Способ получения производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7, 7агексагидроиндола или их солей

 

с

ОП КСАН ИЕ

" 639449

Союз Советских

Социапистических

Респвблнк

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

1 К ПАТЕНТУ

:б ) 3ополнптельный к -.агент . X

151) Ч.1«,л.- L 0 "."-. 9, 12

/,1А 61 lq .- 1 -0 (22) Заявлено 31,07.75 (21) 2156910 23-04

23) Приоритет — I 32) 07.08.74

Государственный комитет

13 ел пкоб г п та пи я

131) 34697 33) (= 3) Опубликовано 25.12.78

Б1оллстс :1ь ¹ -1 7

I53j У.11 .-:, Т С . оо делам изобретений и открытий, -:5) Лата опубликования писания 25.01.79 (72) Авторы изобретен1ия

Иностранцы

Марсель Пессон и Анри Гешер (Фра1шпя) Иностранная фирма

«Лаборатуар Роже Беллон» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ I-АРИЛ2-ОКСО-2,4,5,6,7,7а- ГEКСАГИДPÎИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных индола, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования гетероциклических аминов галоидалкилампнами (1).

Цель изобретения — способ, получения новых производных .индола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на известной реакции получения производных 1-арил2-,оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола общей формулы

By

1 сн- соон

О

10 где R. имеет вышеуказанные значения, подвергают конденсац:ln с ампнофенолом сбnLñII форм l .i!-.i

«11Е л

Е5

Кд

О-(CHg) g — g I

Етз М,ф п.де R, и Я вЂ” одинаковые нсразветвленные или разветвленные алкилы С1 — C" или RI u

R вместе с атомом азота составляют пирро- 25 лидин, пилеридин или.морфолин, и — 2 плп 3, R — водород, галоген, алкил CI — С5 пли алкоксил с алкилом CI — Св, R< — водород, алнил С; — С5 11ли фенил или .их солей, 30

° Ч 4

L г

" с

Способ заключасгся в том, что циклогексанон-2-уксусную кислоту общей формулы к где R, — имеет вышсуказан;:ь е значения, при температуре 110 — 120 С E гаствог. теле. образующем азеотроп с,водой. а полученный

1-(ОКСИарПЛ) -2-ОКСО - 4,5,6,7.7.- - ГЕК:аг11дрО,индол формулы

639449.К, С1 — (СН),,М

R.„ где,RI R2 и и имеют вышеуказанные значе.ния, при 60 — 80 С в алканоле, где алкил

С1 — С5, с последующим выделением целевого продукта в,виде осно<вания или соли.

В качестве, растворителя, образующего азеотроп с водой, на стадии конденсации циклогексанон-2-уксусной кислоты с аминофеноло vI предпочтительно использовать

4,5 — 10 объемов толуола или ксилола, на

1 часть смеси реагентов.

Процесс проводят с использованием эквимолярных количеств реагентов форму,.ы 11 и III илп что более выгодно с использованием избытка аминофенола (1,1 — 1,2 моля на моль кислоты).

Рсакцшо продолжают до прекращения выделения воды, собираемой в сепараторе, <на что требуется от 3 до 6

Выхо<д оксиарилиндолов формулы и составл<яет 75 — 95%.

Алкилирование фенолов формулы IV 1хлор-Ii)-диалкиламиноалканами может быть

O<бы<чными iTIpIIMBH>I

<в низшем спирте, таком как этанол пли трет-бутанол.

Иапользуют, пред почтительно, феноляты натрия или калия, полученные добавлением фенола формулы IX к эквимолекулярному количеству алкоголята, полученного растворение<и,металла,B 20 — 30 объема спирта.

Раствор или;. суспензию фенолята перемешивают в апмосфере, защищенной от доступа <влаги, при 60 С, добавляют о>-диалкиламинохлор-1-алкан (1,1 — 1,2 >ноля на моль .использованного фенола). Смесь перемешивают и нагревают при 60 — 80 С, до окончания, реакции, на что требуется от 4 до 6 ч. Частично или,полностью растворитель упа<ривают в вакууме. Остаток промы<вают,раствором, разбавленным сильной неорганической кислотой, такой как хлориcToBoдородна<я кислота, до<бавляют гпдрат оки<си аммония или карбонат натрия до рН

8 — 9. Выпавший .в осадок мас.дообразный где R;>I R4 имеют вышеуказанные значения, ".,л,килнруют 1-хлор-6)-д<иалки IB« I>I:IIQBлканом общей формулы

Зо

5В

G5 продукт экстр агируют соответствующим растворителем; органический раствор illpoмывают водой.и сушат. После упаривания растворителя остается продукт, который или IcBìoïðoèçâoëüío кристаллизуется или остаетая в:виде масла.

Если продукт закристаллизовался, то его очищают перекристаллизацией в соответствующем,растворителе. Таким образом получают основания формулы 1 с выходом

50 — 80%. Эти основания известными способами превращают в фармацевтически приемлемые соли кислот.

Если основание, образующееся при реакции, является маслом, то оно может быть очищено путем дистилляцпи в глубоком BBкууме или может быть, непосредственно превра<щена в твердую соль, которую очищают путе<м,перекристаллизации.

Пример 1. 1-(P-диэтиламиноэтокси-4фенил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол.

А) В 1 литровой двухгорлой колбе, снабженной смесителем, насадкой ДинСтарка (находящейся над дефлегматором) и термометром, погруженным в колбу, кипятят при <перемешивании смесь 7,8 г (0,50 моля) циклогексашн|-2-уксусной кислоты .и 55 г (0,50 моля) и-аминофено 7а в

600 мл толуола.

Кипячение,и,перемешнванпе продал>кают до прекращения отделения воды, .собираемой в сепараторе; (теор. 18 мл; продолжительность: 3 час). Колбу охлаждают.

Когда тем<пература реакционной смеси достигает 60 С, насадку Дин-Старка и дефлепматор заменяют нисходящим холодильником и соединяют прибор с вакуумным насосом.

Половину растворителя (300 мл) отгоняют в вакууме при 40 — 60 С. Оставшийся раствор охлаждают до 10 С. Осадок отфильтровывают .и сушат,,промывают разбавленной 3 к, соляной кислотой (для удаления нопрореагировавшего аминофенола), затем промывают водой, сушат в вакууме над пят<иокисью фосфора .и перекри<сталлизовывают из ацетона. Получают 90,5 г (79% ) 1- (4-Q KGB-фенил) 2-оксо-2,4,5,6,7,7а.гексагидроиндола, т. пл. 210 С.

Вычислено, %; С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

C I4HISNOZ

Найдено, %: С 73,19; Н 6,44; N 6,30.

Б) В трехгорлой колбе 250 л4л, снаб>кенной мешалкой, обратным холодильником, снабженным трубкой из патронной извести, и термометром готовят <раствор трет-бутилата калия растворением 2,75 г (0,071 грамм. атома) калия в 70 мл третбутилового апирта.

После охлаждения, раствора до комнатной температуры доба<вляют 16,3 г (0,07 моля) 1- (4-оксифенил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола в раствор алкоголята. Смесь перемешивают 30 мин,,при комнатной температуре, затем нагревают до 60 С, прибав639449 ляют !по ха!пл!ям;в течение 20 агин 10,6 г (0,078 моля) 1-гхлор-2-ди этил ам и поэт а н а (свежеперегнанного) .

Смесь леремешивают л кипятят в тече,ние 4 час, .избыток апирта удаляют в вакууме при 60 С. После охлаждения к осадку добавляют 150 мл воды, суспензию перемешивают, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН, равно-! го 1. Раствор экстрагируют хлористым метиленом (2Х50 мл), чтобы удалить .нейтральные примеси или кислоты. Водную фазу лодщелачивают до рН 8 — 9, добавлением карбоната натрия или .концентрированного водногî àMMHBKB. Выпавшее в осадок маслянистое основание экстрагируют хлористым .метиленом. Органическую фазу .промывают водой, сушат сульфатом,магния, растворитель удаляют,и остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,5 г (75%)

1- (4 -р-диэтиламиноэтоксифенил) - 2 - оксо2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола. Это густое масло, т. кип. 254 С/0,6 ягм рт. ст., и2О = 1,5574.

Вычислено, %:,С 73,13; Н 8,59; N 8,53.

СгоН28ИгОг.

Найдено, 7 . С 72,80; Н 8,84; N 8,75.

В) Бромгидрат. 12 г Полученного основанная растворяют,в 36 мл этанола. Раствор нейтрализуют лостгепенным добавлением

48%-ной водной бромистоводородной кислоты (4,15 мл). Раствор упаривают !в вакууме. Твердый остаток растворяют в минимальном количестве кипящего спирта. После фильтрации, раствор охлаждают, затем смешивается с 4 объемами серного эфира и оставляют на ночь при комнатной тем!пературе. Выпавший в осадок бромгидрат сушат, промывают эфиром и сушат,B вакууме над серной кислотой. Выход 12 г, белый порошок, т. пл. 171 С (разл.).

Вычислено, %: Br 19,52.

C,0H28N 0 . HBr.

Найдено, /0. Br 19,8.

Пример 2. 1-(4-р-морфолиноэтоксифенил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а — гсксагидроиндол.

А) Проводят реакцию как описано в примере 1 б, 30 г 1-(4-оксифенил)-2-оксо2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола добавляют в раствор бутилата калия, приготовленного из 5,1 г калия и 200 мл т ет-бутанола. После добавления 22 г 1-хлор-2-морфолиноэтана, смесь .кипятят в течение 6 «ас.

Сырой продукт реакции, густое масло, выделяют аналогично примеру 1. извлекают диизопролиловым эфиром (250 лл).

Из раствора, оставленного на ночь при

0 С, осаждают кристаллы, которые сушат, промывают тем же растворителем и сушат.

Получают 26,9 г (60%) 1-(4-морфолиноэтоксифенил) -2-оксо-2,4,5,6.,7,7а — гекса гид— роиндола, т. пл. 96 С.

Вычислено, %: С 70,15; Н 7,65; N 8,18.

Сг Н261 1гОз

Найдено, %: С 70,20; Н 7,60; N 7,90.

Б) Бромгидрат. 30 г Основания растворяют в 300 мл этанола, раствор нейтрализуют добавлением 48%-ной водной бромистоводородной кислоты (9,9 лгл). Раствор выстаивают ночь в холодильнике, выпавший в осадок бром II+pBT отфильтровывают и сушат, затем перекристаллизовывают из абсолютного этанола (300 л!.г).

Выход 35 г (94%), т. пл. 200 — 204 С (разл.) .

Вычислено, %. Br 18,88.

СгоНг гОз . HBr

Н а йден о, % . Br 18,83.

Пример 3. 1-(4+диметиламиноэтоксифенил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол.

Г1роводят реакцию, как это описано в примере 1 б, 22,9 г (0,1 мо.гя) 1-(4-оксифе20 нил) -2-оксо - 2,4,5,6,7,7а - гексагпдроиндола добавляют в раствор трет-бутилата калия (калия 3,9 г (0,1 грамм атома), трет-бучанола 100 гял), к раствору прибавляют 11,8 г (0,11 моля) I-хлор-2-диметилампноэтана.

25 Нагревают .в течение 6 час прн 60 С, сырой продукт реакции выделяют .и очищают перекристаллпзацпей пз гексана. Получают 17,1 г (57 /о) 1-(4-р-диметл7аминоэтоксифенил) -2-оксо — 2,4,5,6,7,7а-гексагндроиндола, т. пл. 90 С.

Вычислено, ", С 71,97; Н 8,05; N 9,33.

С !зНг4ХгОг.

Найдено, %: С 72,08; Н 8,02; М 9,07.

Хлоргидрат получают добавлением хлористого водорода в раствор основа ния (15 г) в смеси эфир этанол (150:20 мл).

Осадок сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир (1: 4 объемам). Выход из 15 г (89%), т. пл. 218 — 220 С (разл.).

Вычислено, %: CI 10,52.

С „Н ХО НС I.

Найдено. !о. СI 10,51.

Пример 4. 1-(4-р-пиперидиноэтоксифенил) -2-оксо-2,4.5,6,7,7а-гексагидроиндо I.

45 П!)Оводя1 PEггкнию, как описано В прггмере 1 б, добавляют 18,5 г 1-(4-оксифенил)-2оксо-2,4,5,6,7,7а-гсксагидр оиндогга (0,081 молтг) и трс-т-бгги.1ггт . калия (калия

3,15 г. иго.гь. бутанола 100 5ил), затеM до-р бав75.!or и смесь 13 г (0,89 моля) 1-хлор-2пииерид!;ноэтана. Ь,ии5гтят 8 «ас, сырой продукт вы Ic,I5!!от I 0 гигтгагот перскриста".лизацией из смеси геитан/ацетон (95: 5).

Выход 15 г (52"„), т. пл. 105 С.

55 Вычислено, ",1. С 74,08; Н 8.29; 8, 3.

С,H-„-X,О.-.

Найдено, -"",О. С 74.13; Н 8,08; Х 8.46.

11з 12 г основания IIo 73 IBIoT .; !01- гггдрат, как указано з примере 3. После пе!5екр:.560 ста 71:IBBIIIIè из смеси этанол/эфир получают 12 г со.7!I (выход 90%), т. )7.7. 205 С (разл.) .

Вы гнс.7сно, . C! 9,43.

С,,Н:,,-Х:О, . HCI, á5 Найдено,,:: СI 9,43.

639449

Вычислено, "7о: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

С14Н1о Х20з

Найдено, ",о. С 73,05; Н 6,57; Х 5,89.

Б) Согласна примеру 1Б, 11,5 г (0,05 моля) предыдущего фенольного соединения добавляют в раствор .трет-бу1 плата кали; (калня 1,95 г, спирта 75 пл), затем добавляют 8,2 г (0,055 лиля) 1-хлор-2-морфоляноэтаца и смесь перемешнва ат 8 час. при

60 С. Получают 13 г маслаобразного продукта, его растворяют в смеси 30 лл этанола н 300 лл эфира. Перемешивают, смесь нейтрализуют раствором хлористого водорода в эфире. Выпадавший хлоргядрат огфнльтровывают, сушат н перекрясталлпзовывают яз ацетона. Выход 10,6 " (56"-, о), т. пл. 228 С (разя.).

Вычислено, c.. С 63,40; Н 7,18; X 7,39;

С! 9,36.

С201Е26 хЕ2О1о 1!С .

Найдено, ",о. С 63,17; Н 7,18; ь4 7,31;

С! 9,39.

Аналогично получают следующие соединения.

1- (3-(-ппперидцнаэтокснфенил) -2-оксо-2

1,5,6,7.7а-гексагпдропндол. основание, т. пл.

94 С. получают е выхода... 50о о нз 1-(3-окспфе;п|л) -2-оксо-2,4.5,6,7,7а — гексагндропндола и 1-хлор-2-пппернднноэтана.

Вычислено, /о. С 74,08: Н 8,29; М 8,23.

С 1Н,8Х 02.

Найдено, %. С 74,11; Н 8,49; Ех 8,04.

Хлоргидрат, лерекрнсталлнзовывают пз ацетона, -. пл. 152 С (разл.) ..

Вычислено, %: Cl 9,43.

C rH r,X 0 . НС1.

Найдено, %: С l 9,30.

1- (3-J3 - диэтиламиноэтокспфенпл) - 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание. перскрпсгаллизовыватат и: гептана, т. пл.

63 С; выход 54 о о пз 1- (3-оксифеннл) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагндропндола и 1-iëoð-2дпэтпл а миноэтана.

Вычпслсно. %. С 73,13; Н 8,59; Х 8,53.

С - > H 2 „X 2 О 2.

11айдено, Ozi> .. С 72,80; Н 8,32; N 8,47.

Хлоргпдрат очищают перекрнсталлнзац:reA пз ацетона, т. пл. 142 С (разл.).

Вычислено, о о С! 9,72.

С2оНгзЕхЕ О2 НС!.

Найдено, %. С! 9,62.

1- (3-!о-диметплампнаэтоксифеннл) - 2-оксо-2,4,5,6, z,7a-гексатядронн дол, основанне, т. пл. 72 С, выход 70% (после перекристаллизацпп пз гептана) нз 1- (3-оксифенил) -2,оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагндроиндола и 1-хлор2-дяметплаоминоэтана.

Вычислено, о. С 71,97; Н 8,05; Х 9,33.

С вНыМоОя

Найдено, %: С 72,27; Н 7,92; N 9,12.

Хлоргпдрат перекристаллнзовывают из ацетона, т. пл. 139 С (разл.).

Вычислено, %: Cl 10,52

С18Н 41 202 НС!.

Найдено, о о. Cl 10,48.

П р и м ер 5. 1-(4-Р-дннзопроппламинаэтоксифени,я) -2-оксо-2, 4,5,6,7.7а-гсксаги .— рояндол.

Рг створ:rют 22,9 г (0,1 лоля) (4-акснфенпл, -2-оксс-2,4,5,6,7,7а - гексагядроиндсл". а зствар= 0,1 гюля трет-бутплата кали-: н .:0, rp.r --бутанола, затем обрабатывают !8 г (0,11 люля) 1-хлор-2-дннзопро,пялампноэг:a. Сырой продукт выделяют и

<.чн а!а г п..р -кристаллизацией нз гептана, и пол,-,з 1от 2 г (выход 76% ) 1- (4-P-ärrèçîн. о...:r;z;; ..-токсифенпл) -2 - оксо-2,4,5,6,7, а-гексагндранндола, т. пл. 86 С.

Вь чпслr".;re оо . .С 74,12; Н 9,05: Х 7,86.

С. 1-1 1 .,Т) О

На -;ferro, о о. С 73,92; Н 9,01: М 7,94. !

2 г полученного основания в растворе

50 л4л этанода нейтрализуют добавлением

Е,аствора хло!" истого водорода. Осадок сушат я перекрнсталлизовывают пз смеси о этанол/эфир (1: 4 объемам) . Выход 11 г (85%), т. пл 75 С (разл.).

В ы числена %: С! 9,04.

С::!Ео; М -. - НС1.

Е-::айдено оо. С! 9,13. 25

Пример 6. 1-(4-; -дпметнлампнопр".поксяфенил 2-оксо-2,4,5,6,7,7а — . ексагпдпа и ндал.

Кглневое производное 1- (4-окспфеннл)—

2-оксо-2,4,5,6 7.7а-гексагндропндола получают, кгк и в предыдущих прпмерах, добавлением 22,9 . (0,1 люля) фенола к 0,1 зю.z.e трет-бутнлат:- калия, растворенного н

100 лл трет-бутанола. Добавляют 13.3 г

1 (0,11 юля) .-хлор-З-диметплам4иопропана, смесь перемешивают 6 час прп 60 С и оставляют на ночь прп комнатной температуре. Продукт рсакцпп выделяют, очпщаюг перекристаллнзацпей пз дпизопр..ппловогп эфнр . Полу.-ают 13 г (41", 0) 1-(4-у-лиме- 4В тнламинопропокснфенил-2 - оксо — 2,4,5,6,7, 7а-.гексагидрспндола, т. пл. 90 С.

Вычислена %: С 72,58; Н 8,34; Х 8.91.

C iо Н2611402

hàâäåH î, ",: С 72,91; Н 8,36; Х 8,59.

Хлоргндрат получают пз 12 г оснавання, как о писано в примере 3, очищают: ерекристаллизацней из ацетона. Выход 11 г (82% ), т. пл. 196" С (разл.).

Вычислено. %: С! 10,12.

C r 9 Е Е26 !ха

Найдено, %: С! 10,19.

П р и ме р 7. 1-(3-Р-морфолпноэтокснфенял) -2-оксо 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол.

А)

) 78 г (0,5 гюля) цпклогексанон-2-ук- 55 сусной кислоты н 55 г 14-аминофенола кипятят в 900 лл ксилола, воду, образующуюся в реакции удаляют так, как описано в прлмере 1А. Творетическое количество воды (18 мл) собирают за 3 час. 60

Продукт реакции изолируют, как указано в при мере la и перекристаллизуют из этанола. Получают 82 г (72%) 1-(3-оксяфеннл-2-оксо-2, 4, 5, 6, 7, 7а - гексагндроиндола, т. пл. 193 С.

639449

1 - (3-!З-.äèèçîïðoïèëàìèíîýòîêñèôåíèë)2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание, перекристаллизовывают из гептана, т, нл. 97 С, выход 77% из 1- (3-оксифенил)2-оксо — 2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола и 1xëîð-2-диизопропиламиноэтана.

Вычислено, о/о. С 74,12; Н 9,05; Х 7,86.

С22 321 202

Нгйдено, о/о: С 73,80; Н 9,17; N 7,55.

Хлорптдрат очищают перекристаллизацией из смеси спирт/эфир, т. пл. 168 С (разл.) .

Вычислено, %: Cl 9,02.

С22Н32Л 202 НСI.

Найдено, %: С l 9,24.

П р н,м е р 8. 1- (3-хлор-4+пиперпдттноэтоксифенил) -2 - оксо-2,4,5,6,7,7а - гексаптдРОННДОЛ.

А) Как описано в примере la, кипятят

71 г (0,455 ттоля) циклогексанон-2-уксусной кислоты, 65 г (0,455 ттоля) 3-хлор-4-окснанилина и 500 лл ксилола; причем воду, образующуюся в реакции, собирают в сепаратор Дин-Старка. Реакцию заканчивают через 3 час (объем собранной воды 15,2 лтл, теория — 16,3 лл).

Продукт реакции выделяют, очищают перекристаллизацией .из метилцеллозольва, получают 75 г (63%) 1-(3-хлор-4-оксифеннл) -2 — оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола, т. лл. 216 С.

Вычислено, %: С 63,76; Н 5,35; У, 5,32;

CI 13,44.

С14Н11С 1Ч 02.

Найдено ", о. .С 63,36; Н 5,26; К 5,06;

Сl 13,43.

Б) 20 г (0,076 ттоля) полученного фенольного производного добавляют в раствор

0,076 ноля трет-бутилата калия (калпя 3 г, спирта 75 лл), затем прибавляют 12,3 г

l-хлор-2-пи47еридиноэтана, смесь перемешивают прн 60 С 8 час.

Продукт реакции выделяют, как и в примере I Б. Его очищают перекристаллизацней из нзопропилового эфира. Получают 16,1 г (43,1% ) 1 (3-хлор-4 !3-пиперидттноэтокснфе:тнл) 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагндроиндола, т, пл. 98 С.

Вычислено, о p. С 67,28; Н 7,26; Х 7,47;

C l 9,46.

C2 i H27C I 3 202.

Найдено, %: С 67,12; Н 7,33; "; 7,20;

С! 9,35.

Хлоргидрат получают перекристаллизацией из этилацетата, т. пл. 180 С (разл.).

Вычислено,%: Cl 8,62;

C2rÍ2-Clrh2О2 HCI.

Найдено, о/о. Cl 8,57.

Аналогично из 1-(3-хлор-4-оксифеннл)2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидронндола алкнлнрованием l-хлор-2-диметнл-амнноэтаном, 1хлор-2-диэтиламиноэтаном, 1-хлор-2-морфолиноэтаном и 1-хлор-2-днизопропиламиноэтаном получают следующие соединения. 1,,11

1- (3-хлор-4 - !3 - лиметиламиноэтокснфенил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гсксагндронндол, основаниее — густое некрпсталлнзующееся мас",О превратц1110-. "= хлорг11драт, как Описано з примере 7, ко-.орый перекрттсталлнзовывают нз смеси =,.àнол/эфир, т, пл. 170" С (разл.) . .Соль г." гроскогнтчт-.а и содерхкит

40 -Ет т. -(Ьт ЗО 1-,.", Вычнс.7ено. "„: C 556,84; Н 6,63; 7,37;

С1 18.Я.

С 3Й.ЗC #26 ..:. 1-120.

C l 18.87.

1- (3-хлор-4+д .:- нла.,.инОэтоксифенттл)-!

5 2-о«co-2,4,5,6.7., =-ге ссагидроиндол, основание, перекрнсталлизовывают . тз гептана, выход 62,. Крист-лль: белого цвета, т. пл.

74 С.

Вычислено, С 66,19: Н 7.50: ., 7,,72:

20 С! 9,77.

C pH -,C! ; 0-..

Найден:. ",.; С 6., 8; 7,54, Х 7,55;

С! 9,81.

Хлор. ндра- очнщаi="". перекрнсталлпзао5 цней нз этнлацетата, -.. пл. 180 С (разл.), Вычт.-,„-ч-е,ro P, . Cl 8,8О

С22Н;-,CI 20 . НС!.

Ниде го P С1 8 от

1- (3-;лор-4-8-мовфо 71:!ç:- окснфенн I) -2o со-2,4.5,6.7,7а-гексагндг Опндол, сырое îc,нованнс олучаю-" в вн е густого масла, тРУДЧО Ко;тетаЛЛНЗУ1ОЩЕГCCЯ.. ЕГО ПРЕВРаЩавт:1ЕПОСРЕДСтВЕННО В Х7оттГПДРат, КаК описано в примере 7. 3-у солт= очищают пе35 рекрнcталлнзацней II"- c .еi этанол/эф.1р, т. пл. 190 С (,.азл.). Выход 40-."„p.

Вычнслет,о ".;, С :8,т .; 1- 6,34: Х 6,78;

С! 17,16.

С2оН2;,С М203 . H C .:.

Найдено, ",, .„.: С 5:.11: H 6.05: 6,44;

Сl 17.01.

1- (3 - x70p-4-13 - днттзопр Оттн.7амлноэтокснфен11.7) -2-Оксо- 4,5.6,. .73 - 1 eKc2cидронндол.

Основание. перекр:тс-.аллнзозызатот нз дн45 нзопропнлового эфира. выход 81 оо. 1,рттсталлы Оелого цзета. т. и;. 97 С.

Вычнс7е-ic „; С " H 79от 7 1

Cl 9,07.

С. Нз,СIХ20,.

Найде:10, о „-: 67,28:;! 7,87:

Cl 9.44.

Хлоргндрат очищают перекпнсталлнзацней нз ацсто:-та, т. пл. 20." С (разл.).

Вычислено, о. С 8,30

5 С22Н31С Ъо HC.

Найдено, ",о. С1 8,25.

Пример 9. 1-(4-!3-:тметнламиноэтокснфенпл) -2-Оксо-3-фе".! .ë-2,4,5.6,7.7а -гексагпдронндол.

6 . А) 92,8 г а- (:-Оксо J, ...7êeiicèë) -феннлуксуснон:. кислоты I : 4= ..,-аминофенола I.

800 11.1 кснлола перл.е "..зают, кипятят аналогична Описанному в примере 1, до IIpcкращен::я отделения зодь., образующейся в

5- 5реакции, Реакцнто закан:.-тивают через 2 час

639449

/

RJ о ХйЯ ж з 1 2

45 (объем собранной воды 14,2 мл, теория—

14,4 мл) . После от гонки 400 мл растворителя остаток охлаждают, отфильтроиььвают кристаллы, сушат и перекристаллизовы|вают из метилцеллозольва. Получают 100 г (82 /о) 1 - (4 - оксифенил)-2-оксо-3-фенил2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 241 С.

Вычислено, %: С 78,66; Н 6,27; N 4,59.

Сзо Н з Оз.

Найдено, о/о. С 78,51; Н 6,23; N 4,38. а-(2 - оксоциклогексил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 168 С (перекристаллизация из днизопропилового эфира), получают омылением соответствующего этилового эфира, Этот этиловый эфир (жидкость с, т. кип. 143 С/0,3 л!м рт. ст.) получен взаимодействием этилового эфира а-бромфенилуксусной кислоты с пирролидиноциклотексеном в ацетонитриле .и гидролизом образующегося енамина уксусной кислотой.

Б) 20 г (0,656 моля) фенольного производного, полученного в стадии А, добавляют к раствору этилата натрия, полученного из

1,5 г,натрия и 40 мл этанола. После перемешивания 10 лзин добавляют 8 г (0,722 моля)

1-xJIGp-2-диметиламиноэтана. Смесь перемешивают 5 час при 60 С, защищая от влаги.

После упаривания раст!ворителя в вакууме, остаток промывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт реакции выделяют и очищают перекристаллизацией из этилацетата. Получают 11,2 г (45%)

1- (4-р-диметиламиноэтоксифенил) — 2-оксо3-фенил-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл.

150 С.

Вычислено, %: С 76,56; Н 7,50; N 7,44.

Сг4НзА зОз

Найдено, %: С 76,25; Н 7,36; N 7,35, 10 г основания растворяют в 200 мл ацетона и добавляют раствор хлористого водорода, выпадавший хлоргидрат отфильтровывают и .перекристаллизовывают из метилцеллозольва. Выход 9,3 г (85% ), т. пл.

194 С (разл.).

Вычислено, %: Cl 8,58.

Сз4НзоМзОз . НС1.

Найдено, %: Cl 8,53.

П р и M е р 10. 1-(4-диэтиламиноэтоксифенил) -2-о!осо - 3-фенил - 2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол. 11,5 г 1-хлор-2-диэтиламиноэтана добавляют к натриевому производному, полученному из 23,2 г 1- (4-оксифенил) -2-оксо-3 - фенил — 2,4,5,6,7,7а - гексагидрокндола, 1,75 г натрия и 50 мл этанола. Смесь кипятят 6 час. Растворитель отгоняют .в вакуу.ме, остаток извлекают 100 мл эфира и 50 мл воды. После промывки водой и сушки сульфатом магния растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир/гексана (100:30 мл) . .Получают 27 г (71%) 1-(4+диэтиламиноэтоксифенил) -2-оксо-3-фенил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 81 С.

5 !

О

50 б5

Вычислено, %: 7719; Н 797; N 693.

СзеНгЛзОз

Найдено, %. С 77,43; Н 7,93; К 7,14.

Хлоргидрат получают (выход 87%), как в примере 9, и очищают перекристаллизацией из ацетона, т, пл. 200 С (разл.), выход

87% .

Вычислено, %: Cl 8,04.

СзеНзЛзОз . НС1.

Найдено, %: С18,01.

П.р и м е р 11. 1-(4+морфолиноэтоксифенил) - 2-оксо - 3-фенил - 2,4,5,6,7,7а-тексагидроиндол.

К 23,2 г натриевого производного 1-(поксифенил) -2-оксо-3-фенил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола в спирте добавляют 12,5 г

l-хлор-2-морфолиноэтана, кипятят 6 час, продукт, реакции выделяют, очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир (100:300 мл). Выход 23 г (72% ), т. пл. 127 С.

Вычислено, %: С 74,61; Н 7,23; N 6,69.

СзеНзо! !зОз.

Найдено, %: С 74,24; Н 7,42; N 6,40.

Хлоргидрат получают аналогично примеру 9 из 18,5 г о снования, перекристаллизовывают из ацетона. Выход 19 г (94%), т. пл. 206 С (разл.).

Вычислено, %: Cl 7,74.

СзеНзо%0з . НС1.

Найдено, %: Сl 7,72.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-арил2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола общей формулы где R< и R> — одинаковые неразветвленные или разветвленные алкилы С1 — Се или К! и

Рз вместе с атомом азота составляют пирролидпн, пиперидин или морфолин, n — 2 или 3, Кз — водород, галоген, алкил С! — Се или алкоксил с алкилом CI — Се, R4 — водород, алкил С! — Се или фенил или их солей, отл и ч а ющи и с я тем, что циклогексанон-2-уксусную кислоту общей формулы где R4 имеет вышеуказанные значения, подвергают конденсации с аминофенолом общей формулы

639449

13

Составитель А. Орлов

Текред С. Антипенко Корректор С. Файн

Заказ 1090/1516 Изд. № 341 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5Ê-35, Раушскап наб, д. 4 5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» тде R3 — имеет вышеуказанные значения, лри температуре 110 — 120 С в растворите.ле, образующем азеотроп с водой, а полученный 1- (оксиарил) -2-,оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроин дол формулы где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, алкилируют 1 - 3лор - co диалкилампHоалканом общей формулы где R„R и и имеют вышеуказанные значения, при 60 — 80 С в алканоле, где алкил

С вЂ” -С, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию проводят в толуоле или ксплоле, а алкилиоование B этаноле или грет- бутаноле.

Источник информации, принятый во .внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетак. Методы экспери20 мента в органической кимии. М., «Химия», 1968. стр. 335.