Способ получения гипоксантина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистических

Реслублик

«»691454 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заввлемо 070777 (21) 2504629/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 473/30 с присоедимемием заявки Ио—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет—

Оаубликовамо 15.1 0.79. Бюллетень М 38

Дата опубликования описания 20. 10. 79 (53) УДК 547.857. 3. . 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

У. Я. Микстайс и И. Б, дюпене (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИПОКСАНТИНА

Изобретение относится к способу получения гипоксантина, применяемого в качестве исходного сырья для синтеза регуляторов роста растений, про- 5 тивоопухолевых и противовирусных . средств.

Известен способ получения гипоксантина дезаминированием аденина в разбавленной кислоте нитритом калия с последующим насыщением реакционной смеси аммиаком; целевой продукт вЫделяют многократной перекристаллиэацией (1).

Наиболее близким по технической . 15 сущности является способ получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидрида в среде воды при температуре 35-37оС в присутствии 2О катализатора — ионов двухвалентной меди (2).

Целевой продукт по известному способу рекомендуется выделять с помощью ионообменных смол, которые используются для сорбции анионов азотной кис- лоты, или путем нейтрализации реакционного раствора. При этом гипоксантин выпадает вместе с осадком соли или гидроокиси меди. Для очистки загрязненного продукта требуется многократная кристаллизация, что приводит к . уменьшению выхода чистого продукта (3) .

Недостатком известного способа является сложность выделения чистого гипоксантина. Использование ионооб- менных смол малопроизводительно вследствие необходимости трудоемких и продолжительных стадий подготовки ионообменных смол, сорбции и упаривания раствора.

Целью изобретения является увеличение выхода и упрощение технологии процесса выделения целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения гипоксантина взаимодействием аденина и азотистого ангидрида в среде смеси воды с диметилформамидом при их объемном соотношении, равном от 1:5 до 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и йейтралиэацией последнего.

Отличие предложенного способа состоит в том, что процесс проводят в среде смеси воды с диметилформамидом

Ф при их объемном соотношении, равном

691454 от 1:5 до 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде нитрата и нейтрализацией последнего.

Использонание смеси воды и диметилформамида обеспечивает полное замещение аминогруппы на оксигруппу.

Диметилформамид способствует растворению азотистого ангидрида и последонательно частичному образованию иона нитрозония (NO+) и ацидиевого иона азотистой кислоты (Н ИО+), которые, так же как и нитроэилнитрит, являются переносчиками нитроэогруппы, необходимой для дезаминирования адениНа. В присутствии диметилформамида не протекают побочные реакции, о чем свидетельствует 100%-ный выход чистого продукта.

Соотношение воды и диметилформамида н пределах от 1:5 до 1:20 обусловлено тем, что н среде диметилформамида образуется гипоксантин азотнокислый, который полностью выпадает из реакционной смеси при прибавлении органических растворителей — спирта или 25 ацетона. При увеличении количестна воды скорость синтеза не меняется, а количественное выделение продукта осложняется ввиду частичного гидролиэа нитрата гипоксантина. При проне- 30 дении реакции в более чем двадцатикратном избытке диметилформамида по отношению к воде, уменьшается не только растворимость целевого продукта, но и скорость синтеза, 35

Использование в качестве среды дезаминиронания смеси воды с диметилформамидом эначител".ьно упрощает процесс выделения продукта.

Пример 1..Через реакционную 40 смесь, содержащую 3 г аденина, 15 мл диметилформамида и 3 мл воды, при перемешивании при" комнатной температуре в теченив 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешинании добавляют 20 мл ацетона. Осадок фильт руют, промывают 50 мл диэтилового эфи" ра и сушат. Выпавшую азотнбкислую . соль гипоксантина (4,5 r) при кипячении растворяют в 60 мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют

1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мл воды и сушат. Получают 3 r гипоксантина (100% от теоретического, считая . 55 на исходный аденин).

Найдено, %: С 44,21; Н 2,90;

N 41,22.

Вычислено, %: С 44,11; 8 2,97

N 41, 16. .щ

Продукт хроматографически чистый.

В = 0,18, система Нбутиловый спирт, насыщенный аммиаком, стандарт R < =

= 0,18 Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 254.

Содержание основного вещества 100%.

Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титронания.

Пример 2. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 10 мл диметилформамида и 3 мл воды, при перемешинании при комнатной температуре в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид.

Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. При перемешивании добавляют 200 мп ацетона. Выпавший осадок 4,5 г аэотнокислой соли гипоксантина при кипячении растворяют н 60мп дистиллированной воды, раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают

20 мл воды и сушат. Получают 3 г гипоксантин (100% от теоретического, считая на исходный аденин) .

Найдено, %: С 44,20; Н 2,93;

N 41,09.

Вычислено, %: С 44, l l Н 2,97;

N 41, 16.

Продукт хроматографически чистый °

R = О, 18, система н,-бутиловый спирт, насыщенный аммиаком, стандарт

R < = О, 18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 254.

Содержание основного нещества 100%.

Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического титронания..

Пример 3. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 30 мл диметилформамида и 3 мл воды, при перемешивании при комнатной температуре в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляют 200 мл этилового спирта. Осадок фильтруют, промывают 50 мл диэтилового эфира и сушат. Выпавшую азотнокислую соль гипоксантина (4,5 r) при кипячении растворяют н 60 мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют

1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мл воды и сушат. Получают 3 г гипоксантина (100% от теоретического, считая на исходный аденин).

Найдено, %: С 44,16; Н 2,95;

N41,,13.

Вычислено, %: С. 44,1; Н 2,97;

N 41,16, Продукт хроматографически чистый, В = 0,18, система -бутиловый спирт, насыщенный аммиаком, стандарт

R = О, 18. Тонкослойная хроматография на силуфоле R-UV 254. . Содержание основного вещества 100%.

Определение проводилось методом алкалиметрического потенциометрического гитрования, Пример 4. Через реакционную смесь, содержащую 3 г аденина, 20 мл

691454

Формула изобретения

Составитель Т. Раевская

Редактор В. Минасбекова Техред М,Петко Корректор М.Шараши

Подписное

Заказ 6243/18

Тираж 513

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 циметнлформамида и 1 мл воды, при перемешивании при комнатной температуре в течение 7 ч пропускают азотистый ангидрид. При перемешивании добавляют

200 мл ацетона. Осадок фильтруют, промывают 50 мл ацетона и сушат. Выпавшую азотнокислую соль гипоксантина (4,4 г) при кипячении растворяют в

60 мл дистиллированной воды. Раствор нейтрализуют 1,7 мл концентрированного раствора аммиачной воды до рН 7,5, Ip охлаждают, фильтруют осадок, промывают 20 мп воды и сушат. получают

2,93 r гипоксантина (97,8% от теоретического, считая на исходный аденин) .

Найдено, %: С 44,15; Н 2,99;

N 41, 19.

Вычислено, %: С 44,11; Н 2,97)

N 41,16.

Продукт хроматографически чистый.

R = 0,18, система К -бутиловый спирт 20 насыщенный аммиаком, стандарт R < =

= 0,18. Тонкослойная хроматография на силуфоле В-UV 254.

Содержание основного вещества 100%.

Определение проводилось методом ал- 25 калиметрического потенциометрического титрования.

Таким образом, технико-экономический эффект настоящего изобретений заключается s полном использовании ис- gp ходного сырья — аденина и обеспеченйи 100%-ного -выхода целевого продукта. .Достигается значительное упрощение процесса за счет осаждения в найден- 35 ных интервалах соотношений диметилформамида и воды образовавшегося гипоксантина в виде нитрата. Отделение примесей от нитрата гипоксантина осуществляется добавлением к реакционной смеси легкодоступных органических растворителей — спирта или ацетона.

По сравнению с прототипом исключаются продолжительные стадии сорбции примесей и кристаллизации продукта,что одновременно снижает себестоимость гипоксантина.

Способ получения гипоксантина вза- имодействием аденина и азотистого ангидрида в присутствии воды, включающий нейтрализацию и выделение целевого продукта, о т л и ч а ю— шийся тем,,что, с целью увеличения выхода и упрощения технологии процесса, последний проводят в среде смеси воды и диметилформамида при их объемном соотношении, равном от 1:5 до 1:20, с последующим добавлением в реакционную среду алифатического спирта или ацетона, выделением гипоксантина в виде ни рата и нейтрализацией последнего.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1..Sythese des hypoxanthines. Berichte, 1885, 18, 1928.

2. Патент США Р 3180917; кл. 260-2115, опублик. 1965 (прототип}.

3. Патент США Р 3049536, кл. 260-2115, опублик. 1962.