Способ получения 4-ациламинофенилэтаноламинов или их солей

 

пи-тен но-Te:;щ;

ОПИ НИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«>704453

К ПАТЕНТУ (6! ) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 С 91/32//

A 61 К 31/13 (22) Заявлено 0908.78 (21)2588752/

2646405/23-04 (23) Приоритет10.03.78(32) 14.03.77

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3!) Р 2710997 ° 3 (33) ФРГ (53) УДК 547.435, 07(088е8) Опубликовано 151279.Бюллетень pk 46

Дата опубликования описания15,1279 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Энгельхардтр Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус Нолл и Гельмут Пипер (ФРГ) Иностранная фирма Д-р Карл Томэ Гмбх (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АЦИЛАМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R — ацильная группа, восстанавливают ксмплексным .гидридсм металла (1) .

Предлагают способ получения 4-ациламинофенилэтаноламинов формулы I

ОН . н

RI

I н

СН- СН2-Н"

N 1 Ч

R — С 2

Ь

0 где R !

R0

Сн — Сн2 — 14 — A — 0> 2

R0 ОН ЗЮ

Изобретение относится к способу получения 4-ациламинофенилэтаноламинов или их солей, не описанных в литературе и обладающих фармакологической активностью.

В литературе широко описаны различные производные этаноламинов, в частности описан способ получения производных этаноламина обшей форм улы я,о

Сн- Сн2 — мн- А- ОВ2

E 0 — он где R u R — одинаковые или раза личные водород или алифатическая С вЂ” С -ациль5 ная группа:

А — неразветвленная или QQ. разветвленная С вЂ” Сб—

-алкиленовая груйпа йли

С4- С - циклоалкиленовая группа,. заключающийся в том, что ацетофенон д{ формулы атом водорода или галогена или циангруппа; атом фтора, циан-, трифторметил- или нитрогруппа,или

C С+- алкильная группа; неразветвленная или разветвленная C — С -алкоксигруппа, С - С -алкенилоксигруппа, С6- С -арилокси.группа или С вЂ” С -арал- или

1 т и аминогруппа, которая может быть моно- или дизамещена разветвленным или неразветвIIeHH С вЂ” С -алкилснк, Cg С алкенильной Группой С С арильной группой и/или Ст- Саралкильной группой;

<04453

0 б-ЬН =-12 — В 2 (1У) Ç1

1 3

Пример . Гидрохлорид 1-(4 -этоксикарбониламино-3 -хлор-5 " 59

-фторфенил) -2-трет;бутиламиноэтанола.

К раствору из 3,7 г Диоксида селена в 30 мл диоксана и 1 мл воды при б0 С, размешивая, порциями добавляют 8,.„„г 4 -этоксикарбониламино-3 —

-хлор-15 -Фторацетофенона ° Затем н теченЛе 4 ч нагревают до температуры кипения К полученному таким образом раствору 4 -зтс2ксикарбонилаМИНО-3 -ХЛОР-5 -фтарфЕНИЛГЛИОКСаля после охлаждения и при наружном ох-, 6О лаждении.льдом каплями добавляют

4,1 мл трет;бутиламина. По окончаиии добавления разбавляют 350 мл этанола и отфильтровывают от нерастворимых,частиц, Содержащий сырой 4 :я

С „— (..,,-.ал2(иль на я гp 22па

Новые соединения общей формулы получают путем восстановления альДе Гида Общей (рорм "т22А Il () — био

Н г с, Я Я

Il где  — B заимеют указанные выше значения, или его гидрат подвергают взаимодействию с амином общей формулы и! l5 где В имеет указанное выше зна- З)

4 чение, и промежуточное соединение общей формулы 22, где В„ - Р2имеют указанные выше зна2ения,которое можно не выделять,подвергают восстановлению комплексным гидридом металла, таким как бо-. раи натрия или алюмогидрид лития, н органическом растворителе, таком как метанол, метанол/вода, дизтиловый эфир или тетрагидрофуран, или диоксан, при температурах от -20 C до точки кипения примененного растворителя, с последующим выделением целевО1 О прОду2(та в свобОдном виде или виде соли. В качестве кислот применяют соляную, бромистонодородную,серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую или фумароную кислоту.

:. o:; 1(й. (; ..;: и;! .:. I (. " Ë - ) 1о р - 5 -ф т о р фепилглиоксилиден-трет--б тила Iih раствор,, размешивая и охлаждая льдом,пор21иями с2яе211инают с 5 г борана натрия и останля2н 1 стоять н ".å÷åíèå ночи при комнатной температуре: Затем разрушают избыточный боран натрия ацетоном, сме112инают с водой и экстрагируют хлороформом. Вытяжки промывают нодой, сушат сульфатом натрия, после добавления активного угля кратковременно кипятят и н вакууме упаринают досуха. Твердый остаток 1-{4 —

-этоксикарбониламино-3 -хлор-5 -фторфенил)-2-трет.-бутиламиноэтанола растворяют в изопропаноле и эфирным раствором соляной кислоты подкисляют до значения рН 4. После добавления простого эфира начинается кристаллизация. Кристаллы отсасынают и промывают простым эФиром, т. пл. 192-.193 С.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:1--(4 -этоксикарбониламичо-3 -хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет,-бутиламиноэтанол, т, пл °

168-170 С (c разложением)

/ гидрохлорид 1 †!4-этоксикарбониламино-3 -бром-5 -фторфенил) -2-изопропиламиноэтанола,. т, пл. 180-182 С; гидрохлорид 1-(4 -этоксикарбониламино-3 -бром-5 -фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола, т. пл. 197-198 С (с разложением,; гидрохлорид . †(4 -: т-(o

1 -- (4 - B T OI(CH 1(G p 6 O H H JI <32!H H O — 3 - (D T G p - 5 -йодфенил) -2-циклопропиламиноэтанол, т. пл. 127-130 С; гидрохлорид 1-(3 -фтор--5 -йод-4 †(3 —

-метилуреидо) -Фенил) -2трет.-бутиламиноэтанола, спекание, начиная от 115 С (аморфное вещество, элементарный состав С.24Н1.2Из02FJ, мол, нес основайия: найдено 409, вычислено 409,25; гиДрОхлОрид 1 (3 Фтор-5 йОД-4 †(3 -метилуреидо)-фенил) -2-циклопропиламиноэтанола, т ° пл. 1б717() С; гидрохлорид 1 (3 -циан-5 -фтор-4 —

-изобутилоксикарбониламинофенил)—

-2-трет;бутиламиноэтанола (избыточный боран натрия разрушают разбавленной соляной кислотой), т. пл.

189-191ОС;

1-(4 -б4нзилоксикарбониламино-3 —

-фтор-5 -йодфенил) -2-циклопроп22ламиноэтанол(избыточный боран натрия разруша2от разбавленной соляной кис лотой), т. пл. 135-137 :;

704453 1

HNN

М

z-c

Формула изобретения

L-dz - — в (vr) R1 н

3

ll

ОН Н

СН вЂ” Сну — H (11 ( г

В

В1

Н

Г

0 где R (Составитель Н- Анищенко

Ре акто Л. Новожилова Te>ð Н.Бабурка Ко екто И. Михеева

Заказ 7836/49 Тираж 513

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Ра ская наб.

Подписное

Филиал ППП Патент, г ° УжгоРод, ул ° проектная, 4

1-(4 -аллилоксикарбониламино-3 -фтор-5 -йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанол (избыточный боран натрия разрушают разбавленной соляной кислотой), т. пл. 122-123 С; ! I

1-(3-фтор-4.-изобутилоксикарбониламино-5-йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанол (избыточный боран натрия разрушают разбавленной соляной кислотой), т ° пл ° 126-128 С;

1-(4 -этоксикарбониламино-3 -цианфенил) -2-изопропиламиноэтанол, т. пл.

1G

112-115 С;

1-(4 -этоксикарбониламино-3 -циачфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол, т. пл. 78-82 С.

1.Способ получения 4-ациламинофе-. нилэтаноламинов общей формулы j 2() атом водорода или галогена Я{) или циангруппаг атом фтора, циан-, трифторметил- или нитрогруппа или

С вЂ” С4-алкил; неразветвленная или раэветв- 35 ленная С вЂ” Св-алкоксигруппа, С С алкенилоксигруппаg

Сь- C -арилоксигруппа, С " С, аралкоксигруппа или аминогруппа, которая может быть моно- или дизамещена разветвленным или неразветвленным

С1 — С5 алкилом, С - С -алкенильной группой С С

-арильной группой и/илйС

ФС„ -аралкильной группой;

C — Св-циклоалкильная или

С - С„-алкильная группа, или их солей отличающийся тем, что альдегид общей формулы Il

6

0 — ОНО где R„- R „ имеют указанные выше знания, или его гидрат подвергают взаимодействию с амином общей формулы ф

Н

Н-3 q (1И)

Н где В имеет указанное выше значение, + и промежуточно полученное соединение общей фармулы Ч где R< — Б4 имеют укаэанные выше зна ения, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта в сво бодном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве комплексного.гидрида металла используют боран натрия.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран или диоксан, и процесс проводят при температуре кипения используемого

Растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка Р 2402852/04 инофирмы

Актиеболагет Драко, Швеция приорит.

01..10.75., по которой вынесено решение о выдаче патента.