обозначает атом водорода, 5 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ц и R> имеют укаэанные значения, обрабатывают ангидридом или галогенидом кислоты общей формулы

R соон где R < имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в вице соли.