Способ получения 4-а-арил-транс-декагидро-изохинолинов

 

О П И С А Й И Е (ii)67l726

Со(оз йоветскик

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.09.75 (21) 2171810/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.09.74 (31) 508577 (33) США (43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 30,06.79 (51) М. Кл.

С 07 D 217/04//

А 61К 31/47

Государствеииый комитет

СССР (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) по делам изобретеиий и открытий (72) Автор изобретения

Иностранец

Уиллиам Чарлс Рипка (США) Иностранная фирма

«Э. И.Дюпон де Немур Энд Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а-АРИЛ-ТРАНСДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ (à — », х

Аг обозначает ф»,.

Данное изобретение относится к способу получения новых 4а-арил-транс-декагидроизохинолинов формулы 1

А где R обозначает — СН Х, где Х—

С вЂ” Се — алкенил или С2 — С, — алкинил;

Ке обозначает где Яо — фтор или ОСНз, R>< — Н или ОСНз при условии, что если

Яо — фтор, то Rio — Н, обладающих биологической активностью, Известна реакция взаимодействия аминов с галогенпроизводными (1).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что соединение формулы II

10 где 14 и Аг имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R Hal, где Наl — Br или I;

R имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания с выделением целевого продукта.

Пример 1. N-Аллил-4а-фенил-транс-декагидроизохинолин.

А. 2-Циано-3-фенил-3 - карбэтоксиметилциклогексен.

90 r (0,346 моль) 2-карбэтоксиметил-2671726 фенилциклогексанона, 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия в течение ночи перемешивают при 0 С. Затем добавляют

15 капель концентрированной серной кислоты, избыток цианистого водорода упаривают.

Сырой цианогидрин растворяют в простом эфире и промывают холодным

10 -ным раствором серной кислоты, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло растворяют в пиридине (500 мл) и добавляют 100 мл фосфороксихлорида. Реакционную смесь размешивают в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 5 ч, выдерживают при

25 С в течение ночи. После этого осторожно выливают в смесь из 2 л ледяной воды и 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром.

Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло перегоняют, получая 54 r бледно-желтой жидкости; т, кип. 135 С (0,20 мм рт. ст.), идентифицируемой как 2-циано-3-фенил-3карбэтоксиметилциклогексен. Строение полученного соединения подтверждено ЯМРи ИК-спектрами.

Продукт А (50 r), растворенный в малом количестве абсолютного этанола, добавляют в 2,5 л абсолютного этанола, предварительно насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем охлаждают и концентрируют примерно до 300 мл на ротационном выпарном аппарате, По охлаждении белый кристаллический продукт, который фильтруют, промывают холодным этанолом и высушивают, получая 25 г (56 /о) 4а-фенил1,3-дикето - 1,2,3,4,4a,5,6,7 - октагидроизохинолина; т. пл. 241 — 243 С.

Вычислено для С15Н15ИО2, /о. С 74,65;

Н 6,26; К 5,81.

Найдено, %. С 74,67; Н 6,25; N 5,6.

Аналогичным способом получают различные 1,3-дикетосоединения из соответствующих 3-карбалкоксиметил-2-цианоциклогексенов, что ясно из приведенных ниже попарных заместителей Ar и 14-группы.

3-Метоксифенил

3-Метоксифенил

2-Метоксифенил

2-Метокс ифенил

0 н

Н

4-Метоксифенил

20

Х

4-Метоксифенил ооЕЕнн

25 Б. N-Бензил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4, 4а,5,6,7-октагидроизохинолин.

Продукт А (10 г, 41,5 ммоль) в 75 мл сухого диметилформамида добавляют во взвесь (55 /о) гидрида натрия в минераль30 ном масле (451 ммоль NaH), смешанного с 50 мл диметилформамида, в то время как реакционную смесь выдерживают при 70 С в атмосфере азота, Смесь затем 1 ч нагревают при 80 — 100 С, после чего дают охла35 диться. По каплям добавляют 7,8 г (45,6 ммоль) бензилбромида в 25 мл диметилформамида, затем 2 ч нагревают при 85 С, после чего выдерживают при 25 С в тече. ние ночи. Реакционную смесь выливают в

40 воду, полученный осадок фильтруют. Сырой продукт хроматографируют на Silicar u элюируют с применением эфира — бензина в соотношении 5: 95, получая 3 г N-бензил-4а-фенил-1,3-дикето - 1,2,3,4,4a,5,6,7-ок45 тагидроизохинолина.

Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров.

В, N-Бензил-4а-фенил-1,3 - дикето-трансдека гидроизохинолин.

50 Смесь из продукта Б (1,4 г, 4,23 ммоль), 100 мл абсолютного этанола и 700 мг

5 /о-ного палладия на угле 18 ч взбалтыва671726

2, 3-Диметокси фенил

Н . оке, 2,3- Диметоксифенил

3,4-Диметоксифенил

Х оск, 3;4-Диметоксифенил!

Фенил

3-Метоксифенил

2-Метоксифенил

4-Метоксифенил

2,3-Метоксифенил

-Ск, 3-Фторфенил

4-Фторфенил

2-Фторфенил

45 р, R -заместитель

Ar н

З,З-Диметилаллил Н .

Фенил н

Аллил

l ОСН

Фенил

Н

3,4-Диметоксифенил ют под давлением водорода 40 американских фунтов на дюйм . Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель упаривают из фильтрата, получая N-бензил-4а-фенил1,3-дикето - транс - декагидроизохинолин; т. пл, 130 — 133 С.

Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров.

Г. N-Бензил-4а-фенил - транс-декагидроизохинолин.

Продукт В (4,0 г, 12,0 ммоль) в 150 мл высушенного натрием тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают в атмосфере азота литийалюминийгидридом (4,0 r) . Смесь

24 ч нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают и резко охлаждают добавлением подряд 4,0 мл воды; 4,0 мл

15%-ной водной гидроокиси натрйя и 12Мл 0>

6 воды. Неорганические соли фильтруют и промывают простым эфиром, объединенные фильтраты высушивают карбонатом калия и упаривают с получением прозрачного масла. Остаточное масло перегоняют с упариванием (т. кип. 160 С/0,4 мм рт. ст.), получая N-бензил-4а-фенил-транс-декагидроизохинолин.

Строение полученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.

Д. 4а-Фенил-транс-декагидроизохинолин.

Раствор 2,5 г (8,2 ммоль) продукта Г, 75 мл хлористого метилена и винилхлорформиата (2 г, 18,8 ммоль) 4 ч размешивают при 0 С, затем 18 ч при 25 С. Летучие удаляют при вакууме (15 мм) на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворяют в этаноле, охлаждают до 0 С, насыщают безводным хлористым водородом. Раствор 4 ч размешивают при 0 С, затем 18 ч при 25 С. Растворитель удаляют в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворяют в 1н. соляной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную часть подщелачивают твердой КОН и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают, остаток перегоняют с упариванием (т. кип. 105 С/0,05 мм рт. ст.), получая

1,26 г 4а-фенил-транс-декагидроизохинолина.

Пример 2. N-Аллил-4а-фенил-транс-декагидроизохинолин.

Смесь 4а-фенил-транс-декагидроизохинолина (430 мг, 2 ммоль), 290 мг аллилбромида (2,4 ммоль), 165 r (1,2 ммоль) карбоната калия и 5 мл абсолютного этанола

48 ч размешивают в атмосфере азота при

25 С. Летучие удаляют в вакууме на ротационном выпарном аппарате, остаток разбавляют 5%-ной КОН, экстрагируют простым эфиром и получают 330 мг масла, которое перегоняют с упариванием (т. кип.

120 С/0,15 мм рт, ст.), получая чистый

N-аллил-4а-фенил-транс - декагидроизохинолин, Строение подтверждено ИК- и ЯМРспектрами.

Аналогичным способом получают различные N-замещенные 4а-арил-траяс-декагидроизохин олины из соответствующих 4аарпл-тракс-декагидроизохинолинов, приводящей заместители Ar, Яа — Ri-группы для каждого продукта.

671726

7 н

"осн, Аллил

3-Метоксифенил

Н

Аллил

ОН

3-Метоксифенил гн

Пропаргил

У Н

Фенил

Метил

/ Н

Фенил

Метил,Н

2,3-Диметоксифеиил

ОСН, Пример 3. N-Аллил-4а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.

Бромистый аллил (1,22 г) добавляют по каплям к смеси бикарбоната натрия (1,20 г), 4а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолина (2,45 г) и 30 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, высушивают (К СОа) и выпаривают эфир. Остаток перегоняют выпариванием с получением выхода 2,0 r; т. кип. 155 С (10 мм рт. ст.) .

Вычислено для C)gHq NO, %: С 79,95;

Н 9,53.

Найдено, %: С 79,40; Н 9,45.

Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР-спектра.

4а- (м-Метоксифенил) - транс-декагидроизохинолин, применяемый в примере 2, получают следующим образом.

Повторяют весь процесс примера 1, А за исключением того, что 2-карбэтоксиметил2- (м-метоксифенил) -циклогексанон применяют для получения 2-циано-3-карбэтоксиметил-3-(м-метоксифенил)-циклогексана с т. кип. 166 С (0,5 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию согласно примеру 1, Б с получением 4а-(м-метоксийенил) 1,3-дикето - 1,2,3,4,4a,5,6,7 - октвгидроизохинолина; т. п. 230 †2 С, который последовательно подвергают нзяимодействию с ДМ1. NaH и CH3J с получением N-метил4а-(м-метоксифенил) - 1Л - дикето-1,2Л,4, 4а,5,6,7-октагидроизохинолпна; т. п. 139—

141 С. Последний восстанавливают согласно примеру 1 с получением N-метил-4а-(мметоксифенил) - 1,3 - дикето-транс-декагид5

:1О

8 роизохинолина. Последний обрабатывают с LIAIH4 согласно примеру 1, Г, получая

N-метил-4а-(м-метоксифенил) — транс-декагидроизохинолина; т. кип. 116 С (0,07 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом (вместо винилхлорформиата) согласно примеру 1, Д и получают 4а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин; т. кип. 140 С (40 мм рт. ст.).

Пример 4, N-Пропаргил-4а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.

Повторяют процесс, как и в примере 2, применяя бромистый пропаргил (1,19 r) вместо бромистого аллила для получения

1,5 г; т. кип. 150 С (25 мм рт. ст.).

Вычислено для C)gH>5NO, %: С 80,52;

H 8,89.

Найдено, %: С 80,36; Н 8,92.

Пример 5. N-Аллил-6-метил-4а- (м-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.

1,22 г аллилбромида по каплям добавляют в смесь 1,20 г бикарбоната натрия, 2,45 г 6-метил-4а-(м-метоксифенил)-трансдекагпдроизохинолина и 30 мл безводного диметил@ормамида. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 80 С, разбавляя затем водой и экстрагируя простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, затем сушат КдСОа, эфир выпаривают. Остаток перегоняют с выпаркой, получая 2,1 г продукта; т. кип. 125 С (25 мм рт. ст.).

Гтроение подученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.

Применяемый 6-метил-4а- (м-метоксифенил)-транс-декагидпоизохинолин получают, используя основной способ, описанный в примерах 1 и 2, 2-(м-метоксийенил)-4-метплциклогексанон (полученный из о-хлоранизола и 4-метилциклогексанона) подвергают взаимодействию с этнлбромацетатом и NaNH4, получая 2- (м-метоксифенил14-метил - 2 - карбэтоксициклогексанон. По применении способа примера 1, Б получают 4а-(м-метоксибенил)-6-метил - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а.5.6,7 - октагидроизохинолин; т. пл. 218 — 221 Г, который превращают посредством основных реакций примеров 1 и

2 в 6-метил-4а- (м-метоксифенил1-транс-декагидроизохинолин; т. кип. 150 C (50 мм рт. ст.).

Пример 6. N-Аллнл-6-метил-4а- (м-оксифенил)-транс-декагидроизохннолин.

1.0 г N-aëëèë-6-метил-4а-(м-метокси@енил)-транс-декагидроизохинолина смешивают с 4 0 r пиридингидрохлопида и перемешивают в атмосфере азота ч с нагревом при 190 С. По охлаждении твердую гмегь раствопяют в хлористом метилене, доводят до основной реакции карбонатом ка.гия и экстрагируют дополнительным ко,"" еством xëîðèñòîãо метилена. Органические экстракты сушат К СОа, растворители выпаривают. Перегонкой с выпаркой остатка получают целевой продукт.

671726

Формула изобретения

" CG

Ar обозначает

@»„

Составитель Г. Жукова

Техред Н. Строганова Корректор О. Данишева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2800/10 Изд. № 528 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения 4а-арил-транс-декагидроизохинолинов формулы где R обозначает — СНаХ;

Х вЂ” С2 — Са-алкенил или С вЂ” Са-алкинил;

Кв обозначает где Rg — фтор или ОСНз, Кш — Н или ОСНз при условии, что если

К вЂ” фтор, то Кго — Н, отличающийся тем, что соединение формулы где Кз и Ar имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R1Hal, где Наl — Br или I;

R имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания с выделением це20 левого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические

25 синтезы, М., «Мир», 1973, с. 505.