Способ получения триазинобензимидазолов
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К fl A T E H 3 У
«»686619
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 1011.74 (21) 2077870/23-04 (23} ПриоритЕТ вЂ” (32} 10. 11. 73 (51) М. Кл.
С 07 D 487/04//
А 61 K 31/53
Государственный комитет
СССР ко делам изобретений и открытий (31) Р2356258 5 (33) ФРГ (5З) УДК547. 491. . 8.07 (088.8) Опубликовано 15.09 ° 79 Бюллетень Jlfp 34 ,Пата опубликования описания 20.09.79
Иностранцы
Ханс Рехлинг, Курт Хертель, Райнхард Кирш и Дитер Дювель (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма х (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗИНОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ з
X виСОХК
В М И
% (I Т)
К
Изобретение относится к синтезу новых производных триазннобензимида-: золов, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения производных симм-триазина конденсацией соответствующих аминов с формальдеги. дом (13.
Целью изобретения является синтез новых производных триазинобензимидазолов, обладающих биологической активностью.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения триазинобензимидазолов общей формулы где R - неразветвленная или развеъ вленная алкильная группа
С -С4в, циклогексильная группа, группа формулы бензил, дифенилэтил, фенил, метилмеркаптопропил, трициклодеценил
R 2 — алкил С С Е с прямой или
6 разветвленной цепью;
R « - водород или галоидх к:-водород или галоид или фе.4.. нилтиофенилсульфинил, фенокси, этокси, метил, циано-, нитро-, хинолинокси, N -метилпиперазин или бензольная группа;
Нв — водород или галоид; х — кислород или сера
15 за исключением соединениЯ, где R>„ R и Rg — водород, Х вЂ” ки« слород и R 2 — метил.
Способ заключается в том, что бенэимидазол общей формулы
Де Ra R>, R< и Кэ имеют Указанные выше значения, подвергают взаимодействию с амином общей Формулы H NR, где К имеет указанные выше значения, 30 и с формальдегидом. 1
68661 9
СООСН соосн с,н н — (Снг ) -СН
2 И 3 (снг )и
89-91 ,72-73
47-48
163-165
Н CN
СООСН (СН ) Н Н
Н
Н Н
Н CN
СООС Н.
СООСН
Н
Способ осуществляют следующим образом.
Бензимидазол формулы II суспендируют или растворяют в растворителе, добавляют эквимолярное количество амина и при перемешивании к реакционной смеси прибавляют 2-4 моля формальдегида в виде водного раствора.
Реакцию проводят при 0-80 С, преимущественно при 20-40 С. Продукт реакции в большинстве случаев находится в растворе и может быть отделен, например, фильтрованием от нерастворенного бензимидазола формулы (II).
В результате упаривания раствора и обработки остатка инертным растворителем, например бензином, или переосаждением, например, из смеси хлористого метилена и бензина может ,быть выделен триазинобензимидазол формулы (I) в чистой форме.
Даже при использовании формальдегида в недостаточном количестве реакция протекает с образованием конечного продукта формулы (I) °
В качестве растворителя. в реакции можно использовать умеренно полярные или обладающие слабой полярностью растворители. Преимущественно могут быть применены растворители с низкой температурой кипения, как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол; простые эфиры, как дизтиловый эфир, диизопропиловый эфир и тетрагидрофурану сложные эфиры, как метиловый и этиловый эфиры уксусной кислоты; или кетоны, как ацетон или метилэтилкетон. Наиболее предпочтительно применять хлороформ или хлористый метилен.
Пример 1. 1-Иетоксикарбонил-3-циклогексил-7-фенилтио-гексаР гидротриазинобенэимидаэол.
25,0 r (0,084 моль) 2-метоксикарбониламино-5-фенилтиобензимидазола суспендируют в 300 мл хлористого метилена и приготовленную суспензию
-смешивают с 8,28 г (0,084 моль) циклогексиламинЯ. Реакционную смесь нагревают до 35 С и при указанной температуре медленно прибавляют по каплям 16,7 мл 35Ъ-ного раствора формальдегида. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешиваЮт в течение 2 ч при 38 С, затем смеси дают возможность охладиться при переме5 шивании. Не вступивший в реакцию бензимидазол отфильтровывают (после сушки 0,5 r), водный слой отделяют, а метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием. После упаривания получают маслообразный продукт., который кристаллизуется после растворения в хлористом метилене и.осаждения петролейным эфиром (т. кип. 80110 С). Выход 21 г (59,4Ъ от теории), т. пл. 118-120 С.
Вйчислено, Ъ: С 65,42; Н 6,16у
N 13,28.
Сгз НгьН402Я (мол. масса 422) .
Найдено, Ъ: С 65.,6; Н 6,6;
N 13,2.
Пример 2 ° 1-Метоксикарбонил-8-Тре7 -бутил-8-хлор-$-гексагидротриазинобенэимидазол.
22,5 г (0,1 моль) 2-метоксикарбониламино-4-хлорбензимидазола суспендируют в 300 мл хлористого метилена и смваивают с 7,3 (0,1 моль)трет
-бутиламина. Смесь нагревают до 30 С, при укаэанной температуре прибавляют по каплям 20 мл 35Ъ-ного раствора формальдегида и непосредственно после этого реакционную смесь нагре,вают в течение 2 ч при 38 С.
После охлаждения отделяют водный слой и метиленхлоридную фазу сушат
M над сернокислым магнием. После упаривания получают маслообразный продукт, который твердеет при перемешивании с бензином. Получают конечный продукт.
4© Выход: 26 r (80,7Ъ от теории), т, пл. 114-115 С:
Вычислено, Ъ: С 55,35; Н 5,861
N 17,11 с„н„сси о
Найдено, Ъ: С 55,5; Н 5,9;
N 17,1.
В таблице дайы соединения, полученные по аналогии. с примерами 1 и
2, имеющие общую формулу (I), Н СНО- H
6 5 (Неперегоняющееся масло) 686619 ь
Продолжение таблицы (Неперегоняюще-, еся масло) 8 -(СН )« -СН з COOC H Н Н
СООС4 Н 9
Н ..Н
Н Н
Н со-s-с н
Н
Н Н
-(Ы )„, -сн
12 —. (СН )„ -СН
CO-S-С Н
2 Б
СООС, Н9Н Н Н
106 (Неперегоняющееся масло) — (сн ),„-сн
COO (CHg) g-сн (сн,)
Н Н
14
СООСН
С2 Н
Н 133-134 со-s-сн н н
COOCðН соос н
104
17 -СКН9
Н 127-128
19 4Н9
COOCH
СООСН
„Н
СООСН
CO0C4Н .-н
С2 Н
-С Н вЂ” н
4 9
Н Н
Н Н
23 -(CH )« со-s-сн
СООС4 Н9 н Н Н
-С Н -изо
25 сооснз
) 48-151
Br — (СН )« -СН з
27 — (сн ),н -сн з
-СН -СН (СН у)
Н Н
COOCH
Н F
Н Н
145-14 б
-CH-н
4 9
Н (Неперегоняющееся масло) 31 . -СН -СН (СН9)
Н $-Са Нз
32 -С4 Н9-изо
ЭЗ - Н) Н Н
Н С)Е
Н СР
138-139
74-76
Н. СНЭ
35 -(сн )„, -сн, 3 н сн . н
118-121
146-148
COOCH
l8 — (СН,)+, -СН з СООСН
COOCH)
COOCH
CO-$-СН
С 3 соосн н
СООСН
34 -Сн -CH (СН ) СООСН
Зб -Н -СН (СН ) СООСН
Н Н
Н Н
C7. Н н и02
c:å н
Br Н
Br Н
Н F
130-132
117 119
40-43
Н 76 (разложение) 125-130
160-163
101-102
Н 106-106
Н 39-4 1
Н 118-120
Br 97-96
Н 80-62
Н 120-124
Н 106-107
Н 115.
С2 197-200
686619 : Н . СР
Н Сй
Н СН
Н СР
Н СР
Н СР н -oc н (С" 24 - 3
СООСНЭ
С00СН
82-83
178-179
СООСН
Ф
-С4Н -И
-С, н -м
-(СН )+ -СН, 105-106
СООСН
СООСН
142-144
44
СООСН (сна ) 11 снз
Н -ОС Н Н
О
- Ос Ы сй н
СХ Н
47
-Сн -Сн (СН,) я
48 -с(сн ) Н
CX Н
-(С Н ),-СН, 50
-С Н -изо
51
Н (CH2)2 сн 3
53 ° -C(CH ) 54
56
С00СН
CC0000CCHHз
СООСН3
-С,8 Hgt
- 9Н 9 -изо
Н Я-С8 Н Н
Н Я-СбНб.
-СН (Сб Н )—
СН2 Сынк
86-90
60
7 3-76 н ясн . н
СООСН
Н S-С,Н Н
88-91
Н Я CÍ- Н н sc н н (Перегон яющееся масло) 3
СООСН " з
64
Н вЂ” СО Н
Н М 1 СН Н
195-197 (разложение), 66
137-140 (разложение) C00CHЗ
-СН -СН (СН э ) СООСН
СООСНз
СООСН
СООСН
СООСН
СООСН
СООСН
СООСН
СООСН з
СООСН (Сн )„ -СН С0ОСН
61 — (СН ) -СН СООСН
62 -Сщ Н у СООСН
43 - (СН,) -СН СООСН
СХ Н
СЯ Н
СВ Н
s-Г6 Н
Н Н-С,Н, Н Б-Сб Н
СР Н
С2 Н
Продолжение таблицы
219-220
86-90
97-98
105-106
154-155
114-115
124-125
138-139
161-162
140-141
158-159
145-150
76-78
154-156
105-106 (Перегон яющеес я масло) (Йеперегон яющееся масло) (Еел ерегон яющееся масло)
