Производные 5-оксиалкил-5,10-дигидропиридазино [3,4-в] хиноксалина, обладающие противоопухолевой активностью

 

Производньге 5-оксиалкил-5,10-диг гидродирйдазийо [3,4-в] хиноксалина формулы (1)(СНгУпОН.N.(Огде R - 1-мётил)пиперазнно-^~ пйрро- ЛИДИНО-, М611ФОЛИНО-, 2-оксиэтиламиноили 3-оксипропиламино!-гру»1па^ h-2,3, обладающие противоопухолевой активностью.'. "• .-, ''. V' '•'• '-•''•••-:•'• ^ .".:^''^Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным 5-оксиалкш1-5,10-дигидропиридазино ^3,4-в2 хиноксалина формулы (1)(CHzjnOH(1)или 3-оксипропиламиН<э-1'руппа', п-*2»3, обладаииц1й1 противоопухолевой актйв-HOCTbKf....Известны 5-10~ди-гидропиридазинохиноксапины формулы (2)' ^ '':',:..•,::'•"•-''

4 4М» р» Й4 ф:» 1, б бл м о р у<а,ц

А1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

П ФМ

ОПИСАНИЕ И30БРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (сн,) „он

R ностью. (2) Qi

Н

1 (21) 2466962/23-04 (22) 24.03.77 (46) 30.08.89. Бюл. 1(» 32 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе и Инстйтут . биохимии AH СССР им. А.Н. Баха (72) Г.С. Предводителева, Т.В. Карцева, О.Н. Олешко, В.И.Шведов, А.И. Кравченко, Н.А. Рябоконь, В.А. Чернов, Н.А. Андреева и А .К. Гаджиева (53) 547.863(088.8) (56) Предводителева Г.С., Карцева Т.В.

Щукина M.Н. Синтез дигидропирйдази- но (3,4-в) хиноксалинов, содержащих хлор в пиридазиновом ядре, Хнмико.фармацевтический журнал, 1973, М 5, с. 13.

Авторское свидетельство СССР

В С 07 D 57/22 (не публикуется).

Изобретение относится к новым хн» мическим соединениям, конкретно к производным 5-оксиалкил-5,10- дйгидропиридазино (3,4-в) хиноксалина формулы (1) H где R — - . 1-метилпиперазино-,пирролидино-, морфолино-, 2-оксиэтиламино- . (ц) 4 С 07 D 487/04, А 61 К 31/495

2 (54 ) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИАПКИЛ-5, 10-ДИГИДРОПИРИДАЗИНО13,4-в ХИНОКСАЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОЙ4ВОЬПУХОЛЕВОЙ АКЖВНОСТЬЮ (57) Производнйе S-оксиалкил-5,10-ди-. гидропирйдазино (3,4-в) хиноксалина формулы (1) H

3 где R - 1-метилпиперазййо-; пирро" лидино-, мозолино-, 2-оксиэтнламиноили З-оксипропиламино-rpylina, п-2,3, обладающие противоопухолевой активилн З-оксипропиламийо-группа",п-2,3, обладающим противоопухолевой активностью .

Известны 5-10-ди-гидропиридазинохиноксалины формулы (2) где R — метил или бензил.

Соединения формулы.(2) обладают слабой туберкулостатнческой активно10

20 а25 я

° 40 (сн,) „он

C(x"

Вд (5)

45, « "6682 ностью, а также в слабой степени обладают элементами антидепрессивной активности.

Известны также производные 1,5дигидропиридазино (3,4-в) хиноксалина общей формулы (3)

S где R — низший алкил; R — пипе1 ридиннл, N — - метилпипераэинил, остаток морфолина, оксиэтиламина, К оксиэтил, алкил, или аралкил.

Соединения формулы (3) обладают противоопухолевой активностью и ингибирующим дейст«вием на ферменты фо лиевого обмена — дигидрофолатредукт зу (ДФР) и редуктазу амийоптерйна (РАП).

Целью изобретения является расширение арсенала средств возДействи на живой организм.,Эта цель достигается соединениями формулы (1) .

Указанные соединения формулы (1) лучают взаимодействием соединений формулы (4) (4) где и имеет вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (5) 75 4 зывают четкий противаопухолевый эффект на саркоме Иенсена крыс и сар- коме-180 мышей, ингибируя их рост на

40-84 и 30-50Х соответственно, в то время как известные соединения формулы (3) ингибируют рост указанных опухолей на 30-70Х.

Заявляемые вещества мало токсичны. Если при однократном внутрибрюшинном введении соединений формулы (3) мышам LDroo меняется в пределах от 25 до 250 мг/кг, а максимально переносимая доза для крыс при ежедневных инъекциях в течение 8 сут. (МПД ) от 10 до 75 мг/кг, то у заявляемых соединений формулы (1) они составляют от 200 до более 500 мг/кг, а максимально переносимая доза для крыс при ежедневных инъекциях в течение 8-х суток (ИПДз) от 75 до более 100 мг/кг.

Ингибирующая активность заявляейых соединений проверялась на двухферментах .— дигидрофолатредуктазе (ДФР) и редуктазе аминоптерина (РАП) Кофактором этоох ферментов является флавии в виде ФАД (флавинадениндинуклеотид) Оба фермента выделялйсь из печени крыс,ДФР—, из печени конт-, рольных животных,РАП вЂ” изийдуцирован-:. ных аминоптерином в течение 5 дней.

Активность ферментов изучали на спектрофотометре методом Huennekens

F.m,, Osborn m.I. при jl 340 нм в течение 3 мин1 Все соединения формулы (1) в отличие от соединений формулы (3) оказывают более сильное ийгибирующее действие на дигидрофо- латредуктаэу (ДФР) и редуктазу аминоптерина (РАП),тормозят активность ферментов на 100Х в концентрации

1.10 1 М (для ДФР) и в концентрации

1 .10 М (для РАП). Зффект угнетения активности ферментов в крайне низких концентрациях не наблюдается у соедниений формулы (3). где один нз радикалов R u Rz означает водород, а другой — остаток

2-оксиэтиламина или 3-бксипропил50 амина или R u R вместе с атомом азота образуют цикл пирролидина, морфолина, метилпипераэина, в среде

% циклогексанола при кипячении.

Процесс предпочтительно пРоводить в присутствии избытка аминопраизводного общей формулы (5).

Изучение соединений формулы (1) в опытах in vivo -показало, чта они выТаким образом, данные, биологического изучения свидетельствуют об усилении противоопухолевой активности и снижения токсичности, а также более выраженном ингибирующим действии на ферменты фолиевого обмена заявляемых соединений по сравнению с известными соединениями формулы (3).

Строение полученных. соединений подтверждено элементным анализом и УФ- и ИК-спектрами. Заявляемые со5

668275 единения общей формулы (1), содержащие в основе трициклическую систему во всех случаях характеризуются максимумами поглощения в УФ-спектрах при 247 и 368 vM(lgE 5,68, 4,91). В

ИК-спектре имеются полосы поглощения, характерные для NH группы (3150 и 3250 см ) и ОН-групп (3480 см 1 ).

Ф !О У

Пример 1. Получение дигидрохлорида моногидрата 3-(1-метилпиперазинил-4)-5-(2-оксиэтил)-5,!О, -дйгидропиридазино (3,4-в) хиноксалина.

Смесь 4 r (0,0152 ммоль) 3-хлор-5- !5

-(2-оксиэтил)-5,10- дигидропиридазино (3,4-aj хиноксалина, 3,0 г (0,03 ммоль)

1-метилпиперазино в 60 мл циклогексанола нагревают при кипении 10 ч. К охлажденной реакционной массе добав- 20 ляют этилацетат и спиртовый раствор хлористого водорода до кислой реакции. Выделившийся осадок отфильтровывают. Выход 3 r (45,4%),т.пл. )320 С (из 70% этанола). - 25

Найдено, Х: С 47,31; Н 6,45;

N l9,74; С1 16,28.

Вычислено,%: С 47,20, Н 6,49;

N 19,35; С1 16,34.

С т НггНР 2НС1 Нг0 30

Аналогично условиям примера 1 получены следующие соединения:

Пример 2. Гидрохлорид 3-(2-оксиэтиламино)-5-(2-оксиэтил).-5, l0-диг идропиридазино (3,4-в хинокса лин,а.

Из З-хлор-5-(2-оксиэтил)-5,10-pHrapponHpnäàçèHo (3,4-в) хиноксао лина и 2-аминоэтанола. Т.пл. 272 С

40 .(из 50% этанола). Выход бlХ.

-Найдено,X: С 51,69, Н 5,8;

N 21,25, C1=-=--10, 65.

Вычислено,%: С 51,92; Н 5,6

N 21,63; С1 10,96.

Пример 3. Гидрохлорид 3-(3-оксипропиламино)-5-(2-оксиэтил)-5;10-дигидропиридазино (3,4-в) хиноксалина. 50

Из З-хлор-5-(2-оксиэтил)-5,10-дигидропиридазино 3,4-в) хиноксалина, Т.пл. 257-260 С (из 80% этанола).

Выход 40,8Х, На@дено,X: С 53,10, Н 6,26;

N20,,34 :,,Cl 1 О, 54.

Вычислено,%: С 53,32; H 5,96

N 20,73; С1 1 0,5!.

С з Н,q N O НС1.

Пример 4. Гидрохлорид семигидрат 3-морфолино-5-(3-оксипропил)-5,10-дигидропиридазино (3,4-в хиноксалина.

Из З-хлор-5-(3-оксипропил)-5,10-дигидропиридазино (3,4 -в хиноксалина и морфолина. Т.пл. 280-281 С (из абс.этанола). Выход 64%.

Найдено,X: С 55,26; Н 6,39, N 18,81; Cl 9,95.

Вычислено,X: С 54,75; Н 6,21;

N 18,78 Cl 9,52.

С<г Н г ИзОг НС1 1/2НгО.

Пример 5. Гидрохлорид 3-пирролидинил-5-(З-.оксипропил)-5,10-дигидропиридазино (3,4-в хиноксалина.

Из З-хлор-(З-оксипропил)-5,10 ди-. гидропиридазино (3,4-в! хиноксалина и пирролидина. Т.пл. 290-291 С (из абс.этанола). Выход 68Х.

Найдено,%: С 58,60, Н 6,41;

N 19,,84, Cl 9,83.

Вычислено, Х: С 58 68, Н 6,37,.

N 20,13; С1 10,20.

С17N2 И50 НС1

Пример 6. Гидрохлорид 3-(2-оксиэтиламино)-5-(3-оксипропил)-5, 10-дигидропиридазино !3,4-в хиноксалина, Из З-хлор-5-(3-оксипропил)-5,10-дигидропиридазино (3,4-в хиноксалина и о

2-оксиэтиламина. Т.пл. 273-275 С (из

90% этанола). Выход 75Х.

Найдено,%: С 53,42, Н 6,8, N 20,56, С1 11,04.

Вычислено,X: С 53,32 Н 5 ° 96

N 20,73; С1 10,51.

С15 Н И О НС1

Пример 7. Гидрохлорид 3.-(3-оксипропиламино) -5-(3-оксипропил)—

-5,10-дигидропиридазино (3,4-aJ хиноксалина и 3-оксипропиламина. T.ïë.

233-235 С (из абс.этанола), Из 3-хлор-5(3 — оксипропил)-5,10- дигидропиридазино (3,4-в) хиноксалина и 3-оксипропиламина. Т.пл. 233235 С (из абс.этанола). Выход 43Х.

Найденов: С 54,37, Н 6,53

N "19,50; Cl 9,64.

Вычислено,-%: С 54,61 Н 6,30

N 19,90; С1 10,08.