Способ получения -этинилбензгирола

 

,1 ц 6896 I 3 рте М

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.08.74 (21) 2055570/23-04 (23) Приоритет (32) 15.08.73 (51) М. Кл.-з

С 07С 33/04

Государственный комитет (31) Rl-520 (33) BHP (43) Опубликовано 30.09.79. Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 30.09.79 (53) УДК 547.631,7.07 (088.8) ло делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эдит Тот, Йожеф Терлей, Шандор Герег, Ласло Спорни, Ева Палоши и Саболч Себереньи (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесет и Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЭТИНИЛБЕНЗГИДРОЛА он

С R

Rá. с=сн з

Изобретение относится к способу получения а-этинилбензгидрола, а также его производных, содержащих в кольце заместители, которые могут найти применение для получения физиологически активных веществ.

Известен способ получения а-этинилбензгидрола, заключающийся в том, что раствор бензофенола в безводном диэтиловом эфире этинилируют в среде жидкого аммиака при температуре от — б0 до — 70 С при добавлении металлического натрия (1).

Недостатком известного способа является проведение процесса при низких температурах, а также необходимость довольно сложного оборудования в связи с использованием жидкого аммиака.

Известен также способ получения а-этинилбенз гидр ола или его производных, содержащих в кольце такие заместители, как

NO2, NH, Cl, Вг, заключающийся в том, что соответствующий замещенный или незамещенный бензофенон подвергают этинилированию в присутствии алкоголята первичного спирта в среде тетрагидрофурана при температуре 30 С (2).

Выход целевого продукта до 57О/о.

С целью увеличения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов формулы

10 где Ri — водород, галоген, алкпл C> — Св, тригалогенметильная группа, незамещенная или замещенная диалкилампном с С вЂ” С4 в алкиль15 ной части, С1 — Сб-алкоксигруппа, нитрогруппа или бензоиламиногруппа;

R — водород, галоген, С1 — С4-алкил, С вЂ” С4-алкокси- или аминогруп20 па;

Кз — водород или С1 — С4-алкоксигруппа;

R4 — водород, галоген, Ci — С4-алкил или алкоксигруппа.

25 По предлагаемому способу этинилированию подвергают бензофенон общей формулы

68961 з » + . „,Г, / с-,, л

1 ., >

Д Э где Ri, R, Ra, R4 имеют указанные значения, в присутствии трет-алкоголята металла с 4 — 7 атомами углерода при температурс. от — 20 до +40 С. B качестве растворителя применяют диметилсульфоксид, ди- (0 мстилформамид, диоксан, N-метилпирролидон-2, тетрагидрофуран.

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 98,5О/о, а так)ке получить целый ряд новых соединений.

Пример 1. 146 г трет-бутилата калия растворяют в 584 мл тетрагидрофурана и чсрез раствор пропускают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной темпе- 20 ратуре ацетилен. Непосредственно после этого к приготовленной смеси прибавляют

297,4 г 4- (P-диэтиламиноэтокси) -бензофенона, растворенного в 300 мл тетрагидрофур ан а. 25

Реакция по данным анализа хромотографии в тонком слое, протекает в течение

30 мин количественно. Реакционную смесь разлагают, затем водным раствором хлористого аммония отгоняют тетрагидрофуран в 30 вакууме, после чего проводят экстрагирование бензолом. Бензольную фазу промывают до нейтральной реакции, сушат безводным сернокислым магнием и затем упаривают в вакууме. 35

В результате получают 318,6 г (98,5 /о)

4- (P - диэтиламиноэтокси) -а-этинилбензгидрола; т. пл. 87 — 88 С.

Сл НгАС4.

Рассчитано, /о. С 77,98; Н 7,79; N 4,33. )0

Найдено, % С 78,05; Н 7,60; N 4,40.

Пример 2. В смесь, состоящую из 150 г трет-амилата калия и 900 мл тетрагидрофурана пропускают при температуре 20 — 22 С, в течение 30 мин ацетилен. После этого к )5 реакционной смеси прибавляют 300 г 3-иодбензофенона. Пропускание ацетилена при указанной температуре продолжают еще в течение 45 мин. После этого в атмосфере азота рН реакционной смеси доводят до 50 нейтральной реакции путем прибавления

5 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат ее над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя в вакууме. 55

В результате получают 316,7 г (97,3 /о )

3-йод-а-этинилбензгидрола; т. кип. 138—

139 С/0,1 мм рт. ст.

С Н,Ю.

Рассчитано, Я,: С 53,91; Н 3,32; J 37,98. я)

Найдено, о/о. С 54,01; Н 3,08; J 38,04.

Пр и мер 3. Через смесь, состоящую из

147 r трет-бутилата калия и 600 мл тетрагидрофурана, пропускают при температуре

20 — 22 С, при перемешивании в течение 65

4

30 мин ацетилен и непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют в течение 20 мин раствор, содержащий 210 г

2,5-диметилбензофенона в 40 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение

20 мин. После этого реакционную смесь разлагают водным раствором хлористого аммония. Затем проводят отгонку тетрагидрофурана в вакууме, отделяют продукт от остатка после упаривания посредством экстр агирования хлористым метиленом. Раствор продукта в хлористом метилене промывают до нейтральной реакции промывных вод, сушат над безводным сернокислым магнием, после чего производят отгонку хлористого метилена в вакууме.

В результате получают 234,4 г (97,8 /о)

2,5-диметил-а-этинилбензгидрола. Это соединение является новым веществом; т. кип.

119 — 120 С,, 0,05 мм рт. ст.

C.i7-HibO.

Рассчитано, о/о. С 86,40; Н 6,83.

Найдено, /о. С 86,29; Н 7,01.

Пр и м ер 4. Через смесь, состоящую из

73 г трет-бутилата калия и 300 мл тетрагидрофурана, пропускают при температуре

20 — 22 С, при перемешивании в течение

30 мин ацетилен и непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют в течение 15 мин раствор, содержащий 119,2г

4-н-бутилбензофенона в 150 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение

15 мин. Затем реакционную смесь разлагают 5 н. раствором соляной кислоты, тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и остаток после упаривания извлекают водой. Из водной фазы продукт выделяют посредством экстрагирования хлористым метиленом.

Раствор продукта в хлористом мстилене промывают до нейтральной реакции, сушат над безводным сернокислым магнием, а затем производят отгонку растворителя в вакууме.

В результате получают 127,8 г (96,7 /о)

4-я-бутил - n- этинилбензгидрола; т. кип.

146 С;0,2 мм рт. ст.

>- 1011200.

Рассчитано, Я> .. С 86,32; Н 7,63.

Найдено о/о С 86,38 Н 7,51.

П р и м ер 5. Через смесь, содержащую

34 г трет-бутилата калия и 500 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 — 22 С, пропускают при перемешивании в течение

30 мин ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют

106 г 2-метоксибензофенона. Введение ацетилена в реакционную смесь дополнительно продолжают в течение 60 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.

В результате получают 114,8 г (96,1О/о)

2-метокси-а-этинилбензгидрола; т. пл. 69 С.

С)бН) О .

689613

Рассчитано, %: С 80,64; Н 5,92.

Найдено, %: С 80,71; Н 5,68.

П р и м ер 6. В смссь, состоящую из 56 г трет-бутилата калия и 220 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 — 22 С, при перемешивании в течение 30 мин пропускают ацетилен и непосредственно после этого в течение 15 мин к реакционной смеси прибавляют раствор, содержащий 68 г 3,4,5триметоксибензофенона в тетрагидрофуране. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают дополнительно в течение

30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.

В результате получают 70,9 г (95%) 3,4, 5-триметокси-а-этинилбензгидрола; т. пл.

88 С.

C18H!80„..

Рассчитано, %: С 72,46; Н 6,08.

Найдено, %: С 72,52; Н 6,01.

Пример 7. По примеру 6 в результате этинилирования 2,4-диметоксибензофенона получают 2,4- диметокси - а - этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 94О/О, т. кип.

148 — 150 С/0,08 мм рт. ст.

С17Н иОзРассчитано, %: С 76,10; Н 6,01.

Найдено, %: С 75,93; Н 6,30.

П р и м ер 8. В смесь, состоящую из 84 г трет-бутилата калия и 330 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 — 22 С, пропускают при перемешивании ацетилен в течсние 30 мин. Непосредственно после этого к реакционной смеси в течение 15 мин прибавляют раствор, приготовленный из 60,55 г

3-нитро-4-аминобензофенола и тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь дополнительно продолжают в течение 30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают примеру 3. В результате получают 58,3 г (87%) 3 - нитро - 4 - амино-R-этинилбензгидрола; т. пл. 91 — 92 С.

С15Н12И203.

Рассчитано, %. С 67,15; Н 4,51; Х 10,44.

Найдено, %: С 67,30; Н 4,23; N 10,50.

П р и м ер 9. По примеру 6, в результате этинилирования 2-бензоиламино - 5 — хлорбензофенона, получают 2-бензоиламино-5хлор-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 84%; т. пл.

178 †1 С.

Сзг Н1з С1!Ч Оз.

Рассчитано, %: С 73,03; Н 4,46; Cl 9,80;

N 3,87.

Найдено, %: С 72,98; Н 4,19; Cl 9,95;

N 3,90.

Пример 10. Способом, описанным в примере 6, в результате этинилирования

3-нитро-4-хлорбензофенона получают 3-нитро-4-хлор-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 92%; т. кип. 8 —.179 С/0,15 мм рт. ст, о !

; 5

С1зН1оС!Оз

Рассчитано, %: С 62,62; Н 3,50; Cl 12,3;

N 4,87.

Найдено, /О, -С 62,70; Н 3,28 С! 12,30;

N 4,90.

П р и м ер 11. Через смесь, состоящую из

147 г трет-бутилата калия и 600 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и температуре 20 — 22 С, пропускают ацетилен. Непосредственно после этого и реакционной смеси в течение 30 мин прибавляют раствор, содержащий 251 г 2,4-дихлорбензофенона в 400 мл тетрагидроф .рана. Пропускание в реакционную смесь ацетилена дополнительно продолжают в течение 20 мин.

Затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.

В результате получают 260,4 r (94%)

2,4-дихлор-а-этинилбснзгидрола; т. пл. 75 С.

С1з Н1О С !з О.

Рассчитано, %: С 65,00; Н 3,64; С! 25,59.

Найдено, %: С 64,85; Н 3,92; Cl 25,70.

П р и м ер 12. По примеру 11, в результате этинилирования 3,4-ди.;лорбензофенона, получают 3,4-дпхлор-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 96%, т. кип.

135 С/0,1 мм рт. ст.

С „-Н „С1,0.

Рассчитано, %: С 65,00: Н 3.64; Cl 25.59.

Найдено, %: С 65,12: Н 3,51; Cl 25,60.

П р и мер 13. По примеру 11, из 4,4 -дпх.чорбензофенона получают в результате этинилирования 4,4 -дихлор-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 92%, т. пл.

73 — 74 С.

С„Н„С1,0.

Рассчитано, %. С 65,00; Н 3,64: Сl 25,59.

Найдено, %: С 65,08; Н 3,51; Cl 25,55.

П р и м ер 14. По примеру 11, из 3-iëoðбензофенона получают в результате этинилирования З-хлор-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 34,7%; т. кип.

120 — 122 С/0,1 мм рт. ст.

C H„C10.

Рассчитано, %: С 74,23; Н 4,57; С! 14,61.

Найдено, %: С 74,28; Н 4,70; С! 14,51.

П р н м е р 15. По примеру 11, в результате этинилирования 4-бром бензофенона, получают 4-бром-а-этинилбензгидрол.

Выход продукта составляет 96 /р, т. пл.

80 — 81 С.

C !AH!! BrO.

Рассчитано, %: С 62,74; Н 3,86; Вг 27,83.

Найдено, %: С 62,58; Н 3,99; Вг 27,81.

Пример 16. Через смесь, содержащую

16,8 г трет-бутилата калия и 118 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 — 22 С, пропускают в течение 30 мин ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси прпоавляют 22,7 г 4-нитробензофенона. Пропускание ацетилена при указанной температуре дополнительно продолжают в течение-30 мин. После этого значение

689613 рН реакционной смеси доводят в атмосфере азота до нейтрального путем прибавления

5 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя в вакууме.

В результате получают 23,1 г (91О/о)

4-нитро-а-этинилбензгидрола; т. пл. 88-—

89 С.

С ыН11МОз. !

О

Рассчитано, о/о. С 71,14; Н 4,37; N 5,53.

Найдено, /о: С 71,28; Н 4,51; N 5,44.

П р и м ер 17. По примеру 16, этинилированием 4-нитро-4 -метоксибензофенона, получают 4-нитро-4 -метокси-а-этинилбензгидрол.

Выход 86О/о, т. пл. 88 — 90 С.

С юН1зМ04

Вычислено, /о. С 67,84; Н 4,63; N 4,95.

Найдено, /,: С 67,78; Н 4,69, N 4,89.

Пример 18. По примеру 16, этинилированием 4-нитро-4 -метилбензофенона получают 4-нитро-4 -метил-а-этинилбензгидрол.

Выход 83О/о., т. пл. 95 — 97 С.

r) e

С16Н13ХОЗ.

Вычислено, /о. С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено, /,: С 71,75; Н 4,88; N 5,13.

П р и м ер 19. По примеру 11, этинилированием 4,4 -дибромбензофенона, получают

4,4 -дибром-а-этинилбензгидрол.

Выход 95 /о; т. пл. 102 С.

С зН1ОВг О.

Вычислено, о/о. С 49,21; Н 2,75; Вг 43,66.

Найдено, о/О, С 49,30; H 2,81; Вг 43,52.

П р и м ер 20. Через смесь из 76 г калийтрет-амилата и 300 мл тетрагидрофурана пропускают при 20 — 22 С в течение 30 мин газообразный ацетилен, затем реакционная смесь за 14 мин смешивается с раствором -ю из 100 г 2-фторбензофенона в 100 мл тетрагидрофур ана. Потом пропускание газообразного ацетилена продолжают еще 20 мин.

Затем реакционная смесь нейтрализуется в атмосфере азота 6 н. соляной кислотой. Органическая фаза отделяется и сушится на безводном сульфате магния, потом растворитель отгоняют в вакууме.

Получают 105,2 г 2-фтор-а-этинилбензгидрола (93 /, от теории); т. кип. 105—

107 С/0,05 мм рт. ст.

С„Н„FO.

Вычислено, /о .. С 79,62; Н 4,90; F 8,39.

Найдено, /,: С 79,70; Н 4,86; F 8,45.

Пример 21, 119 г 4-трет-бутилбензофе- у нона этинилируют по примеру 4, с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана применяют диметилформамид и после добавки

4-трет-бутилбензофенона продолжают в течение 45 мин дальнейшее пропускание газо- @ образного ацетилена. Затем реакционную смесь разбавляют водным раствором хлористого аммония, продукт экстрагируют дихлорметаном, органический раствор промырают до получения нейтральной реа,кции, 65 сушат на безводном сульфате магния и выпаривают в вакууме.

Получают 125,2 г 4-трет-бутил-и-этинилбензгидрола (94,8 /о от тсорин); т. пл. 71—

72 С.

СвНзоО

Вычислено, /,: С 86,32; Н 7,63.

Найдено, /о .. С 86,18; Н 7,71.

Пример 22. По примеру 2, этинилироваписм 3-трифторметилбензофенона получают 3-трифторметил-а-этинилбепзгидP 0 I.

Выход 95 /о, т. кпп. 97 — 98 С/0,05 мм рт. ст.

С1зН t Е зО.

Вычислено, /о. С 69,56; Н 4,01; F 20,63.

Найдено, /о: С 69,38; Н 4,10; F 20,58.

Пр и it ер 23. Через смесь из 8 г калийтрст-бутилата и 65 M;I тетрагидрофурана пропускают при 20 — 22 С в течение 30 мин газообразный ацетилен, затем смесь разбавляют 9 г бензофенона. Пропускание газообразного ацетилена продолжают при 20—

22 С еще в течение 30 минут, потом реакционную смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, и продукт экстрагируют на остатке эфиром. Раствор промывают водой, сушат на безводном сульфате натрия и выпаривают в вакууме. После сушки кристаллического остатка получают 10,1 г а-этинилбензгидрола (97 от теории); т. пл. 47,5—

48,5 С.

С1зН 20.

Вычислено, %. С 86,51; Н 5,81.

Найдено, /o. С 86,62; Н 5,90.

Пример 24. B смеси из 8 г трет-бутилата калия и 65 мл N,N-диметилформамида вводят при 20 С в течение 30 минут ацетилен, после чего добавляют 9 г бензофенона.

Введение ацетиленового газа при — 20 С продолжают в течение 45 мин, после чего значсние рН 7 посредством добавки 6 н. соляной кислоты. Диметилформамид отгоняют в вакууме и продукт экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и затем высушивают безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют в вакууме, в качестве осадка получают 9,95 г (95,5 /о) кристаллический с.-этинилбензгидрола, свойства которого соответствуют свойствам продукта, приведенного в примере 23.

Пр и мер 25. B смесь из 14,7 г трет-бутилата калия и 60 мл тетрагидрофурана при 20 — 22 С в течение 30 мин вводят при перемешивании ацетиленовый газ. Затем реакционную смесь нагревают до 40 С и добавляют в течение 30 мин раствор из 21 г

2,5-диметилбензофенона в 24 мл тетрагидрофурана. Введение ацетилена продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесь разлагают водным раствором хлорида аммония. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, осажденный продукт экстрагируют дихлорметаном. отделенную органическун

689613

C=CH 3

25

Составитель М. Меркулова

Редактор Т. Никольская Техред H. Строганова Корректор Н, Федорова

Заказ 2791/4 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 3 фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают безводным сульфатом магния и дихлорэтан отгоняют в вакууме.

Получают 23,2 r (98%) 2,5-диметил-аэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют физическим свойствам продукта, указанного в примере 3.

П р им ер 26. В смесь из 7,35 г трет-бутилата калия и 30 мл N-метилпирролидона-2 вводят при 0 С ацетиленовый газ, после чего в течение 30 мин добавляют раствор

2,5-диметилбензофенона в 12 мл 11-метилпирролидона-2 при 0 С при перемешивании в течение 30 мин. Введение ацетилена продолжают еще в течение 30 мин., после чего реакционную смесь разлагают посредством добавки водного раствора хлорида аммония. 1U-Метилпирролидон-2 отгоняют в вакууме, осажденный продукт экстрагируют дихлорметаном, отделенную органическую фазу дихлорметана промывают водой до нейтрализации, высушивают в вакууме.

Получают 11,5 г (97%) 2,5-диметил-аэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют физическим свойствам продукта, указанного в примере 3.

П р и м ер 27. В смесь из 14,7 г трет-бутилата калия и 60 мл диоксана при 20—

22 С при перемешивании в течение 30 мин вводят ацетилен газ, затем раствор 2,5-диметилбензофенона добавляют в течение

15 мин в 24 мл диоксана. Введение ацетиленового газа продолжают в течение последующих 30 мин, после чего реакционную смесь разлагают водным раствором iëoðèда аммония. Диоксан отгоняют в вакууме и продукт экстрагируют бензолом. Бензольную фазу промывают водой до нейтрализации, высушивают безводным сульфатом магния и бензол отгоняют в вакууме.

Получают 23,3 г (98,5%) 2,5-диметил-ссэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют таковым продукта, указанного в примере 3.

Пр и мер 28. В смесь из 29,4 r трет-бутилата калия и 120 мл диметилсульфоксида вводят при перемешивании при 20 — 22 С в течение 30 мин ацетилен, затем смесь охлаждают до 0 С, раствор 42 г 2,5-диметилбензофенона добавляют в 48 мл диметилсульфоксида в течение 20 мин и введение ацетиленового газа продолжают в течение

30 мин. Реакционная смесь разлагается, затем посредством добавки водного раствора хлорида аммония, продукт экстрагируют эфиром, отделенную эфирную фазу промывают водой и высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и продукт высушивают до постоянного веса.

Получают 46 г (97%) 2,5-диметил-4х-этинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют свойствам продукта по примеру 3.

Фор мула изобретения

1. Способ получения (x-этпнилбензгидрола

10 общей формулы где Ri — водород, галоген, С1 — Са, алкил, тригалогенметнльная группа, незамещенная илп замещенная диалкиламином с С1 — С4 в алкильной части, C> — С4-алкоксигруппа, нитрогруппа или бензоиламиногруппа;

Яз — водород, галоген, С вЂ” С4-алкил, С1 — С4-алкокси- илн аминогруппа;

Rg — водород или С1 — С4-алкоксигруппа;

R4 — водород, галоген, С1 — С4-алкил или алкоксигруппа, с применением этинилирования и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью увеличения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, этинилированию подвергают бензофенон формулы где Кь Rg Кз, R4 имеют указанные значения в присутствии трет-à I14oroèÿTà щелочного металла с 4 — 7 атомами углерода при температуре от — 20 С до +40 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде апротонного растворителя.

50 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 1028561, кл. 12о, 19/03, опубл. 1960.

2. Rauss-Godineau J. et аl. Contribution

55 а 1 etude de tetraarylcumulenes, — «Bull.

Soc. chem. France» № 9, с. 2885 — 2887, 1966. (прототип).