Способ получения производных 5-замещенных 1,2-дигидро-3н- пирроло-(1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты или их ( )или ( )-кислотных изомеров, или их солей

 

ОП ИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН И

n::ä !,, б:.v- ио 1е.;а Ь Й Д

Союз Соввтскик

Социалистических

Республик

64566

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаявлЕно 1307,77 (2)) 2504151/23-0

Кл., 07 D 487/04

61 К 31/40 (23) ПриоритЕт — (32) 14.07 76>

23.02.77 (31) 704857 771283 (33) США

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 2505.79. Бюллетень

ДК 547.746..07 (088.8) Дата опубликования описания 280 (72) Авторы Иностранцы

ИЗОбрЕтЕНИа Джозеф М. Маковски! (Канада) и Артур Ф. КЛюге (США) Иностранная фирма

1 Синтекс (Ю.С.A.) Инк. (США) .(73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ЗАМЕШЕННЫХ-1, 2ДИГИДРО"ЗН-ПИРРОЛО-(1,2-а)-ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ (1)- ИЛИ (с1)-КИСЛОТНЫХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ВООК или

Е00Н

Х

e00R2) 1

Изобретение касается получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе широко описан способ получения кислот щелочным гидролизом сложных эфиров (1).

Цель изобретения — разработка основанного на известной реакции спо- R

I где В - водород или низший С - С

М Л

-алкил, -- R - водород, еметил, хлор или бром и находится в 3,4 или соба получения новых соединениЯ, обладающих высокой фармакологической активностью.

Это достигается согласно описыва емому способу получения производных

5-,замещенных-1,2-дигидро-ЗН-пирроло -(1,2-a)-пиррол-1-карбоновой кислоты: общей формулы

5 положениях кольца, Х вЂ,кислород или сера, заключающемуся в том, что сложные эФиры общей формулы

664566

3 где R R, Х имеют указанные значения;

R — С вЂ” С -алкил

2 1 4

7 подвергают щелочному гидролизу.

Гидролиз ведут обычным способом с помощью гидроокиси щелочного металла или карбоната щелочного металла, например гидроокисью натрия, калия, карбоната калия, карбоната натрия в водном низшем алифатическом спирте например метаноле, этаноле при температуре от комнатной до температуры 10 кипения с обратным холодильником в течение 30 мин — 4 ч в инертной атмосфере. Предпочтительно гидролиз ведут с помощью водного метанольного раствора гидроокиси калия при тем-15 пературе кипения с обратным холодильником в течение 2 ч.

Соединения формул А и Б можно разделить для получения их соответствующих отдельных изомеров. 20

Так (Г ) — и (d) -кислотные изомеры можно получить применяя известную .методику жидкостной хроматографии под давлением (НР (С) к а -фенетилдиастереоизомерным эфирам соединений формул A и Б с последующим кислотным расщеплением.

Соли полученных соединений получают. обработкой их соответствующим количеством основанин. Представителями оснований являются гидроокиси натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия, двухвалентного железа, двухвалентного марганца, а также изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, -4 идрабамин, холин, бетаин, этилен- 40

Дйамин", глюкозамйй,""метилгйюкймйн, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы. Реакцию ведут в воде или с инертным водосмешиваюир мся органи- 45

"ческим растворителем при температуре

0-100 С, предпочтительно при комнатной. Гипичными инертными водосмешивающимися органическийй растворителями являются метанол, этанол, изопронанол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран. Молярное отношение соединений формул A и Б или их (6) =кислотных иэомеров к основанию выбирают так чтобы обеспечить необходимое отношение для любой- заданной соли. Для получения ; например, кальциевых или магниевых солей соединений формул A и Б или их (Р)-кислотных избмеров исходную свободную кислоту можно обработать полумолярным эквивалентом соли, чтобы получить нейтральную соль. Если-получают алюминиевые соли соединений формул А и Б или их (Г)-кислотные .иэомеры, то надо применять одну треть )8 молярного эквивалента ocHQBBBHH для того, чтобы получить нейтральную соль.

Кальциевые и магниевые соли соединений формул А и Б и их (0)-кислотных изомеров можно получать обработкой их соответствующих натриевых или калийных солей полумолярным эквивалентом хлористого кальция или хлористого магния соответственно в водном растворе как таковом или с инертным водосмешивающимся органическим растворителем при температуре

20-100 С. Предпочтительно алюминиевые соли этих соединений можно получать обработкой соответствующих свободных кислот одной третью эквивалента алкоголята .алюминия, например триэтилата. алюминия, трилропилата алюминия, в углеводородном растворителе, например бензоле, ксилоле, циклогексане и т.п., при температу-ре от 20-115 C. Аналогичные методики можно применять при получении солей неорганических соединений, которые недостаточно растворимы для легкого течения реакций.

Выделение описываемых соединений можно осуществлять любой пригодной сепарацией или очисткой, например экстракцией, фильтрованием,, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией, тонкослойной хроматографией или хроматографией на колонке, жидкостной хроматографией под высоким давлением (PH (C) или комбинацией этих способов.

Приводится методика получения, а также примеры, в которых показаны преимущества изобретения; все отношения в смесях для жидкостей объемные; при необходимости примеры повторяются для получения дополнительных веществ дпя последующих примеров; если конкретно не указано, то реакции ведут при комнатной температуре (20-80 C).

Методика получения 1. Смесь 23 г

4-хлортиофена-2-карбоновой кислоты и

80 мл тионилхлорида нагревают с об-. ратным холодильником в безводной среде в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют, остаток перегоняют при пониженном давлении (60 С/2мм рт.ст.) и получают 18 г хлорангидрида 4-хлортиофен-2-карбоновой кис- лоты.

Раствор 10,5 г хлорангидрида 4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты . в 500 мл безводного бенэола охлаж-. дают на ледяной бане и через раствор меДленно барботируют диметиламин в течение 30 мин. Снимают ледяную ванну и продолжают барботаж диметиламина еще 15 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл 10%-ного раствора хлористого натрия и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, органическую фазу отделяют, промывают 10%-ной солянбй кйс.8 664566 лотой, насыщенным Раствором бикарбо,ната натрия и насыщенным раствором .хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха йри пониженном давлении и получают Н, N, -диметил-4-хлортиофен-2-карбоксамид.

Аналогично тиофен- и фуран-2-кар- 5 боновые кислоты превращают в Й, N-диметиламиды: тиофен-2-карбоновая кислота -!N,Р-дИМЕтИЛтИОфЕН-2-КарбОКСаМИд; фуран«2-,карбоновая кислОта — N,N- 10 . -диметилфуран-2-карбоксамид

3-метилтиофек-2-карбоновая кислота — N,N- диметил-3-метилтиофен-2-карбоксамнд;

4-метилтиофен-2-карбоновая кисло- 15 та - N N-диметил-4-метилтйофен-2-карбоксамид) . 5-метилтиофен-2-карбоновая кисло та — N,N-диметил-5-метилтиофен-2-карбоКСамид;

Ю

5-хлортиофен-2-карбоновая кислотаN N-pnx xma-5-хлортиофен-2-карбоксамид;

3-бромтиофен-2-карбоновая кислота — N,й-диметил-З-бромтиофен-2-карбоксамид ;

4-бромтиофен-2-карбоновая.кисло-.: та — N,8-диметил- 4-бромтиофен-2,-карбоксамид

5-бромтиофен-2-карбоновая кислота — N,N-диметил-5-бромтиофен-2- .30

-карбоксамид;

3-метилфуран-2-карбоновая кисло та — N,N-диметил-Ç-метилфуран-2-карбоксамид;

4-метилфуран-2-карбоновая кисло- 35 та - N N-диметил-4-метилфуран-2-карбоксамид;

5-метилфуран-2-карбоновая кисло,та — N,N-диметил-5-метилфуран-2-. карбоксамид, 40

3-хлорфуран-2-карбоновая кислота

N, N-диметил-3-хлорфу ран-2-к арбокса-,. мид1

4-хлорфуран-2-карб онов а Я кИслОта—

N,N-диметил-4-хлорфуран-2-карбокса- 45 миду

5-хлорфуран-.2-карбоновая кислота—

N,N-диметил-5-хлорфуран-2-карбоксамид)

4-бромфуран-2-карбоновая кислота — 50

N,N-диметил-4-бромфуран-2-карбокса- . мидю

5-бромфуран-2-карбоновая кислота—

N:,N-диметил-5-бромфуран-2-карбоксамидg

55 тиофен-3-карбоновая кислота—

N N-диметилтиофен 3-карбоксамид; фуран-3-карбоновая кислота — N,N-диметилфуран-3-карбоксамид .

Методика получения 2. В трехгорлую круглодонную колбу непосредственно соединяют (через одну из горловин), с помоцью шлифа и короткого водяного/ холодильника (3 дюйма, 76 мм} к прибору Для пиролиза ацеталя.

Этот прибор Выполнен в виДе кРуглодонной колбы на 100 мл, в которую предварйтельно загружают 15,6 г дигидрата щавелевой кислоты и 11,82 г бромацетальдегиддйэтилацеталя, на верх колбы устанавливают колонку

Вигрекса на 6 дюймов (152 мм) с тер мометром, колонку присоединяют к указанному холодильнику., В трехгорлую колбу загружают

3,36 r этаноламина, охлажденного на ледяной бане при 0-10 С, и по капJISM добавляют при перемешивании 8,7г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата. Сразу образуется метил-3-карбометок симетил-З-(2-оксиэтил)-аминоакрилат.

По окончании добавления ледяную баНЮ убирают и добавляют 100 мл сухого ацетонитрила. Пиролизную часть прибора помешают в масляную баню, темйературу кОтброй поднимают до 150160 С. Образовавшийся раствор бромацетальдегида отгоняют (т.кип. 8083 С/580 мм рт,ст.) прямо в перемешйваемый магйитной мешалкой раствор винтйламина. Когда температура перегонки падает йиже 80ОС, прибор для пиролиза отключают и заменяют его обратным хаЛодильйнном, снабженным сушильной трубкой с хлористым каль -. цием. Pàñòâîð кипятят при температуре обратной пеРегонки в течение 1 ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200мл метанола и 20 r силикагеля. Эту смесь выпаривают досуха в вакууме и помешают в верхнюю часть колонки с 200 r силикагбля, заполненной гексаном. Затем колбнку элюируют смесью гексан:этилацетат (80:20,500 мл) и смесью гексан! этйлацетат (1:1,500мл)

Фракции 2 и 3 содержат мейее полярные примеси и диметил 1,3-ацетондикарбоксилат; фракции 4-8 дают 4,1 r метил N-(2-оксиэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетат, который после перекрнсталлнзации из эфир-гексана имеет т.пл. 52-54 С.

Методика получения 3. К перемеши- ваемому раствору 4,1 r метил N-(2-оксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата в 35 мл сухого дихлорметана, охлажденного до минус 10 С, добавляют 2,65 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 1,47 мл метансульфонилхлорида, поддерживая температуру минус 10 — минус 5 С. За ходом"реак=" ции следят по тонкослойной хроматографии, применяя хлороформ: ацетон (90:10). Когда реакция заканчивается (проходит около 30 мин после окончания добавления метансульфонилхлорида), медленно добавляют 10 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой (Зх30 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из смеси дихлор( метана и гексана получают 4,75 r

„(77,7Ъ) метил-N-(2-мезилоксиэтил) 664566

)0 Зй пирроло (1,2-а) пиррол 1 карбо ксилат-7-карбоновую кислоту; пропил-1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-a) -1-карбоксилат-7-карбоновую кислоту и бутил-1, 2-ди гидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а )15 -пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновую кислоту.

Методика получения 7. 1,054 r. изопропил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)

-пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой

20 кислоты нагревают до 240-250 С в сухой круглодонной колбе на 10 мл и

-3-карбометоксипиррол-2-ацетата; т.пл. 99-101 С.

Методика получения 4. Раствор

785 r метил N-(2-мезилоксиэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетата и

1,83 г иодистого натрия в 10 мл ацетонитрила в течение -1 ч кипятят 5 с,обратным холодильником. ОхлаЖденную реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток растирают с водой. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и сушат на воздухе, получают 840 мг (97%) метил-N-(2-иодэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетата; т.пл. 1371380С.

Методика получения 5. Раствор 1 г метил-N-(2 иодэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата в 5 мл сухого диметилформамида перемешивают в атмосфере аргона с 137 мг 50Ъ-ного раствора гидрата натрия в минеральном масле. Реакционную смесь держат

30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают 100 мл воды. Продукт экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Хроматография остатка на силикагеле (20 r) при применении в качестве элюента смеси

reKeaHa и этилацетата (4:1) дает

500 мг (80%) диметил 1,2-дигидро-ЗН-нирроло-(1,2-а)-пиррол-1,7-дикарбоксилата т.пл. 70-71 С.

Раствор 1,80 r диметил-1,2-ди гидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1, 7-дикарбоксилата в 20 мл метанола об- 35 рабатывают раствором 4,48 г едкого кали в 20 мл воды, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 4. Охлажденный раствор выпаривают досуха и остаток обрабаты- 40 вают 50 мя насыщенного- раствора хлористого натрия. Полученный раствор подкисляют б н. соляной кислотой и

Экстрагируют этилацетатом (Зх50 мл) .

Соединенные экстракты сушат над суль- 45 фатбм"магйия, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают >,51 г (95%) 1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1 7-дикарбоновой кислоты;

0 т.пл. 220 С с разложением..

Методика получения б. Раствор

1,34 r 1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1, 7-дикарбоновой кислоты в

50 "ЮГ из опРопанола охлаждают на ледяной бане и насыщают газообразным хло рйстым водородом, поддерживая темпеРатуру реакционной смеси ниже 50 С.

Затем ледяную баню снимают и реакционную смесь перемешивают 1„5 ч при комнатной температуре, выпаривают доуха при пониженном давлении, к ос- 60 татку добавляют 10 мл бензола и раст" Во1» выпаривают в вакууме снова, по вторяя этот процесс три раза до полного удаления хлористого водорода. цолучают 1,58 г (96%) изопропил-1р28

-ди гидро-ÇH-пирроло-Г1, 2-а) -пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислотЫ, который после кристаллизации из метанол-этилацетата имеет т.пл. 144145 С, Таким же образом, но заменив иэопропанол на метанол, этанол, пропанол и н-бутанол, получают соответственно метил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновую кислоту этил-1,2-дигидрореакционный продукт отгоняют прямо из этой колбы.

Получают 745 мг (87%) изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)—

-пиррол-1-карбоксилата в виде светложелтого масла со следующими физическими константами:

МВОН

УФ:Л 215 ммк (Е 6020); макс

ИК:1 1725 см ишсс яМР: СВС ИТМБ 1,22 (d,3 =7гц,бН), 2940 — 2,90 (m 2H) 3 60 — 4,20 (m, 2Н), 4,65 — 5,2 (m, 1Н). 5,63

5,92 (m, 1H), 6,10 (t,J = 3 гц, 1H)

6,43 — 6Ä53 (m, 1Н) .

Методика получения 8. В трехгорлую колбу с круглым дном на 100 мл, снабженную холодильником с трубкой для подачи азота и трубкой для барботирования газа, загружают 5,0 r изопропил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло"(1,2-à)-пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты. Прибор тщательно продувают азотом, затем ток азота прекращают. Прибор погружают в масляную баню, нагревают до 270 С, и за ходом реакции следят по скорости выделения двуокиси углерода (газовый барботер) и по тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя для проявления смесь бензол: диоксан: уксусная кислота (90:10:1) .

Через 45 мин реакция почти полностью завершается. Через 1 ч колбу вынимают из масляной бани и содержимое реакционной колбы переносят в круГлодонную колбу с 500 мл ацетона.

Растворитель отгоняют при понижейном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке на 100 r силикагеля. Фракции элюируют бенэолом: гексаном (30:70) и гексаном: бензолом (50:50), получают 2,77 r (68Ъ) изо пропил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) 664

-пиррол-1-карбоксилата в виде масла, физические константы которого иден,тичны маслу, полученного по методике 7.

Методика получения 9. 710 мг 50%. ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле промывают безводным гексаном в атмосфере азота, затем суспендируют в 50 мл диметилфорамида. Суспенэию охлаждают до минус 5ОС и добавляют 4,5 r метил N-(2-меэилоксиметил)-3-карбометоксипиРРО -2-аце, тата, реакционную смесь перемешивают при минус 5-0 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в охлажденный на льду раствор хлористого натрия и несколько раз экстрагируют бензолом. Соединенные экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. твердый остаток кристаллизуют иэ эфира и получают диметил-1,2-дигидро-3Н-пирроло. — (1,2-а)-пиррол-1,7-дикарбокси лат, идентичный продукту, полученному по методике 5.

Методика получения 10. Раствор

232,5 мг N,N-диметилтиофен-2-карбоксамида и 0,15 мл хлорокиси фосфора в 2 мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодильником в течение

30 мин. К этому раствору дсбавляют раствор 181 мг иэопропил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-f,l 2-. а)-пиррол-1- карбоксилата в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 8 ч, обрабатывают 450 мг ацетата натрия и кипятят с обратным холодильником еще 5 ч. Затем полученную смесь, выпаривают досуха и остаток хроМатографируют на 12 г силикагеля, элюируют гексаном: этилацетатом (3:1), получают изопропил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н -пиролло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат

Пример 1 ° Раствор 300 мг изопропил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилата в 30 мл 50%-ного водного метанола, содержащего 1% гидроокиси калия, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2ч.

Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и оставшийся основной раствор разбавляют водой и экстрагируют хлороформом для удаления неомылившегося продукта. Водную щелочную Фазу подкисляют 20%-ной соляной кислотой и три раза экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 250 мг сырой 5-(2теноил) -1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-a)-пиррол-l-карбоновой кислоты, т.пп.145-148 С, после перекристаллизации из этилацетата,т.пл. 152153 С (с, разложением).

566 10

Пример 2. 410 мг 5-(2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты и

212,3 мг (d)-амфетамина растворяют в

15 мл абсолютного метанола и кипятят с обратным холодильником в течение

5 15 мин, затем метанол отгоняют в вакууме. Полученную смесь диастереоиэомерной (d) â€,амфетаминовой соли(612,3мг) растворяют в минимальном объеме горячего (55 С) ацетона, охлаждают до о

fp комнатной температуры, фильтруют и промывают 2 мп холодного (минус 10 С) ацетона. Процесс перекристаллиэации повтбряют еще три раза и получают

247 мг (d)-амфетаминовой соли (E) -5†(2-теноил) -1,2-СНСЕ -дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты; с(. 181,3 ; т.пл. 168сисе о.

170 С., Полученный (Е) -кислотный изомер (d) -амфетаминовой соли добавляют к

30 мл метиленхлорида и три раза ,взбалтывают с 10 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты. Метиленхлоридный раствор три раза промывают 15 мл

25 насыщенного водного раствора хлористого натрия (2:1 по объему) и сушат над безводным сульфатом натрия.

После фильтрования и отгонки органического растворителя в вакууме

30 получают 90 мг (В)-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1снсе, о., .-карбоновой кислоты; о „177 т. пл. 134-135, 5 С.

Лцетоновые маточные растворы после разделения (т.е. многократной кристаллизации) смеси диастереоизомерной-(d) -амфетаминовой соли соединяют вместе и конвертируют ro методу расщепления соляной кислотой. Полу40 чают 245 мг смеси, обогащенной (й)-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислотой и содержащей (d) -5-(2-теноил) -

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пир45 рол-1-карбоновую кислоту. Эту смесь возвращают обратно в смесь 1:1 (Й)— и (3) -иэомеры 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-33-пирроло-(1,2-а)-пирроло-l-карбоновой кислоты следующим обра50 зом. 245 мг смеси, обогащенной (d)— изомером и содержащей (E)-изомер, растворяют в 15 мл метанола. Добавляют 1,5 мл метанола и 350 мг гидроокиси натрия и раствор кипятят с об55 ратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч„Метанол отгоняют в вакууме, добавляют 2,5 мл воды и раствор подкисляют до рН 2 10%ным водным раствором соляной кислоты.

Смесь зкстрагируют тремя порциямй по

60 10 мл метиленхлорида. Зти экстракты соединяют вместе и снова проьывают до нейтральности (рН 7), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и получают 230 мг

65 сырого кристаллического продукта, 664566 12 который после перекристаллизации и -. этилацетата-гексана дает 180 мг 5

- (2-тейоил) -1, 2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты;

А 0,0 у т.пл. 152-154 С.

МеОН о

Вместо Й-амфетамина можно применять другие (d) -оптические активные основания. Особенно пригодны: (d) -п-бром-Х-фенетиламин, (d)-аС -фенетиламин, (d)- с .-нафтетиламин и (d) — с -2-нафтетиламин причем после (d)1

-амфетамина наиболее предпочтительным является (d)-п-бром- Ж -Фенетил-. аМНН

Аналогично получают (d)-кислотные изомеры, например (d)-5-(2-теноил)—

-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту, применяя вместо (d)-оптически активных оснований (8)-оптически активные основания, например вместо (d) -амфетамина (3)—

-амфетамин. 20

Пример 3. К раствору 118 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты в 8 мл сухого бензола добавляют

0,235 r трифторуксусной кислоты, Смесью перемешивают при кометной темпера туре в течение. 10 мии и полученный раствор охлаждают до 0-5 С и добавляа ют 0;55 г сухого триэтиламина, затем сразу добавлбт 0.2 г (() - С-Фенилэти- 30 лового спирта. Полученный реакционный раствор перемешивают в течение 15 мин

" при комнатной температуре и выливают в 20 мл воды, содержащей 1 мл триэтил-

" аМ?ва,-затем экстрагируют этилацета« том. Этилацетатный экстракт сушат сульфатом натрия„ затем отгоняют растворитель и избыток (6) — А-фейилэтилового спирта в вакууме и получают

0,166 г смеси (Р)- сС-фенетилового эфира (/)-5-(2)-теноил)-1,2-дигидро- 40

-ЗН-пирроло-fl,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты и (Ц - о -Фенетилового эфира (d) -. 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-fl 2-а)-пиррол-l-карбоно,вой кислоты; эту смесь разделяют жид- 45 костной хроматографией под давлением (применяют 4Ъ E tz„ c/гексан на колонке Лихосорб 51-60, 11 мм х 50 см

1 мк) и получают. 68 мг более полярного эфира (n" — 149,1 и 73 мг 50 менее полярного эфира (А" " +105,2 )

62,1 мг более полярного эфира растворяют в 3 мл сухого бензола.

Раствор охлаждают до 15-20 C и добавляют 2,5 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч

40 мин. Реакционнук) смесь выливают в 60 мл сухого бензола и растворители. отгоняют в вакууме при комнатной температуре. Очистку ведут жидкостной хроматографией под давлением (применяют указаннукг колонку, йо" вместо 4% Е t OA с/гексана применяют

0,5В-ную уксусную кислоту) . Получают !

41 мг (2) -5-(2-теноил) -1,2-дигидро- 65, -ЗН-пирроло- f 1 2-à)-пирроло-1-карбоР новой кислоты с. 144 ;т. пл. 13б132 С.

Э

Аналогично расщепление менее полярного эфира по указанному методу для расщепления более полярного эфира дает (d)-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)- пиррол-1-карбоновую кислоту; с о + 142,4 т.пл. 127-129 С. Полученный (d) -кислый изомер при желании можно рацемизировать (циклизировать) по известному способу °

Аналогично другие (М )-соединения можно превращать в. их соответствую щие (Г.) — и (d) -иэомеры.

Пример 4. Раствор 336 мг изопропил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗИ-пирроло-(1, 2-al -пиррол- 1-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток смывают 10 мл 10%-ной водной соляной кислоты и 50 мл воды, оставшуюся смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл) . Соединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло†,2-а1-пиррол-1-карбоновую кислоту, идентичную продукту, полученному в примере 1.

Методика 11. По методике 7 или 8 оставшиеся соединения, полученные по методике 6, йревращают соответственно в метил-1,2-дигидро-33-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; этил-1,2-дигидро-ЗЫ-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; пропил-l, 2-дигидро-ЗИ-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат и бутил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат, После конденсации этих соединений с N,N-диметилтиофен-2-карбоксамидом в соответствии с методикой примера

9, получают соответственно: метил 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗЫ-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; этил-5-(2-теноил)-1,2дигидро-ЗЫ-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат;

Л с 265,328 ммк (Р 7580, 17780);

МеОН пропил-5- (2-теноил) -1,2-дигидро-ЗИ-пирроло- f 1, 2-à L -пиррол-1-карбоксилат; бутил 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗЫ-. пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбОксилат.

Методика 12. По методике 10, но прнменяя 1,1-2 молярных эквивалента

N,N-диметилФуран-2-карбоксамида, N,N-диметил-3-метилтиоФен-2-карбокса мида, N N-диметил-4-метилтиофен-2664566

- карбоксамида, N,N-диметил-5-метилтиофен-2-карбоксамида, N,N-диметил-

-4-хлортиофен-2-карбоксамида, N,N-, ;циметил-5-хлортнофен-2-карбоксамида, N,N-диметил-Э-бромтиофен-2-карбоксамида, И,N-диметил-2-карбоксамида, N,N-диметил-3-метилфуран-2-карбоксамида, N,N-диметил-4-метнлфуран-2карбоксамида, N,N-диметил-5-метилфуран-2-карбоксамида, N,N-диметил-3-хлорфуран-2-карбоксамида, N,N-ди-. метил-4-хлорфуран-2-карбоксамида, N,N-диметил-4-хлорфуран-2-карбоксаьяда, N,N-диметил-4-бромфуран-2-карбоксамида и N,N-диметил-5-бромфуран-2-карбоксамида вместо N,N-диметилтиофен-2-карбоксамида (ход реакции определяют тонкослойной хроматографией) соответственно получают: иэопропил 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат в виде масла со следующими физическими константами:

УФ: Я 275, 332,5 ммк (8 8900,17800) маке

И У 1735 1685, 1605 cM"!

° е" е4

ЯМР: тмя Снсе, 1,23 (d, 5Н, З =

6 гц, /СН>! СН), 2,60-3,0 (m, 2Н), 3,90 (dd 1Й, D AX = б гц) 1 4,95 (септ. 1Н, J 6 гц, )СН / СН), 6,00 (d, 1Н, 5 = 4 гц, Н-7, 6,40 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 2,23 (d, 1Н, Э = 4 гц, Н-6) „ 7,43 ч/млн. (m, 1Н), М.S м/е

287 (м ) у изопропил-5-(3-метил-2-теноил) вЂ, -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-1-карбоксилат; изопропил-5-(4-метил-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-метил-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат с т.пл. 82-82,5 С; изопропил-5-(4-хлор-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-хлор-2-теноил) -1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-al-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-{3-бром-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат3 изопропил-5-(4-бром-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пир-, рол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-бром-2-теноил)-1,2.-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(3-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-(4-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-(5-метил-2-фуроил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5- (Э-хлор-2-фуроил) -1,2

"дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол,-1-карбоксилат; иэопропил-5-(4-хлор -2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат1 изопропил-5-(5-хлор-2-фуроил)—

5 .-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) — пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-(4-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; .

10 изопропил-5-(5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат.

После гидролиза группы иэопропильного эфира по методике примера 1 или (5 4 получают соответствующие свободные кислоты

5-(2-фуроил) -1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1 2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту с температурой 184-184,5 Ci

20 5- (3-метил-2-теноил) -1 2-дигидроI

-ЗН-пирроло- (1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(4-метил-.2-теноил)-1,2-дигидРо-ЗН-пирроло-(1,2-a)-пиррол-1-карбоновую кислоту1

5- {5-метил-2-теноил)-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пнррол-1-карбоновую кислоту с т.пл. 163-170 С; 5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол -1-карбо80 новую кислоту;

5- (5-хлор-2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту;

5- (5-хлор-2-теноил) -1 2-дигидро1

-ЗН- пирроло- (1, 2-а ) -пиррол-1- карбоновую кислоту;

5- (3-бром-2-теиоил) — 1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-à) -пирроло-1-карбоновую кислоту;

40 5-(4-бром-2-теноил) — 1,2-дигидро— 3H-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-бром-2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбо45 новую кислоту;

5-(3-метил-2-фуроил) — 1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(4-метил-2-фуроил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-метил-2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(3-хлор-2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту; 3-(4-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1- карбоновую кислоту;

60 5-(5-хлор-2 -фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-.(4-бром-2-фуроил) — 1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

16 лат.

Методика 16. В соответствии с методикой 10 изопропил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбокси46 лат конденсируют с N,N-диметилтиофен-2-карбоксамидом и получают изопропил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карб-, оксилат с т.пл. 102,5 С.

50 Аналогично, но применяя вместо

N,N-диметилтиофен-2-карбоксамида

N,N-диметилтиофен- или фуран-2-карбоксамиды, перечисленные в методике

12, получают соответственно: изопропил-5-(2-фуроил) -1,2-дигидро-б-метил-3Н-пирроло-(1,2-a)-пиррол-1-карбоксилат узопропил-5-(3-метил -2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-33-пирроло(-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(4-метил-2-теноил)—

-1,2-дигидро-б-метил-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат;

l5 664

5-(5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую "кислоту.

Методика 13. В трехгорлую круглодонную колбу с магнитной мешалкой и хлоркальцевой сушильной трубкой на

250 мл загружают 3,36 г этаноламина, о охлаждают на льду при 0-10 С и по каплям добавляют при перемешивании

8, 7- и 1, З-ацетондикарбоксилата.

Сразу образуется метил- 3 -к арбометил«

-3- (2-оксиэтил) -аминоакрилат. По окончании добавления ледяную баню снимают и добавляют 80 мл сухого ацетона. Затем в реакционную смесь по каплям добавляют 6,75 r бромацеталь.дегида в 20 мл ацетонитрила и кипятят с обратным холодильником"в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл метанола и 20 r силикагеля. Эту смесь выпаривают досуха в вакууме и загружают в верхнюю часть молонки с силикагелем в гек-, сане. Колонку элюируют смесью гексана и этилацетата. Во фракциях;

"элГюйрованных смесью гексана и этилацетата (1:1), находят метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбометоксйпиррол-2-ацетат, идентичный продукту, полученному в примере 1.

Методика 14. К раствору б мл этаноламина в 5 мл воды добавляют 1,74г диметил-1,3-ацетоиндикарбоксилата;

Полученн ю смесь быстро охлаждают до минус 10 С и по каплям добавляют в течение 15 мйн при перемешивании

1,67 мл l-бромацетона, при этом температура реакционной смеси не должна йревышать 40 С. По окончании добав ления темную реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, затем выливают в смесь соляной кислоты и льда, насьпКенную

-твердым хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл).

Соединенные органические экстракты промывают холодной водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографирования остатка на 30 r силйкагеля, применяя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (70:30), получают 890 мг кристаллического метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетата, который после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана имеет т. пл. 78О С.

Найдено,Ъ! С 56,41; Н б, 73

С Н11 ИОУ

Вычислено,%: С 56,45; Н 6,71

Таким же образом, но применяя стехиометрический эквивалейт 1-бром-2-бутанона, l-бром-2-пентанона, 1-бром-2-гексанона вместо 1-бромацето на, соответственно получают метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбометокси-4„-этилпиррол-2-ацетат, метил-N-(2-оксиэтил-3-карбометокси-2-пропилпиррол-2-ацетат, метил-Ы-(2-оксиэтил)-3- карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат.

Методика 15. По методике 3 метилб -N-(2 -оксиэтил) -3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетат превращают в, метил, а затем циклизуют гидридом натрия в диметилформамиде в соответствии с методикой примера 8. Полуj0 чайт диметил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1,7- дикарбокснлат.

После гидролиза этого соединения гидроокисью калий по методике при(б мера 4 с последующей селективной эстерификацией при С-1 и декарбокси" лировании при С-7 по методике примеров 5 и 7 соответственно получают

1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло— (1,2-а).-пиррОл-1,7-дикарбоновую кислоту, изопропил 1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат-7-карбоновую кислоту и изопропил 1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат.

Аналогично поступая, но применяя вместо метил-N-(2-оксиэтил)-З-карбо-. метокси-4-метилпирроло-2-ацетата метйл-И-(2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-этилпирроло-2-ацетат, метил-N30 -(2-оксиэтил)-3-карбометокси -4-пропилпнррол-2-ацетат и метил-N- (2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат, соответственно получают

-в качестве гбтовых продуктов изо-, пропил-1,2-дигидро-б-этил-3Н-пиррол†,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, изопропил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат и изопропил 1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пирроло-(1,2-à)-пиррол-l-карбокси664566

18 изопропил-5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло— (1,2- а)-пиррол-1-карбоксилат; йзопропил-5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пирроло. A 1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(3-бром-2-теноил) -1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(4-бром-2-теноил)-1,2дигидро-б-метил-ÇH-пирроло-(1,2-,а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(З-метил-З-фурол)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(4-метил-2-фуроил)-l 2-дигидро-6-метил-ЗН-пирроло. "(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат изопропил-5-(5-метил-2-фуроил)—

-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроловЂ.(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат", изопропил-5-(З-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(4-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пирроло-fl,2-а)—

-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(5-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(4-бром-2-фуроил)-1,2дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(5-бром-2-фуроил)" -1,2-дигипро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат.

Аналогично готовые соединения, полученные по примеру 15, превращают в соответствующие 5-фуроил- или теноил замещенные производные.

Представителями таких соединений являются изопропил-5-(2-теноил) -1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(2-фуроил) -1,2-дигидро-6-пропил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-(3-метил-2-теноил)- 1,2-дигидро-б-бутил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-зтил-ЗН-пирроло-f1,2-а)—

-пиррол-l.-карбоксилат; изопропил-5-(5-метил-2-фуроил)—

-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-(3-хлор-2-фуроил)-1,2"

»дигидро-б-бутил-ÇH-пирроло-(1,2-a),-пиррол-l-карбоксилат.

Пример 5. Раствор 500 мг иэопропил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилата в 15 мл метанола об- рабатывают 1,05 r карбоната калия в

8 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч охлаждают и выпаривают досуха. Остаток смывают 10 мл

10%-ной водной соляной кислотой и

50 мл воды н полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Соединенные экстракты сушат над сульфа8,том магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1 2-a)-пиррол-1-карбоновую

t кислоту с т.пл. 166 С.

Аналогично или гидролиэом по примеру 1 оставшиеся соединения изопропилового эфира, полученные по методике 16, можно превратить в свободные кислоты, а именно:

5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислоту

5-(3-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пирролЯ0 -1-карбоновую кислоту;

5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пирроло- (1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-метил-2-теноил)-l 2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пирроу-1-карбоновую кислоту;

5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро

-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(3-бром-2-теноил)-1,2-дигидро- .

-б-метил-ÇH-пирроло-f1,2-а)-пиррол36 -1-карбоновую кислоту;

5-(4-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-бром-2-теноил)-1,2-дигидро40

-6-метил-ЗН-пирроло- (1, 2-а ) -пиррол-1-карбоновую кислоту;

5- (3-метил-2-фуроил) -1, 2-дигидро"

-6-метил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-

-1-карбоновую кислоту;

5-(4-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро45 -6-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(5-метил-2-фуроил) -1,2-дигидро -6-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(3-хлор-2-фуроил) -1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(4-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол55 -1-карбоновую кислоту;

5-(5-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол"

-1-карбоновую кислоту; 5-(4-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ÇH60 п пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-(5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбонЬвую кислоту;

5-(2-теноил) -1,2-дигидро-5-этил,-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбо@ новую кислоту;

664566

5- (2-фуроил) -1, 2-дигидро-б-пропйл-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-(3-метил-2-теноил) -1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-(4-хлор-2-тенбил) -1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло-(1,2- а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-(5-метил-2-фуроил) -1,2-дигидро-б-пропил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-Пиррол-l-карбоновую кислоту

5-(З-хлор-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-бутил-38-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

Методика 17. Раствор 232,5 мг N,N-дийетилтиофен-3-карбоксамида и

0,15 мл хлорокиси фосфора в 2 мл 1,2-дихлорэтана кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем к . этому раствору добавляют раствор

181 мг изопропил-l,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-a) -пиррол-1-карбоксилата в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь кипятят с обратным Холодильником в атмосфере аргона в течение 8 ч, добавляют 450 мг ацетата натрия и "кипятят с обратный холодильником еще"; в течение 5 ч. Полученную смесь выпаривают досуха и остаток хроматографируют на 12 г силикагеля, элюирова" "-Яие вецут.смесью гексан: этилацетат (3:1); получают изопропил-5-(3-теноил)

-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-.(1,2-а)-пиррол-l-карбоКсилат.

Аналогично изопропил-1,2-дигидро-, -б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирроло-1-карбоксилат и изопропил.,l,2-дигид-, ро-б-пропил-ЗН-пирроло-{1,2-а)-пиррол-1-карбоксйлат соответственно превращают в изопропил-5-(3-теноил) -1,2дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1„2-а)-пиррол-1-карбоксилат и йзОпропил

5-(3-теноил)-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат ° По этому же методу, но заменив

И,И-диметилтиофен-З-карбоксамид на

N,N-диметилфуран-3-карбоксамид, по луййот=соответствующие 5-(3-фуроил) производные иэопропил- 5-(3-фуроил) -1,2-дйгидро-ЗН-пирроло-(1,2 а)-пиррол-1-карбоксилат s виде масла со следующими физическими константами: уф.Я (®н 222, 244-277 (плечо), 314 мм (P б 750, 4250, 14800);

ИК .1 „ . 1730, 1610, .1560 см г

ЯМР. g 1,23 (d, 6Н, 3 = б гц, ICH (СЦ), 2,50 - 3,00 (m, 2Н), 3,93 (dd, 2Н; 3AX, - б гц, ВХ ; 7 гц, Н = 1), 4,10 — 4,60 (m, 2Н), 4,95 (септ. 1Н, 7 = 6 гц, (СН /g

СН), 5,95, (d, 1Н,З=4гц, Н" 7), 6,78 (т, 1Н)., 6,83 (й, 1Н, = 4 гц), 7, 30 (m, 1H), 7, 8 3 ч. /млн ° (m, 1Н), jN.S м/е 270 (М+) у

/ нзопропил-5 (2-фуроил) 1 2 диг ро-б-метил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-(3-фуроил) -1,2-дигидро-б -пропил-ЗН пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат.

5 Пример 6. Раствор 300 мг изопропил-5-(З-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(l 2-а)-пиррол-1-карбоксилата в 30.мл 50%-ного водного метанола, содержащего 13 едкoro кали, ки10 пятят с обратный холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и оставшийся основной раствор разбавляют водой и экстрагируют хло15 роформом для удаления неомыленных продуктов. Водную щелочную фазу под кисляют 20%-ной соляной кислотой и три раза экстрагируют этилацетатом.

Соединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают при пониженном давлении досуха и получают при этом 250 мг сырой 5-(3-теноил)—

-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты.

Аналогично остальные соединения из метОдики 17 превращают в. свободные кислотй:

5-(З-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-(3-теноил) -1,2-дигидро-бгпропил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбо- новую кислоту;

5-(З-фуроил)-1,2-дигидро- ЗН-пирро ло-(1„2-à)-пиррол-1-карбоновую кислот,nest. 156 С;

5-(3-фуроил-1,2-дигидро-б-метнл-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-(3-фуроил) -1,2-дигидро-б-пропил40 -ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

Пример 7. Раствор 200 мг

5-(2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— (1,2 -a) -пиррол-1-карбоновой кислсеы

45 в 5 мл дихлорметана обрабатывают избытком эфйрйог6 -дйазометана и реак ционную" смесь держат при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители и избыток реагента отгоняют

50 при поименном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетатметанол, получают метил-5-(2-фуроил)-1 2-дигидро-ЗЯ-пирроло-(1,2-а)-пирК

° рол-l-карбоксилат.

Таким же образом, но применяя . . вместо диазометайа диазоэтан и диазо- "йрбпан;"соответственно получают этил-4-(2-фуроил)-1,2-дйгидро-ЗН-пиррало— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат и про пил-5-(2-фуроил)-1,2-дигидро«ЗН-пнр60 роло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат.

Оставшиеся свободные кислоты из примеров 1, 2 и 3, методики 12 и кислоты из примеров 5 и 6 аналогично

" -щ ейраща)от в" соответствующие метиль65 дый этильный и пропильный эфиры

664566

Представителями полученных таким об разом соединений являются метил 5(2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; этил

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло. — (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; пропил-5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат и метиловый, этиловый и пропиловый эфиры (6) -5-(2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-.(1,2-а).-пиррол-l-карбоновой кислоты.

Пример 8. Раствор 300 мг 5-(2-теноил)-l 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Через 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме, остаток очищают хроматографически на окиси алюминия и получают изоамил-5-(2-теноил) -1,2-дигидро-3Í-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат.

Аналогично, но заменив изоамильный спирт другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловйм.и др., получают другие эфиры, например пентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, цодециловый и подобные. эфиры 5†(2-теноил) -1,2- дигидро-ÇH-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоновой кислоты.

По такой же методике свободные кислоты, полученные по примеру 2, методике 12, примерам 5 и б этирифицируют соответствующим спиртом и получают соответствующие эфиры, например иэоамил-5-(2-фуроил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; пентил-5-(4-метил-2-теноил)—

-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пирРол-1-карбоксилат; гексил-5-(5-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изоамил-5- {4-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1-карбоксилат; октил-5-(2-фуроил)-1,2-дигидро -ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилату нонил-5-(3-метил-2-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; додецил-5-(3-хлор-2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-1-карбоксилат; гексил-5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; изоамил-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат; октил

5-(З-фуроил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— f1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат.

Пример 9,- К раствору 300 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1, 2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты в 5.мл метанола добавляют 1 молярный эквивалент гидроокиси натрия в виде

0,1 н. раствора. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток смывают 2 мл метанола, затем высаживают эфиром и получают сырой

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирродо-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат натрия, который можн кристаллизовать иэ иэопропанола.

Таким же образом получают другие соли, например аммониевые и калийные соли 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-a)-пиррол-l-карбоновой кислоты, заменив гидроокись натрия на гидроокись калия и гидроокись аммония.

Аналогично 5-замещенные соедине)О ния 1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)—

-пиррол-1- карбоновой кислоты, полученные по примерам 2 и 3, методике

12 и примерам 5 и б можно превратить в соответствующие натриевые, калийные

-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат натрия; 5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло— (1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат калия;

5-(5-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН° -пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат калия; 5-(З-метил-2-фуроил)-1,2дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-a)-пиррол-1-карбоксилат натрия; 5-(2-фуроил)—

-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат аммония; 5-(3-хлор— 2-фуроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло†,2-а)-пиррол-1-карбоксилат аммония 5-(4-метил-2-теноил) -1, 2-дигидро-б-этил-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат натрия; 5-(5-хлор-2-теноил) -1,2-дигидро-б-метил-ÇH-.ïèðроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат калия; 5-(3-теноил) -1,2-дигидро-ÇH40.пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоксилат аммония; и 5- (3-фуроил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоксилат натрия.

45 Пример 10. К раствору 237 мг.

5- (2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло— (1, 2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты в 8 мл метанОла добавляют 1 молярный эквивалент гидроокиси калия в виде

50 0,1 н ° раствора и получают раствор, содержащий 5- (2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоксилат калия. Раствор 50 мг карбоната кальция в минимальном количестве 1 н. соляной кислоты, необходимом для растворения карбоната кальция, буферируют 100 мг твердого хлористОro аммония, затем к нему добавляют еще. 5 мл воды. К полученному буферированному раствору кальция .добавляют

60 раствор 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол- 1-карбоксилата калия, выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают водой ,и сушат на воздухе Получают 5-(2теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло15 и аммониевые соли.

Представителями полученных таким образом соединений являются:

:(g)-5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l-карбоксилат натрия; 5-(2-фуроил)-1,2-дигидро- ЗН-пирроло- f1,2-a)-пиррол-l-карбоксилат натрия; 5-(4-метил-2-теноил)23

664566 добавляют к раствору,110 мг трнгид-,— рата нитрата меди в 5 мл воды; Образовавшийся осадок собирают, промывают водой и сушат на воздухе, получают

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло--(1, 2--а) -пиррол-1-карбоксилат меди. а Аналогично соединения свободных кислот, полученные по примерам 2 и 3, методике 12 и примерам 5 и б, можно превратить в соответствующие медные соли.

lO Пример 12. Раствор 237 мг

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло— (1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты в 15 мл горячего бензола обрабатывают

69 мг изопропиламина. Раствору дают

11 охладиться до комнатной температуры и продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают изопропиламиновую соль 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-l,, -карбоновой кислоты.

Айалогнчно можно получать и другие .аминовйе-соли, например диэтил- °

-амина,, этаноламина, пипериднна, трометаминовые, холиновые HJIH кофениновые соли.

25 формула изобретения

Способ получения производных 53() -замешенных-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-f3.,2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы

000Н или

Il

0 (А) где R — водород или низший С; С .—

-алкил, R< — водород, метил," хлор или бром и находится в 3, 4 или

5 положениях кольца, 45

ООИ или

) )) Х 0

СООИ р, / хлор или бром и находится в 3, 4 или

5 положениях кольца, X — кислород или, сера;

23.()2.77 - целевой продукт выделяют в виде (3) — или (d)-кислотных изомеров.

Источники информации, принятые so внимание при экспертизе

1. Ъюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, 1973, ч. 2, с. 223.

ЦНИИПИ Заказ 2853/57 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 — (1,2-а)-пиррол 1-карбоксилат кальция.

Таким же образом, заменив карбоиат кальцня на карбонат магния, по лучают 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗНпирроло-f1,2-а)-карбоксилат магния.

Аналогично, заменив 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-fl,2-a)-пир рол-1-карбоновую кислоту на (Р)-5. †(2-теноил) -1,2-дигидро-бН-нирроло— fl,2-a)-1-карбоновую кислоту, 5-(2=Фуроил)-1,2-дигидро-3Н-пирроло-,, -(1,2-а)-пиррол-l-карбоновуЮ кислоту

$-(4-хлор 2-тенОил)-1,2-дигидро-ЗНrinppono- (1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислоту, 5-(3 метил-2-теноил)-1,2.-дигидро-ЗН-пирроло-(1<2-a)-ПИррол-l-карбоновую кислоту, 5-(5-бром-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-метил.-3H-"пирропо »f1,2-а)-пиррол-l-карбоновую кислому или. 5-(З-хлоР-2-фуроил)-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пирроло -f1 2"а)пиррол-1-карбоновую кислоту, полу"чают соответствующие кальциевые Й магниевые соли.

Пример ll. К раствору 237мг

5-(2-теиоил)-1,2-дигидро-ЗН- пир й5ло-f1,2-а)-пиррол-1-карбоновой кислоты в 8 wi метанола добавляют 1 малярный эквивалент гидроокиси калия в видв O,l н. раствора. Растворитель

" "отгоняют и остаток растворяют в 5 мл воды. Полученный водный раствор 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-f1,2-а)-пиррол-1-карбоксилата калия

0 где В, R,, Х имеют указанные значения

 — С - С -анкил, подвергают щелочному гидролиэу и целевой продукт выделяют в, виде основания или соли, или в виде (t)- или (d)-изомеров.

Приоритет по приз накам:

14.07.76 — R —.. водород или низший

С С4-алкил, R - водород, метил, (3)

Х вЂ” кислород или. сера, или их (3) — или (d) -кислотных изомеров или их солей, ,о т л н ч а ю шийся тем, что сложные эфиры общей формулы