Способ получения 8-алкил-5-оксо-5,8дигидропиридо/2,3- /пиримидин-6-карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик л

691091! с

I ! (Ф)Щ,, СР 1Г (51) N. Кл, (6 () Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.0873 (21) 1949759/23-04 (23) Приоритет - (32) 020872

С 07 1 471/048

С 07 I7 213/80

С 07 Ъ 239/48 (31) 722787б (33) Франция

Государственинй комитет

СССР по делам изобретеиий;. и оекрнтий

t! (®) ) %1 547. 859. ,1 ° 07 (088,8) Опубликовано 05,1079. Бюллетень %37

Дата онублнкований описании 0810.79.. (72) Автор изобретения,Иностранец

Марсель Пессон (Франция) Иностранная фирма Лаборатуар Роже Беллон (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИЯ 8-АЛКИЛ-5-ОКСО-5, 8-ДИГИДРОЙИРИДО- f 2 3-сЦ -ПИРИИИДИН-б-КАРБОНОВЯХ КИСЛОТ 2ЬИбу

Недостатками известного способа являются относительно низкий выход целевых продуктов, а также сложность Ф6 технологического оформления высокотемпературной циклизации, трудность алкилирования .производного пиридо.-(2,3-d)-пиримидина и малая доступность исходных 4-аминопиримидинов. 8© в которой и 0 1 2.. и 3, R - водород оксигруппа; винйл, феннл или фенил, замещенный галогеном, С -С -алкоксилм п пой;

2.

Изобретение относится к Улу4 яен-, целью изобретения являются повьыеному способу получения 8-алкнл-5- ние выхода целевого продукта и улро-оксо-5,8-дигидропиридо- f 2 3-d) -пи- щенке процесса," рнмидин-б-карбоновых кислот, который Поставленная цель достигается может найти прииененне в химико-Фар" 5 . способом получения 8-алкнл-5-оксомацевтнческой промышленности., ;-5,8-днгидропиридо- (2, З-й) -пиримидин.

-б-карбоновых кислот общей формуювв

Известен способ, получения производных 8-алкил-5-оксо-5,8-дигидропи0 ридо- (2,3-d) -пиримидий-6-карбоновык >O . с009 кислот, заключающийся в том, что йРо- 1 . д) изводное 4-амннопнрнмндина конденсиру-. ( ют с эфиром этоксиметиленмалоновой ..

В

Кислоты при 135-140 С, обраэующнйся 2 эфир 0- (2-диметиламнно-4-пиримидинил) - 8 r å н. — водород, хлор, СЖ (или $й 1

-аминометиленмалоновой ни - лоты подвер- Q -с„-с -алкиЛ или Ва4И у Й и и 3 е 5

raNT термической циклизации при тем- С С -алкил или вся группа ИИ .Ио пературе выше. 200 С, а полученное -оксийиперидиногруппа или группа производное 5,8-днгидро-5-оксопиридо- б й,1 ; лт

-(2 3-d) -пиримидина алкилируют н ® . омыляют f1). б91091

R --C -С -алкил, заключающимся в том, что производное пиримидина общей формулы 00 )

® и где В - водород, хлор, Ой или

Sian

R — как указано. .выше

R з — C -С -алкил, конденсируют с алкиловьвк эфиром бета-аминопропионовой кислоты общей формулы

R<ИЕТСН СЕЕ COOR8

В которой R u R 8 — как указано выше, в среде органического растворителя, полученный 4-)g-(бета-карбалкокси-. этилаьыно))-5-карбалкоксипиримидин общей формулта

М ®0>S

МВ,4Н, Н2©ЕОИ, ® где Rz,к и йз - как указано выше, 25 циклизуют под действием щелочного алкоголята, предпочтительно третичного, в инертном органическом раст:.:"ворителе,, образующийс я 6-к арбалкокси 5-оксо-5, 6, 7,8-тетрагидропиридо- g0

- (2,3- d} -пиримидин общей Формулы

1

С00К ь s (М) 35

R 1f

А где В2, R s R0- как указано вьые, подвергают взаимодействию с бромом или хлористым сульфурилом и затем 40 дегидр6галогенируют третичным органическим основанием в среде органического растворителя и получают сложный, эфир общей формулы

О 45

600Е8 м хь,(Y)

1 )

50 где R, R u Re- имеют указанные выше значенйя, которые или омыляют в присутствии щелочного агента, например соды или щелочи, в соединение

Формул Х, илн обрабатывают амином 5S общей )фоРмулы Н%1,(.Н, где R< и ВЗ-. как указано выше, и затем омыляют в соединение формулы I в присутствии щелочного агента, например соды или щелочи. 60

Конденсацию прои зводныХ пиримиди« на Формулы П с алкиловым эфиром бета-аминопропионовой кислоты обычно про- . водят при комнатной температуре в в нейтральнсм растворителе, наприме ароматическом (бензол, толуол) или галогенированном углеводороде (хлороформ, дихлорэтан).

На 1 моль соединения формулы II берут или 2 моля алкилового Эфира бета-аминопропионовой кислоты,.или 1 моль. последнего и 1 моль третичного амина, например триэтиламина, в качестве акцейтора выделяющегося хлористого водорода.

Через 2-10 ч реакционную смесь фильтруют, фильтрат промывают водой и сушат, После упаривания растворителя с выходом, близким к теоретическому, получают Соединения формулы ill, обычно в виде масел, которые трудно кристаллизуются и которые используют далее без дополнительной очистки.

Для проведения циклизации обычно

1 моль соединения формулы Ш, растворенного..в ароматическом углеводороде (бензол,толуол), при комнатной. температуре вводят в раствор 1 моля трет-бутилата калия в трет-бутаноле, выдерживают по крайней мере 2.ч, затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой.

Водный слой отделяют, подкисляют уксусной кислотой, осаждающийся бета-кетоэфир экстрагируют органическим растворителем. После сушки растворитель упаривают и после перекристаллизации с выходом 75-80% получают соединение формулы 1ч °

Для галогенирования соединение формулы !V обычно растворяют в соответствующем растворителе (хлороформ, уксусная кислота) ° 10-20%-ный раствор охлаждают и при температуре ниже

15 С прибавляют по каплям раствор брома в соответствующем растворителе.

После выдержки в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при температуре не выше 40 С в вакууме,остаток растворяют в 10 ч хлороформа и при 10-15 С Прибавляют раствор

2,5-3 молей третичного амина, например триэтиламина, в том же растворителе.

После выдержки (2-20 ч) растворитель упаривают в вакууме, остаток

Разбавляют водой, отмывают бромгидрат амина и кристаллизуют.

При использовании хлороформа последний можно не упаривать,а сразу вести дегидрогадогенирование третичным амином. Выход соединения Формулы V. .составляет 75-80%. Галогенирование можно аналогично проводить и с помощью других галогенирующих агентов, например хлористого сульфурнла.

Конденсацию соединения формулы Ч (Вз-хлор) с амином HNR+R обычно ведут или в избыточном количестве амина или для связывания выделяющегося хлористого водорода используют в качестве акцептора 1-1, 5 моля третич691091 ного амина, например триэтиламина. эфира N-этил=бета-аминопропионовой

Эту реакцию можно вести в ароматичес- кислоты, выдерживают в течение ночи ком (бензол, толуол), галогенирован- при комнатной температуре,. хлоргидрат ном углеводороде (хлороформ, дихлор- отфильтровывают, фильтрат промывают этан) или спирте (этанол, изопропа- водой, сушат сульфатом натрия и упанол), 5 ривают. Получают 14 r 4-(N-этил-NОбычно реакция быстро и полностью -карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтоксипизавершается при комнатной температу- римидина в виде масла. ре, однако возможно нагревание до Это масло, растворенное в 100 мл

80-100 С в течение 1-2 ч.

0 бензола, при тщательном перемешив анин

После Упаривания в вакууме Раствори)() прйбавляют к раствору, полученному теля остаток промывают водой и пере- из 1,2 г калия и 90 мл трет-бутанола. кристаллизовывают из соответствующего Калиевое производное выпадает в осарастворителя. док.

Сложный эфир формулы V обычно омы- После выдерживания в течение ноляют в водно-спиртовой среде 1,2-3;,5 чи при комнатнрй температуре приливамолями щелочи. ют 300 мл ледяной воды, органический

Как правило, при комнатной темпера- слой декантируют, водный слой про и« туре реакция завершается за 1-3 ч, вают эфиром, подкислйют 3 мл уксусСпирт унаривают в вакууме, остаток ной кислоты. растворяют в воде и подкисляют до Осадок проьивают водой и растворяют

РН 3- б. 20 в хлороформе, сушат сульфатом магния.

Чаше кислота формулы I выпадает в . - После упаривания и нерекристаллиосадок, при этом осадок отфильтровы- зации остатка из изопропанола полувают, промывают и перекристаллизовыва- чают 10 r 8-этил-5-оксо-6-карбэтоксиют. -5, 6, 7,8-тетрагидропиридо- (2, 3 И25 -пиримидина, т. пл. 124 С.

Если кислота формулы Т Растворима Найдено,%: С 57,56; Н 6,17; в воде, то к раствору добавляют хло- К 16,95.. рид или ацетат натрия и экстрагируют С нвйз07З, подходящим РаствоРителем, например . Вычислено, g: C 57,82; 8 6,07; хлороформом. 30 N 16 86..

После упаривания и перекристалли- К раствору 6,25 г укаэанного зации получают целевой продукт. . соединения э 23 мл хлороформа при

Так как некоторые соединения чув- охлаждении ледяной водой прибавляствительны к действию сильных основа- ют по каплям раствор 4,1 г брома ннй, то их омыление осуществляют при З5 в 40 мл хлороформа, выдерживают 1 ч кипячении с обратным холодильником при комнатной температуре и упарив присутствии карбоната щелочного вают в вакууме. металла. Выделение целевого продукта IC остатку прибавляют 20..мл этаосуществляют, как указано. выше. иола и 5,4 мл триэтиламина, кипятят

Преимуществом предлагаемого спо- 4О 30 мин с обратным холодильником и соба является доступность исходных упаривают в вакууме. К остатку присоединений. наличие в исходном соеди - бавляют 100 мл воды и экстрагируют . нении формулы 1! карбалкоксигруппы в . (3 х 50 мп) хлороформом. Экстракт положении 5 пиримидинового цикла акти. сушат сульфатом натрия, обесцвечивирует атом хлора в положении 4 и вают углем H упаривают. позволяет вести конденсацию с эфиром 45 после перекристаллизации из смебета-аминопропионовой кислоты при ком си изопропанол-бензол получают 5 г натной температуре с практически ко 8-этил»5-оксо-б-карбэтокси-5,8личестванным выходом (без примеси -дигидропиридо-(2,3-d) -пиримидина, побочных продуктов по положению 2, как т.пл.136 С, в известном способе), эта же гРуппа 5О Найдено,Ъс С 58,26; н 5,21; позволяет осуществить циклизацию в N 17. 1 l. исключительно мягких условиях и с вы- С„Ч 4,О, . абаз З. ходом 75-80%. Вычислено,%: С 58,29 у Н 5,30

Все стадии предлагаемого способа N l7t00. легко осуществимы в промышленном 55 0,6 г этого эфира -и 10 мл 10%-ного масштабе. раствора карбоната натрия кипятят. .Общий выход целевого, продукта в .с обратйым холодильником 10 мин, пересчете на соединение формулы I(охлаждают, подкисляют уксусной киссоставляет 50-60%. . лотой. Осадок отфильтровывают. и посПример 1. 8-Этил"5 оксо щ ле перекристаллизации из воды полу-5,8-дигидропиридо — (2,3-41-пиримидин . чают 0,2 г целевого продукта, т.пл.

-б-карбоновая кислота. 225 С (разл.) .

К РаствоРУ 9 3 r 4-ХЛОР-б-карбэток- найдено,а: С 55,05,. Н 4,453 сипиримидина в 75 мл бензола добавля- N 19 54 ют прн перемешивании 15,2 r этиловогр 5 С НР,О . чо э ъ 3

691091

Вычислено, Ъ: С 54,79; и 4.14:

N 19,;1 7.

В этом и последуюших примерах кислоты перед аналй зом сушат в в ак ууме при 1 50 С в - тече ни е. 5 мин .

П р и у е, р; 2. 8-Этил-2-метилмеркапто-5-оксо-5, 8-дигидропиридо- (2,3-1) -пиримидин-б-карбоновая кислота .

К раствору 23,2г 2-метилмеркапто-4-хлор-5-карбэтоксипиримидина в

100 мл сухого бензола при перемеши10 ванин прибавляют раствор 29 г этилового эфира И-этил-бета-аминопропионовой кислоты в 60 мл бензола, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, хлоргидрат отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат и упаоивают." Получают 3 2r 2

-метилмеркапто-4-(И-атил-N-карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтокфф1ФФщаи@Жа. в виде вязкого масла. 20

16,5 г полученного масла растворяют в 80 мл сухого бензола и прибавляют при перемешивании к раствору трет-,бутилата калия. Выдерживают в течение ночи при комнатной темпера- 25 туре, приливают 300 мл воды. Водный слой Фильтруют, подкисляют 3 мл уксусной кислоты, Осадок экстрагируют хлороформом, экстракт сушат сульфатом натрия, спаривают. После перекрис--30 таллизации остатка из этанола получают 6,5 г 2-метилмеркапто-8-этил-.

-5-оксо-б-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-сЦ -пиримидина, т.пл.

157 С. . . 35

Найдено,Ъг С 52,84 Н 5,65;

И 14,35.

C113H„„7 T3308 "

Вычислено, Ъ:С Ы, 87; Н 5, 80;

И 14 23. 40

К раствору 6,3 r бета-.кетОэфира в 50 мл хлороформа добавляют аналогично примеру 1 раствор 3,7 г брома в 40 мл хлороформа. Перемешивают

1,5 ч при комнатной. температуре и выделяют продукт аналогично . 4 примеру 1.

Продукт растворяют в 40 мл этанола и добавляют 9 мл триэтиламина кипятят 30 мин и растворитель упаривают в вакууме. 50

К остатку приливают 50 мл воды, экстра гируют (2х50 мл) хлороформом.

Экстракт сушат сульфатом магния, упаривают.

ПосЛе йерекристаллизации из этано ла полнуют 4,5 r (72Ъ) 2-метилмер-. капто-8-этил-5-оксо-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-d)- пиримидина, т. пл. 1 48 C .. .Найдено, Ъ: С 53,56;Н 5,26 И 14,23. 0

Вычислено,Ъ: С 53,24i Н 5,16;

И.,14, 33.

1 г полученного эфира и 15 мл 10Ъ ного раствора карбоната натрия ки- 65

8 пятят 45 мин, подкисляют уксусной кислотой. Осадок промывают водой и после перекристаллизации из диметилформ- амида йолучают 0,4 r целевого продукта, т пл 258оС.

Найдено, Ъ: С 49,88; Н:4,41;

С„, Н„, И,О,S, Вычислено, Ъг С 49,81; Н 4,18

N 15,84.

Пример 3. 2-(4 -Оксипиперидино).-.8-этил-5-оксо-5,8-дигидропиридо-(2,3-dl-пиримидин-б-карбоновая кислота.

К раствору, приготовленному из 8 г калия и 400 мл трет-бутанола, rIPH о

20 С Прибавляют бб r 2-хЛор-4-(Nэтил-Й-карбэтоксиэтиламино) -5-карбэтоксипиримидина и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Калиевое производное выпадает в осадок.

Прибавляют 200 мл ледяной воды и подкисляют соляной кислотой до рН 3, Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают иэ

320 мл изопропанола.

Получают 46. г (81,2Ъ ) 2-хлор-8-этил-5-оксо-б-карбэтокси-5, б, 7,8« ттетрагидропиридо-(2,3-d)-пиримидина, т.пл.146 С.

Найде но, Ъ: С 51;,10, H 5,14

И 14,61; Cf 12,68. .С„Н СВИ,О,., Вычислено,Ъ:С 50.,79; Н 5,07;

N ; СВ 12,50„

К раствору 64 г бета-кетоэфира в 250 мл хлороформа при охлаждении ледяной водой прибавляют раствор.

35,1 г брома в 300 мя хлороформа, поддерживая температуру 10-15 С (около 2 ч), перемешивают 1 ч при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме.

Остаток растворяют в 200 мп сухого хлороформа и при охлаждении прибавляют раствор 50 г (0,48 коль) триэтйламина, подцерживая температуру 10-15 С. Перемешивают еще 1 ч при 20 С и растворитель удаляют в вак ууме °

К остатку "прибавляют 200 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают.

После кристаллизации осадка из

450 мл смесИ"изопропанол-бензол (1:1) выделяют 50 г (78,1Ъ) 2-хлор-8-этил-5-оксо-б-карбэтокси-5,8-дигидрбпиридо-(2,3-d) -пиримидина, т.пл. 158 С, . Найдено, Ъ: С 51.,32; Н 4,52;

N 14,84; С0 12,50.

С 2Н СЬ Оз

Вычислено Ъ:с 51 15; Н 4,26;

N l4, 91; CP 12,61, К раствору 3,5 r бета-кетоэфира в 15 мл хлороформа прн -5 С и перемешиванйи прибавляют раствор 1,7 г хлористого сульфурила в 10 мл хлоро691091

25 форма, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают до 5-10 С, прибавляют раствор 5,5 мл триэтиламина в 10 мп хлороформа и оставляют на ночь при комнатной температуре.

Растворитель упаривают, к остатку прибавляют 50 мл воды. Осадок отфильтровывают, провывают водой и растворяют в 50 мл этилацетата,, Сушат сульфатом магния, упаривают и перекристаллизовывают из смеси изопропанол- ц»

-бензол, получая 2,2 r (63%) 2-хлор -8-этил-5-оксо-б-карбэтокси-5,8- .. -дигидропиридо-(2,3-d)-пиримидина, т.пл. 156 С, идентичного полученному ранее.

Смесь 2,8 r полученного продукта, 2 г 4-оксипилеридина и 35 мл толуола кипятят 4 ч. После охлаждения добавляют 20 мя воды, органический слой сушат сульфатом магния и упаривают.

После перекристаллизацин остатка из этанола получают 1,75 г 2-(4 -оксипиперидйно)-8- этил-5-оксо-6-карбэтокси-5,8-дигидропнридо-(У,З-d ) -пиримидина, т . пл. 20 5 С .

Найдено, %: С 59.,00; Н 6,301

N 16, 1 2.

С,р Нгя И Оф.

Вычислено, Ъ: С 58,94; H 6,40;

N 16,18

Смесь 1,75 r полученного эфира с ЗО раствором 0,25 r соды в 30 мл спирта и 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме. Остаток раство ряют в 10 мл воды, подкисляют уксус - 35 . ной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристал-. лизовывают из этанола. Получают О,бг целевого продукта, т.пл. 244 С.

Найдено,% . С 56, 37; Н 5,.95; ; 4(»

N 17 47 .

С ь Н«0404

Вычислено, В: С 56.59; Н 5,70)

N 17,60.

Пример 4.. 2- (4. -Метилпипе-, разйно) -5-оксо-5,8-днгидропиридо-.

45 — (2, 3 ) -пиримидин-б-к арбоновая кислота, К суспен зии 8, 4 r 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5, 8-дйгидропиридо- (2, З-d) -пиримидина в 60 мл этанола быстро прибавляют смесь 3,3 г

l-метилпиперазина, 3, 3 г триэтиламина и 20 мл этанола, нагревают до. полного растворения и перемешивают

2 .ч при комнатной температуРе ° . О

Растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют 50 мл насыщенно. го раствора соды и экстрагируют хлоРоформом. Экстракт сушат сульфртСм натрия и упаривают. 66

После перекристаллизации 9,5 r остатка из 100 мл смеси изопропанол-бензол (1:1) получают 8,5 r (85%)

2- (4 -метилпиперазино) -5-оксо-8-этил-б-карбэтоксипирндо- (2, 3-Й) - 45

-пирнмидина, т.пл.146 и 158ОC (двойное плавление)..

Найдено, 3: С 59,23; Н 6,68;

N 20,,42.

С47 Н2З@УОз

Вычислено, Ъ: С 59,111 Н 6,71;

N 20,28.

Смесь ?5,3 r полученного эфира и 100 мл 1 н.едкого натра нагревают до 50-60 С до растворения эфира, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, нейтрализуют уксусной кислотой, насыщают ацетатом натрия и экстрагируют (4х50 мл) хлороформом.

Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают. из смеси 500 мл этанола и 100 мя диметилформамида. и получают 14,5 г кислотой. Из маточника получают еще 1,5 г продукта. Общий выход 16 г (70%), т.пл.227 С.

Найдено, %| С 56,69; Н 6,23;

И 22,35.

Вычислено 3: С 56, 77; Н 6,04; .. N 22,07..

П р. и м е р .5. 2-(4- Бета-окси-этилпиперазино) -.5- оксо-8-этйл-5, 8- .

-дигидропиридо- (2, 3-6) -пкримидин-6-карбоновая кислота.

Смесь 5,6 г 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-d)-пиримидина, 5,2 r 1-бета-оксиэтилпиперазина и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником

2 ч, охлаждают, фильтруют., разбавляют равньм объемом хлороформа, промывают водой.и сушат сульфатом магния. После у аривания остаток перекристаллизовывают и получают 5,14 r (68%) 2-(4

-бета-оксиэтилпиперазино)-5-оксо-8-этил-б-карбэтоксипиридо-(2,3-d)-пиримидина, т.пл.172 С.

Найдено, Фг С 57,33; Н 6,57

И, 18, 80.

С«Н .,Я,О4., Вычислено, %: С 57 58) Н 6 71 g

Я 18,60.

Смесь 5,14 г эфира и водно-спиртового раствора едкого натра перемешивают 2 ч лри комнатной температуре, подкисляют до РН 6 уксусной кислотой, упарйвают в вакууме. Остаток

Разбавляют 50 насый(енного раствора ацетата натрия и экстрагируют (Зх50 мл) хлороформой. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают.. Остаток перекристаллизовывают иэ 80 мп эуайо ла и получают 2,4.г (53,3Ф) 2-(4-бра-оксиэтилпиперазино)-5.-оксо-.8»этил-5,8-дигидропиридо-(2.,3-6)-лиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл.

222 С.

Найдено; % С 54,96; Н 6,04у

N 19,92.

С ь НЭ 0904 °

ВычисленЬ,Ъ:C 55 321 Н 6,09 N 20,16, 691091

К раствору 10,5 г эфира в 100 мл бензола прибавляют раствор трет-бутилата калия (из 1,4 г калия и 80 мл трет-бутанола). Калиевое производное выпадает в осадок. Через 2 ч прибав-.. ляют 2,5 мл уксусной кислоты и затем

300 мл ледяной воды. Бензольный слой декантируют, промывают водой., сушат сульфатом магния, упаривают, остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 5,7 r (63Ъ) 2-.хлор-5-оксо-8-метил-б-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-д)-пиримидина, т.пл,175 С..

Найдено, Ъ: С 49, 00 у Н 4, 70;

N 15,34; С 13,10.

С+ Н г СИэОз

Вычислено,Ъ:С 48.,98; Н 4,48;

И 15,58; С» 13,14.

Найдено,Ъ: С 64,97; Н 6,08;

N 16, 74.

Сгг Н qq И Оз.

Вычислено,%гС 64,85; Н 6,18;

N 17,19.

2 г, эфира омыляют аналогично приме- 5 ру 6 и- получают 1,4 r .(77Ъ) целевой кислоты, т.пл.249 С.

Найдено, Ъ: С 63.,49; Н 5,71;

N 18,36.

Сг » Н г.(И Оу ° 0

Вычислено, Ъ:С 63,31; Н 5,58 °

N 18,46. .П .р и м е р 8. 2-(4 -ИетилПиперазино)-5-оксо-8-метил-5,8-дигидроПример 6. 2-(4 -бензилпиперазино) -5-оксо-8-этил-5, 8 -дигидропиридо-(2,3-Й)-пиримидин-б-карбоновая кислота.

Смесь 5,6 r 2-хлор-5-оксо-8-этил-.

-6-карбэток си-5, 8-дигидропиридо-(2,3-6)-пиримидина, 7,04 г 4-бензилпиперазина и 80 мл толуола нагревают 2 ч с обратным холодильникоМ, охлаждают, разбавляют 200 МЛ воды.

Органический слой промывают водой и обрабатывают аналогично примеру 5.После перекристаллизации из изопропанола получают 7,6 г (90Ъ) 2-(4 -бейзилпиперазино)-5-оксо-8-этил-6-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-.(2,3-dl.-пиримидина, т.пл.152 С, Найдено, Ъ: С 66,03; Н 6,44;

N 16,97.

Сг& 1127 5О 3 ° .

Вычислено, Ъ:С 65,5-4:; -Й 6 ",46", 20

9,5 г эфира омыляют водно-спиртовым раствором едкого натра при комнатной температуре. После подкисления осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 160 мл смеси диметил- 25 формамид-этанол (1: 1) . Получают 6,8 г целевой кислоты, т.пл.207 С.

Найдено,Ъ: С 64,42; Н 6,03;

N )7,79.

C Ä eÄ N» 30 Вычислено, Ъ: С 64,11; Н 5,89;

N 17,80. Пример 7. 2-(4 -Фенилпипе разино)-5-оксо-5,8-дигидропиридо-

-(2,3-d)-пиримидин-б-карбоновая кис- 35 лота .

К раствору 2,8 r 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(?,3-d)-пиримидина в 30 мл толуола прибавляют раствор 3 2 г 1-фенилпипеl

40 разина в 30 мл толуола (экзотермическая реакция) . Смесь разбавляют 100 мл . этилацетата, фильтруют, промывают водой и сушат сульфатом магния. упаривают, остаток пеоек исталлизовывают из 110 мл изоцропанола и получают

3,38 r (84Ъ) 2-(4 -фенилпиперазино)—

-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-d)-пиримидина, т. пл. 186 С. пиридо-(2,3-d) ïèðèìèäèí-6-карбоновая кислота.

К раствору 22 г 2,4-дихлоркарбэтоксипиримидина в 150 мл бензола при

10-15 С и перемешивании прибавляют раствор 26,2 г этилового эфира

N-метил-бета- аминопропионов ой кислоты в 150 мл бензола, выдерживают в течейие ночи, упаривают в вакууме, остаток разбавляют 100 мл воды и зкстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 60 мл гексана и получают 25 г (80Ъ) 2-хлор-4-(N-бета-карбэтоксипиримидина, т.пл.60 С.

Найдено, Ъ: С 49,80; Н 6,07;

N 13,21.

Cyg Н в С И>О4

Вычислено, Ъ:С . 49,45; Н 5,74;

13, 31 °

К раствору 14 r бета-кетоэфира в 100 мл хлороформа при 10 C прибавляют по каплям раствор 2,8 мл брома в 100 мл хлороформа, поддерживая температуру 10-15 С.

Выдерживают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до 10 С, добавляют раствор 16 мл триэтиламина в

100 мл хлороформа и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Растворитель удаляют в Вакууме, остаток разбавляют 100 мл воды, отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 100 мл хлороформа.

Раствор. сушат сульфатом магния, . упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-бензол и получают 9,16 r (65,5Ъ) 2-хлор-5-оксо-8-метил-б.-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-б)-пиримидина, т.пл. 265 С.

Найдено,Ъ: С 49,42: Н, 3,95 ;

N 15,46; Ct 13,02.

С.м H«CEN О

Вычислено, Ъ: С 49,34; H 3,76

М 15,69; Cl 83,24, 691091

13

К суспензии 2 г эфира в 20 мл абсблютного этанола прибавляют.1,5 r

N-метилпиперазина (экзотермическая реакция), выдерживают 2 ч и упаривают в вакууме. Остаток разбавляют водой,. отфильтровывают, сушат в 5 в ак ууме и пе рек рис талл и з овыв ают и з бензола. Получают 1,4 r (58%) 2-(4 -метилпиперазино)-5-оксо-8-метил-.

-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-й)-пиримидина., (()

Найдено, %: С 58,50; Н 6,22;

N 21, 37.

С,„, Н,„Н,О, °

Вычислено,%:С 57,99; Н б, 39;

N 21,14.

1,1 r эфира омыляют в течение

2 ч смесью 0,15 г едкого натра, 2 мл воды и 5 мл этанола при комнатной температуре. Упаривают при 40 С в вакууме. К остатку прибавляют 20 мл воды, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом, упаривают, остаток нерекристаллизовывают из, смеси диметилформам д-спирт и получают 0,5 г целевой кислоты,т.пл.280 С.

Найдено,%: С 55,25; Н 5,67;

N 23,24.

С44 Н Л NFL

Вычислено, %:С 55, 43; Н 5, 65;

N 23,09 ° 30

Пример 9. 2-(4 -бета-оксиэтилпиперазино)-5-оксо- 8-метил-5,8-дигидропиридо-(2,3-d) -пиримидин-б-карбоновая кислота.

Аналогично примеру 8 из 2,1 г 35

И-бета-оксиэтилпиперазина и 2 г

2-хлор-5-оксо-8-метил-6-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-д)-пиримидина в 20 мл этанола (2 ч при комнатной температуре) получают 2,14 г 4О

2-(4 -бета-оксиэтилпиперазиио)-5-оксо-8-метил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-д)-пиримидина, т.пл.

160 и 170 С (двойное плавление) (вода) .

Найдено, %: С 51,60; Н 6,53;

N 18,01.

С Ну 0 04 °

Вычислено,%г С 51,37; Н 6,85;.

N 17,62.

1,94 г эфира омыляют в течение.

2 ч смесью 0,25 г едкого натри, 5мп воды, 10 мл этанола, упаривают в вакууме, остаток разбавляют 20 мл воды, .подкисляют до рН б уксусно кйсл отой. 55

Осадок отфильтровывают, промывают в одой и перекрйсталлизовывают из смеси этанол-диметилформамид (l:2). Получают 1,25 r целевого продукта, т. пл. 245 C. щ

Найдено, %: С 54,14; Н 5,88;

N 21,21 .

СЮ Н9 0%04

Вычисленс,%: С 54.,04; Н 5,75;

N 21,01. 55

Пример 10. 2-(4 -Этилпиперазино)-5-оксо-8-этил-5,8»дигидропиридо-(2,3-d)-пиримидин-б-карбоновая кислота.

Смесь 3 " г 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8.-дигидропиридо-(2,3-д)-пиримидина-2,9 г N-этилпипе разйна и 50 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают промывают водой, органический слой сушат сульфатом магния и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-бензол (15:25} и получают 4,4 r (93%) 2-(4 -этилпи/ пераз ино) -5-оксо-8-этил-б-к арбэтокси5,8-дигидропиридо- (2, 3-d) -пиримидина, т.пл.161 С.

Найдено, %: С 60,22; Н 6,81;

N 19,66.

Сщ Н„Н,О3

Вычислено,%:С 60,15; И 7,01;

N 19,49.

После омыления 3,6 r эфира аналогично примеру 9 получают 2,23 г (67%) целевого продукта, т.пл.229 С (этанол-диметилформамид, 1:1).

Найдено, %: С 58,27; Н 6,39;

N 21,14.

С16 Н24 N503

Вычислено % С 57,99; Н 6, 39;

N 21, 14.

Пример 11. 2- (4 -Пропилпиперазино) -5-оксо-8-этил-5, 8-дигидРопиридо- (2,:3-д) -пиримидин-6-карбоновая кислота.

Аналогично примеру 10 иэ 2,8 r

2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2,3-d) -пиримидина и 2,2 г )(-пропилпиперазина в 40 мл хлороформа получают 3,14 г (84%)

2-(4 -пропилпиперазино)-5-оксо-8/

-этил-б-карбэтокси-5 8-дигидропиридоо

-(2,3-dl-пиримидина, т.пл.149 С

< (этил ацет ат )

Найдено, %: С 61,50; Н 7,22;

И 18,91.

С у Н Й О.

Вычислено,%:С 61, 10; Ъ 7,291

N 18,75, При омылении 2 г эфира в условиях примера 9 получают 1,32 г (71%) целевого продукта, т.пл. 226 С (этанолдиметилформамид, 112).

Найдено,%: С 58,75; Н 6,73;

N 20,00.

С47 Н23 Ню 09

Вычислено,%:С 59,)(1; Н 6,71;

N 20,28, Пример 12, 2-(4 -Аллилпиперазино) -5-оксо-8-этил-5, 8-дигидропиридо- (2, 3-d l -пиримидин-б-к арбонов ая кислота.

Получают с выходом 79% аналогично примеру 10 из 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-(2 3-d)-пиримидина и N-аллилпипераг

1» зина 2-(4 -аллилпиперазино)-5-оксо8- этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропи691091

16 рядо-(2, З-Й)-циримидин, т.пл.131 и . 143 С (двойное плавление) (бензолиэопропанол, 1:1) .

Найдено,%: С 61,10; Н 6,75„

N 18,75.

С 9 НаюИ ОЗ

Вычислено,В:С 61,; Н 6,78;

И 18,86.

После омыления эфира аналогично примеру 9 с выходом 64В получают целевой продукт, т.пл. 203 С (этанол-диметилформамид, 2:1).

Найдено„В: С 59,47; d 5,98;

И 20,38.

С41 НЯ4 И50 а

Вычислено,В:C 59,46; Н 6,16;

N 20,40.

II р н м е р 13. 2-(4-п-Хлор-:. бензилпиперазино) -5-оксо-8-этил-5, 8-дигидропиридо- (2, 3-d ) -пиримидин-6-карбоновая кислЬта.

Аналогичйо примеру 7 иэ N-и-хлор беизилпийеразина и 2-хлор-5-оксо-8-

-этил-б-карбэтокси-5,8-дигидропиридо-f2 3-с) -пиримидина с выходом 74В получают 2-(4 -п-хлорбензилпиперазино)-5-оксо-8-атил-б-карбэтокси-5,8-..

-дигидропиридо- (2,3-d)-пиримидин„ т.re. 150 С (этилацетат) .

Найдено,%: С 60,29l Н 5,72

N 15,38, CE 7,76, С Н С 1И50 е

Вычислено,В: С 60.,59; Н 5,70;

N 15,36; СИ 7,79. при омылении эфира с .выходом 68В получают целевую кислоту, т,пл. 216оС (диметилформамид), Найдено,Вi С 58,88; Н 5,15

N 16,421 СХ 8,40, С Няк С(И Оз .

Вычислено,>: С 58.,94; Й 5,14у

И 16,37; СВ 8,30.

П р я м е р 14. 2-(-4 -и-метоксибензилпиперазино)-5. †.оксь-8-этил-5,8-дигйдройиридо-(22,3-dl пиримидин-.

-6-карбоноваи кислота.

Айалогично примеру 6 г из 2-хлор-5-оксо-8-этил-б-a:арбэтокси-5,8-дигидропиридб- (2, 3 ) -rrnpHMHmíà и

1- (п-метоксибензил) -пиперазийа с вйходом 70 В получают 2- (4 =меток сибензил) -пиперазино-5-оксо-8-этил-.б-карбэтокси 5., 8-дигидропйридо- (2, 3-сЦ -пиримидин, т.пл. 136 С (изопропанол-бензол., 1:1).

Найдено,В! С 63.,75; В 6,41;

И lsi31.

С 4 Н„И 04 .

ВычМсаено,В!С 63,,; Н 6,47;

И 15,51.

После омыленяя эфира с выходом 60В получают целевой продукт, т. пл. 200 С (диметилформамид) .

Найдено,В: С 62.,42 Н 5,93;

N 16,55.

I С, Н„И,О,.

Вычислено,В:С 62.,40; В 5,95у

И 16 55

Пример 15, 2-Иетокси-8-этил-6-оксо- этоксикарбонил-5,8-дигидропиридо-I;2,3-d)-пиримидин °

К раствору 101,6 г 2-метокси-4-хлор-5-этоксикарбонилпиридина в

500 мл бензола прибавляют 51 г триэтиламина и при охлаждении и перемешивании в течение 45 мин прибавляют

,73 г этипового эфира И-этил-бета-аминопропионовой кислоты, перемешивают 2 ч при 50 С, охлаждают, промывают (Зх500 .мл) водой, Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают.

С количественным выходом (152,3 г) получают в виде масла 4-(N-этил-N- -

-бета-этоксикарбонилэтил)-амино-5-этокСикарбонил-. 2-метоксипиридян.. ту натрия (из 12,6 г .натрия) прибавляют 250 мя диметилФоРмамида и при охлаждении раствор

152 г 4- Ъ-этил-М-бета-этбксикарбонилэтил)-амино-5-этоксикарбонил-2-метоксипиридина в 160 мл днметилформамида, поддерживая температуру

20-25О С, перемешивают 1 ч при ком25 натной температуре и 1 ч при 50 С, этанол удаляют в вакууме и при охлаждении до базл яют 3 3 г уксусной кислоты и 2 л воды (температура среди 15-25 С), 30 .Осадок отфильтровывают, промываютт водой.и сушат. Получают 113,6 r (87В ) 6-этоксикарбонил-8-этил-2-меток си-5-оксо-5, б, 7, 8-тетрагидропири3$ до - (2, 3-сЦ -пиримидина, т. пл, 118 С (э танол) .

Найдено,В: С 56:,24; Н 6,28;

М 14,80. ъ

Л 3 4

40 Вычислено,В:С 55,90; Н 6„14;

И 15.05.

К смеси 102 г 6-этоксикарбонил-8-этил-2-метокси- 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-6)-пиримиднна, 37 г триэтиламина и 750 мл хлороформа за 1,5 ч.прибавляют раствор 80 г брома в 350 mr:хлороформа, перемешивают

1 ч, частично упаривают в вакууме, прибавляют 550 мл этанола, перемешивают и прибавляют раствор 74 r триэтиламина в 100 мл этанола (экзотермическая реакция, продукт начинает крис таллизоваться).

При леремешивании отгоняют остав-, шийся хлороформ и кипятят с. обратным холодильником 30 мий. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку прибавляют 500 мл воды, фильтруют, проьыЩ вают водой и сушат в вакууме. ПолуЧают 92 г (90,5В) сырого целевого продукта, т.пл. 149 С, из которого после перекристаллиэации из 650 мл метанола выделяют 81,3 r (80 В) чистого вещеЯ ства т пл 152оС

18

691091

Найдено,Ъ1 С 56.,19; Н 5,58;

N 14,90.

Н Н15 ЯЪО4Вычислено, %1С 56, 31; Н 5, 45;N 15,16.

Пример 16. 2-Меркаптометил"

-8-этил-5-оксо-этоксикарбонил-5,8-дигидропиридо- t2,3-Й) -пиримидин.

К раствору 23,2 r 2-меркаптометил-4-хлор-5-карбэтоксипиримидина в:

100 мл сухого бензола при интенсивном перемешинании прибавляют раствор 29 г )Q этилового эфира N-этил-N-бета-аминопропионовой кислоты в 60 мл сухого бензола, выдерживают в течение ночи, хлоргидрат отфильтронывают, раствор промывают водой, сушат и упаривают.

Получают 3,2 r сырого 2-меркапто.метил-4-бета-карбэтоксиэтиламино-5-карбэтоксипиримидина в виде густого масла, которое используют далее без дополнительной очистки.

К раствору 16,5 г диэфира в 80 мл беизола при перемешивании прибавляют раствор трет-бутилата калия (из

2 г калия и 150 мл трет-бутанола).

Калиевое производное выпадает в осадок.

После выдержки в течение ночи прибавляют 300 мл воды, водный слой фильтруют, осадок промывают водой.

Фильтрат подкисляют 3 мл уксусной, кислоты, экстрагируют хлороформом, 30 экстракт .сушат сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола, Получают 6,5 r 2-метилмеркапто-5-оКсо-8-этил-б-карбэтокси-5,6,7,8- 35

-тетрагидропиридо-(2,3-d)-пиримидина, т,пл.157 С.

Найдено,Ъ: С 52,84; Н 5,65;

Я 14,35.

СН Н1УЯЗОЗЯ, 4Q

Вычислено, Ъ1С 52,87; Н 5, 80;

Я 14,23 °

К раствору 6,3 r полученного эфира в 50 мл хлороформа прибавляют за

15 мин раствор 3,7 r брома н 40 мл хлороформа, выдерживают 1,5 ч и упаривают в вакууме. .Остаток растворяют в 40 мл этанола, прибавляют. 9 мл триэтиламина, кипятят 30 мин, упаривают, к -остатку прибавляют 50 мл воды и экстрагйруют (2х50 мл) хлороформом.

Экстракт сушат сульфатом магнйя, упаривают, остаток перекристаллизовынают из этанола. получают 4,5 г (72%).целевого продукта, т.пл.148 С. Ы

Найдено,Ъ| С 53, 56; Н 5,26;

Я 14,23.

С1э Н15ЯЬОЗВ

Вычислено,%:С 53,24; Н 5,16;Я 14,33

Пример 17. 2-Хлор-5-оксо-8-этил-б-.э ток сик арбонил-5, 8-дигилропиридо- f 2, 3-d) -пиримидии.

К охлажденному раствору 50 г

2 4-дихлор-5-карбэтоксипиримидина в

250 мл бензбла при перемешивании прибавляют по каплям растнор 70 r этилового эфира N-этил-3-аминопропионовой кислоты в 70 мл бенэола, поддерживая температуру 10-15 С, выдерживают 3 ч при комнатной температуре, хлоргидрат отфильтровывают, раствори» тель удаляют в вакууме,.к остатку прибавляют 200 мп эфира, фильтруют и упаривают °

Получают 70 r 2-хлор-4-(3-карбэтоксиэтиламино)-5-карбэтоксипиримидина в в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.

К раствору трет-бутилата калия (из 8 г калия и 400 мл трет-бутанола) прибавляют 66 г 2-хлор-4-бета-карбэтоксиэтиламино-5-карбэтоксипирими дина, перемешивают 2 ч при ком- натной температуре. Калиевое производное выпадает в осадок.

Смесь выливают в 200 мл ледяной воды, подкисляют 4н.соляной кислотой до рН 3, осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из 320 мл иэопропанола.

Получают 46 г (81,2Ъ) 2-хлор-5-оксо-8-этил-5-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо-t2,3-dЦ -.пйримидина, т.пл.146 С, Найдено,%1 С 51,10; И 5,14;

Я 14,61; CC 12,68, .

С12 Н 14 С ФЯ,ОУ .

Вычислено,%:С 50,79; Н 5,07у

N 14,81; Cf 12,50.

К охлажденному раствору 64 г бета

-кетоэфира в 250 мл хлороформа прибавляют раствор 35, 1 r брома н .300 мл хлороформа, поддерживая температуру 10-.15 С, ныдерживают 1 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме. Остаток .экстрагируют 200 мл хлороформа..К экстракту прибавляют по каплям раствор 50 r триэтиламина в 100 мл хлороформа, поддерживая температуру 10-15 С, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме.

К остатку прибавляют 200 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают.

После перекристаллизации из 450 мл смеси изопропанол-бензол (1:1) полу.-. чают 50 г (78,13) целевого продукта, т.Пл.158 С

Найдено,Ъ: С 51.,32 Н 4,52; и 14,84; Сй 12,50. ,С1 Н1 С8Я О

Вычислено,Ъ:С 55,1-5; Й 1,26у..

Я 14,91; CC 12,61 °

Формула изобретения

Способ получения 8-алкил;5-оксо-5,8-дигидропиридо-(2,3-d)-nmpteeagms-б-карбоновых кислот общей формулы, 0 (! oem

Л т () 20 ного, в инертном органическом растворителе, образующийся 6-карбалкокси-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-Й)-пиримидин общей формулы шоов ,Л„ . т

1 2 где И i R и Й 8 — имеют указанные выше значения, падвергают взаимодействию с бромом или хлористым сульфурилом и затем дегидрогалогенируют третичным органическим основанием в среде органического растворителя и получают славный эфир общей формулы

Составитель А.Орлов

Редактор Т.Шарганова Техред М.Келемеш . Корректор Е, Папп

Заказ 5819/57 Тйраж 513 Подписное

ЦНИИпИ Государственного комитета СССР по..делам изобретений и открытий.

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал IDIO Патент, r.уагород, ул.Проектная,4

19 691091 где Rg - водород, хлор, OR или

SR> > R -С -С вЂ”. алкил или NR

М4и R5-С„-с -алкил или вся группа

НВ4В -оксипиперидиногруппа или группа общей формулы..

-М У-(Cm,)„В6 в KoTopoi3 n — 0,1,2 и 3; R < — soztoрод, оксигруппа, винил, фенил или фенйл, замещенный галогеном или С„-С5вЂ. алкоксигруппой;

R --С -С -алкйл, 2 4 5 исходя иэ производного: пиримидина, включающий стадии конденсации,циклизации и омйления,отличающийся тем,что,с целью увеличения выхода и f5 упрощения процесса, производное пиримидйна общей формулы

CO68g

;АА, ) ю 7 где Й„ - водород, хлор, ОВ или $К

RS — t

> g — С(-С5-алкил, конденсируют с алкиловым эфйром бета- 25

-аминапрбпибновой кислоты общей формулы В АНСИ СН СООВэ,в которой В и В указайы выше, в среде органического растворителя, полученный 4-(N-(бета-карбалкоксиэтйламино)) -5-карбалкок- 3Q сипиримндин общей формулы м eeOR6

Ró NB 4Н ЮН2И00К8 где R, R и Вв — как указано выше, циклизуют под действием шелочнаго алкоголята, предпочтительно третич 2 где R и и Rjj указаны выше, который или омыляют в присутствии щелочного агента, например соды или щелочи,в соединфние формулы 1,или обрабатывают амином общей формулы HNR4R5, и И5 — как указано выше, и затем омыляют в соединение формулы

I в присутствии щелочного агента например сады или щелочи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Японии Р 71 16754, кл . 6 E 6 12, онублик.1971 (прототип).