5-фенил-7-тиофенилили 5,6-дифенил7-п-толилсульфонил-6-окси- 1,3-диазаадамантаны, проявляющие иммунодепрессивную активность

 

О ез И : А Н И <ввзввтз

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцналистииеских

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДИТВДЬСТВУ (о1) Дополнительное к авт. свнд-ву (22) Заявлено12,05.75 (2т) 2133063/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

И (б1) М. Кл.

С 07 С 148/14

С 07 Д)" 239/70//

//А 61 К 31/18

Государственный комитет

Совета Ииннотров СССР пе делам изобретений н открытий (43) Опубликовано25.10.77.Бюллетень Хе 39 (53) УДК 547.569.07 (088.8) (46) Дата опубликования описания 28.10.77

П, Ф. Якушев, A. И. Кузнецов, Л. И. Дуракова, И. Е. Ковалев и Б, В. Унковский (72) Автори изобретения

Москвовский ордена Трудового Красного Энамени институт тонкой химической технологии им. М, В. Ломоносова (71) Заявитель (54) 5-А>ЕНИЛ-7 ТИОФЕНИЛ-ИЛИ 5,6-ДИФЕНИЛ-7- И

-ТОЛИЛСУЛЬФОНИЛ-6-OKCM-1, 3-ДИ АЗААДАМ AHTAHb1, ПРОЯВЛЯЮТ Е ИМ МУНОДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЪ

0Н в

l0 а и — í Q

У У н,— -$ -©, IS

Изобретение относится к новым химичес ким соединениям, в частности к производным 6,-окси-1,3-диазаадамангана общей формулы 1

-$ -Я-Си,-,-$а,-©-ан, Полученные соединения являются фармакологически акгивными соединениями и проявляют иммунодепрессивную активность, Я

Адамантан и его производные известны однако об иммунодепрессивной активности адамантана и его производных сведений нег.

Бель изобретения - новые производные адамангана обшей формулы(1 ), которые могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия соответствующих производных адамангана, содержащих СО-группу, с алюмогидридом лития или фениллигия.

В качестве исходных соединений используют 5-фенил-7-гиофенил- или 5,6- дифенил-7- rl -толилсульфонил-б-окср-1, 3-диазаадамантаны, Предлагаемый способ получения соединений, формулы (1) заключается в том, что

5-фенил-7.- гиофенил- или 5,6-дифенил-7- гз — голипсульфонил-б-оксо-1, 3-диазаадамангаи подвергают взаимодействию с алюмогидридом

° ° лития или фениллигием споследутощим выделе нием целевого продукта.

Полученные соединения обладают иммунэдепрессивиой активностью.

53667 3

Фармакологическую активность соединений устанавливают s результате экспериментов на растворах 5-фенил-7- vt -толилсульфонил-6-окси-1,3-диазаадамангана (номер госрегистрации 267875), 5-фенил-7-фенилтио-6,-окси-1, 3-диазаадамантана (номер госрегистрации 267975) в системе "Твин"-спирт-дистиллированная вода (1:4:15).

Биологическую активность указанных ве ществ определяют по их способности влиять lp на антителообразование у животных. Эксперименты проводят на мышах-тетрагибридах самцах весом 18-20 г. Их иммунизируют внутрибрюшинным введением 0,5 мл 5%-ной взвеси эритроцитов барана (эталонный àa- 10 тиген). На пятый день после иньекции антигена мышей забивают. От каждой мыши в отдельную пробирку собирают кровь, в сыворотке которой в дальнейшем ° общепринятым методом на микротитраторе Тпкачи опре- >0 деляют титры гемолизинов и гемаглютининов, т. е. антител с лизирующими и агглютинирующими свойствами. Испытуемые вещества вводят мышам внутрибрющинно в дозах

0,5; 5,0 и 50,0 мг/кг веса три раза: 25 за три дня до иммунизации (условное обоз4 начение дня-3), за 2 дня до иммунизации(-2) за 1 день до иммунизации (-1) . .B качестве раствори теля используют "Твин:спирт: дис тиллированнуюводу (1:4:15). Контрольным мышам по аналогичной схеме вводят соответствующее количество растворителя. Результаты опытов приведены в таблице. Титры антител выражены в виде — разведения сыворотки ьг крови, взятой в соотношении 1:10 с физиологическим раствором. Для оценки иммунс тронной активности рассчитывают супрес» сивный индекс, (СИ) — показатель, которым широко . пользуются за рубежом.при скрининге. Показатель СИ представляет собой отношение средних титров антител, выражен ных в виде логарифма, в опыте к средним титрам антител в контроле. Величина

СИ, меньшая 0,7, свидетельствует о достоверной разнице в отношении контроля.

Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице. Обследованные новые соединения способны снижать титры антител у животных. При этом никаких признаков токсичности во всех применяемых дозах не было обнаружено.

l о

IXI

Б

536673

t 0) 0) ооо о«

Л G«G !

tO 0) 0) о о" о

cOGa

С11О

1 I I

° «! 1 уЧ

1 I 1

СЯ СЧ СЧ

I I I

С9 С) С9

1 I 1 аОО оао а

ЮЮЮ ооо

С 1 о тЧ Я

СЧ

СО Ю СО о о" о" с!Ос! тЧ СЦ гЧ

I 1 !

СЧ СЧ С4

I I

С9 С9 С )

I I аоО оао а аюж ооо

G„e о

С -1 Ч

СО Ж ооо оое

С С!О

I 1 1 Ч М у

I I

Я Я hl

1 I I

СОЛО

1 I I аоо

QNG а

53667 3

Составитель А. Нестеренко

Редактор Т. Загребельная Техред О. Луговая Корректор С. Ямалова

Заказ 3383/6 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал 1111ll Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Полученные соединения оказывают свое иммунодепрессивное действие в весьма низких дозах, существенно меньших, чем токсические.

Пример 1. 5-Фенип-7-и-толилсупь. фонил 6 окси-1, З-диазаадамантан, .(помер. госрегистрации 267875)., К суснензии 2 r алюмогидрида пития в 50 мп безводного диоксана при переме. шивании в течение 30 мин по каплям прибавляют pacrsop 3,82 г 5-фенил 7- И -то пилсупьфонил-б-оксо-1,3-диаэаадамантана в 50 мл безводного диоксана, после чего реакционную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, охлаждают ледяной водой и гидропизуют прибавлением

15 мл воды. Жидкую фазу декантацией отделяют от выделившегося осадка, осадок экстрагируют горячим хлороформом (Зх20мл) и отфильтровывают, фильтрат объединяют с жидкой фазой. После высушивания безводным сульфатом магния расraopHòåëü отгоняют на роторном испаритепе, а кристаллический осадок перекристаплизовывают. Получают .2,0 г (52,0%) 5-фенип-7- р-топипсупьфо- 2к нип-б-окси-1, З-диаэаадамантана, т. пп.

260-261 С (из смеси метилового спирта о и хлороформа).

Найдено,%: С 65,60; Н 6,34;Й 7,12, б 8в1-8. 30

С2 Н24 82 035 °

Вычислено,%: С 65,62; Н 6,26;g 7,28;

5 8,34.

ИК-спектр (9 ), см: 3610 (ОН своб.), 3520(ОН связ.).

Пример 2. 5 Фенип-7-феннпти6-6-окси-1,3-диазаадамантан (номер госрегнс трации 26 857 5 ) .

Получают из 5 фенил-74енилтио-6;-оксо-1,3-диазаадамантана по методике, ана40 лоничной предыдущей; выход 48,5%; т. пп, 186-187 С (из изопропиловогс спирта).

Найдено,%: С 71,07; Н 6,56; и 8,44;

9 9,42.

С2о Н2 2 К 2 05

Вычислено,%: С 71,34; Н 6,34; и 8,85

$9, 47.

ИК-спектр (9 ), см:3610 (ОНсвоб,), 3540 (ОН своб.), 3540 (ОН связ).

Пример 3. 5,6-Дифенил-7- fl,-толилтио-б-окси-1,3-диазаадамантан (номер госрегистрации 267975).

К эфирному раствору феииллития, получееному из 1,6. г пития и 17,3 г бромбенэопа в 200 мл сухого эфира, прибавляют

3,5 г мелко измельченного 5-фенип-7- д толилтио-6 оксо 1, З-диазаадамантайа,росла чего раствор кипятят . 4 ч в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и гидролизуют добавлением 30 мл воды. Выдепившиеся кристаллы фильтруют, промывают 100 мл горячей воды> сушат и перекристаплиэовывают. Получают 1,9 r (49%)

5 6-дифенип-7- и -толиптио -,6-окси-1, 3Э о

-диазаадамантана, т. пг 191-192 С (из иэопропилового спирта).

Найдено,%: С 75,4; H 6, 33; К 7,23, C27H2BN 2051

Вычислено,%: С (5,66; Н 6,59, )(7,48.

ИК-спектр (Q ), см: 3550, 3590 (ОН с вяз. ).

Фо рмула нэобре тения

5-Фенил-7-тиофеиил- или 5,6-дифенил-7- р -топипсульфонил-б-окси-1, 3-диаэаадамантаны общей формулы 1 проявляющие иммунодепрессивную актив ность.