Способ получения указанных выше соединений основан на известных методах (1) и заключается в том, что (1- (или 2) -адамантил) -пипераэины подвергают взаимодействию с дихлорангидридами алифатических дикарбоновых

Кислот в среде органического растворителя в присутствии соединений основно° / го характера.

0 о 25

Г " и /

R N N C (GH )„-С вЂ” 3% МR г и « где R вЂ” 1 -адама нтил илн 2-адама н тил, 11 2 нлн 8. 30

Изобретение относится к синтезу нови«х биологически активных соединений, конкретно к бис- Й- fl-(или 2)адамантил)-пиперазидов)-алифатических 5 щикарбоновых кислот, обладающих им:мунодепрессивной активностью, которые могут найти применение s медицине.

Иэ ближаФаих аналогов заявленных соединений известны, например„ ациламиноадамантаны (1). однако биологическая активность этих соединений не описана. Известно применение в качестве иммунодепрессантов вЂ” цито,статиков, например б-меркаптопури-, нов (2) .

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемыми новыми бис-IN-(1-(или

2) -адамантил) -пиперазидами)-алифатических дикарбоновых кислот общей фор"мулы

В качеств(= соединений основного характера можно исполь эовать третичные амины (например, три этиламин), Пров ецение процесса в присутствии соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород, Для проведения процесса в качестве растворителя можно использовать хлороформ. Соединение указанной выше формулы можно получить также действием дихлорангидридов алнфатических дикарбоновых кислот на дихлоргидраты (1-адамантил)-пиперазина или (2-адамантил)-пиперазнна в среде высококипящего органического растворителя.

Образующиеся при этом хлоргидраты бнс-(адамантил)-.пипераэидов алифатических дикарбоновых кислот обрабатывают водным раствором щелочи, переводя их в основание.,696019

Найдено,Ъ: Cl 7,98

С з НrzC1 N+O

Вычислено, Ъ: Cl 8, 41, 35

Структура соедин ения подтв ерждена данными ИК- и масс-спектров.

Пример 2. Бис (N- (1-адамантил) -пиперазид) -янтарной кислоты (lа) . К смеси 1,7 г (1-адамантил)вЂ”

-пиперазина и 0,5 г янтарной кислоты в 40 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям раствор 2,3 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл дихлорэтана. Выдерживают при

20-25 С и перемешивании в течение

5 ч. По. окончании выдержки реакционную массу отфильтровывают, упаривают в вакууме досуха, остаток затирают, в серном эфире и отфильтровывают.

Полученный осадок растворяют в воде при подкислении соляной кислотой до слабокислой реакции. Кислый раствор подшелачивают аммиаком и экстрагируют амин бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха и получают 55

1,2 г (la); выход 60,3Ъ, считая на ((l-адамантил)-пиперазин), т.пл.

252-254 С (из метанола).

Найдено, Ъ: С 73,46; Н 9,60;

N 10,47

С 3 z -» go N4 О

Вычислено, Ъ: С 73, 52; Н 9,65;

N 10,72

Дихлоргидрат: т.пл. 295-298,5 С о (из этаиола) . 65

Кроме того, соединения указанной выше формулы можно получать конденсацией апифатических дикарбоновых кислот с 1-или 2-адамантилпиперазинами в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Конденсацию целесообразно проводить при эквимолекулярном соотношении компонентов в присутствий небольшого избытка дициклогексилкар бодиимида. .П р и .м е р 1. Бис-(N-(2-адаман«О тилпиперазид) ) -янтарной кислоты (l б), Смесь 2 r хлоргидрата N-(2-адамантил)-пиперазина 0,55 г дихлорангидрида янтарной кислоты и 7 мл триэтиламина в 20 мл хлороформа выдерживают 12 ч при 25-20 С, затем кипятят 7 ч с обратным холодильником. К охлажденной смеси добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, экстрагируют водой, водный слой насыщают бикарбонатом натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в бензоле, сушат сульфатом магния, фильтруют, раствор упапивают досуха и «-.олучают диамид (lб, R=-2-Ad, n=2); выход 70Ъ, т.пл. 215-216 C (из метано- 25 ла) .

Найдено, Ъ: С 73,16; Н 9,56;

N 10,88

С 32, Н 5оN+О

Вычислено, Ъ: С 73, 52; Л 9, 65;,,,0

» «10,72

Найдено, Ъ: Cl 12,05

Cyz Hgz « - « «,«.О

Вычислено,Ъ: Cl 11,94

Дииодметилат: т.пл. 230-231 C (из этанола).

Найдено, Ъ: J 31 б9

СЗ4 НВ6 а« »4 а

Вычислено, Ъ: 331, 46

Пример 3.Бис- (N- (2-адамантил)

-пиперазид) -себациновой кислоты (lг) °

Смесь 2,0 г хлоргидрата (2адамантил)-пиперазина, 0,85 г дихлорангидрида себациновой кислоты, 20 мл хлороформа и 7 мд триэтиламина выдерживают 16 ч при 20-25 С, затем кипятят 7 ч, охлаждают, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Продукт реакции экстрагируют водой. Водный слой насыщают бикарбонатом и отфильтровывают. Остаток растворяют в бензоле, сушат над MgSO4, отфильтровывают от сульфата магния, отгоняют растворитель, перекристаллизовывают из метанола и получают l 2 г (1 r) выход 58,4Ъ т.пл. 127,5-129 С.

Найдено,%: С 74,90; Н .10,31,"

9,33

С 8 Н ь д « «4.0

Вычислено,%:С 75,20; Л 10,29;

N 9,23

Дихлоргидрат: т.пл. 267-270 С. л»айдено, Ъ: Cl 10,41

С98 Н64 С1Т« «402

Вычислено,Ъ Cl 10,43

Аналогично получают бис-(М-(1-адамантил) -пиперазид) -себациновой кислоты (?в); выход 57Ъ, т.пл.141-143 С.

Найдено, Ъ: С 75,41; Н 10,23;

N 9,62

С 48 «» 62 « »4 О 2

Вычислено,%: С 75,20; Л 10,29;

N 9,23

Дихлоргидрат: т.пл. 224-226 С (из этанола).

Найдено Ъ Cl 10

С38 Н, ««40р 2НС1

Вычислено,%: Cl 10, 43

Биологическую активность указанных выше соединений определяли по способности влиять на иммунитет у животных, Для этого мышей весом 20 г иммунизировали отмытыми эритроцитами барана (стандартнЫй антиген), вводимыми внутрибрюшинно rro 0,5 мл 5Ъ взвеси,а на пятый день после антигенного стимула у животных брали кровь, в сыворотке которой общепринятыми методами на микротитраторе Такачи определяли титры антител (гемолизинов и гемаглютининов) . Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в различных дозах с использованием схем, указанных в таблице с результатами опытов. Наряду с показателями титров антител, выраженных в виде супрессивного индекса

696019

Установлено, что заявленные вещества в весьма низких дозах,существенно меньших, чем летальные (1/100 от

ЛД о), не вызывающих заметных токси; ческих явлений, оказывают значительное иммунодепрессивное действие, выражающееся в снижении титров антиНазвание соединения ваевв за вмг ь

ы-пои) Бис-(N-(1-адамантил)вЂ” пипераэид)вЂ” себациновой кислоты

0., 3

О., 3

0,3

0.,3

1,0

0.,3

0,3

0Ä3

0.,2

0,5

0,9

0/5

2/5

О/5

0/5

О/5

0,5

5., О

50., О

1.,5

1., 5

1,5

1„0, +1

-1 ° О.. +1

-1. О.+1

-1

0,5

0,3 0,3 0/5

-1. О. +1

2/Бис- (И- (2-адамантил)вЂ”

-пиперазид) янтарной кислоты

50,0 -1.0.+1 0,1

1,0

1/5

-1.0 +1 0,6. 0,7 О/5

5,0

Формула изобретения

Бис- )N-(l-(или 2) адамантил)- 40 пиперазиды)-алифатическйх дикарбоновых кислот общей формулы

О 0

I . p

C- (Cmz)n С -Ъ М-R у 2 Ь где R вЂ” 1-адамантил или 2-адамантил, n = 2 или 8, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

Р 449582, кл.С 07 С 103/20, 1975 (не45 публик) .

2. Ковалев И.Е., Сергеев O.Â. Введение в иммунофармакологию. Казань.

Казанский ун верситет, 1972, с. 83.

Составитель В.абазина

Редактор Е.Виноградова Техред С.Мигай Корректор И.Михеева

Заказ 6700/25 Тираж 513 Подйисное.

ЦЯИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д ° 4/5

Филиал ППП Патент, r.Óærîðîä, ул.Проектная,4 средний титр антил в СЯ 2 н опытв

- средний титр антил в

Сод 2 в контроле учитывали и токсичность (соотношение погибших и живых мышей).

Данные испытаний приведены в таблице, тел в крови мышей. При применении низких доэ наблюдается низкий Ct) (0,3)

Обращает на себя внимание принципиальное различие эависимостн иммунодепрессивного эффекта от дозы у этих веществ по сравнению с любыми известными иммунодепрессантами-цитостатиками. Для всех иммунодепрессантов (например, для эталонного

6-меркаптопурина) характерно увеличе ни е дейс тв и я н а имунный отв ет в зависимости от возрастания дозы.

Описываемые соединечия действуют принципиально иным образом. В высоких дозах иммунодепрессия не только не усиливается, но даже ослабляется. обладающие иммунодепрессивной активностью