Способ получения производных аминоэтанола или их солей

 

О П И С А Н И Е! «»638252

Союз Советских

Социалистических

ИЗОБРЕТЕН N $ К ПАТЕНТУ

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 22.09.76 (21) 2402852/23-04 (23) Приоритет (32) 01.10.75 (31) 7510988-4 (33) Швеция (51) М. Кл С 07 С 9.1/32

С 07 С 91/34

/ А 61 К 31/13

Государственный комитет (43) Опубликовано 15.12.78. Б1оллетснь ¹ 46 (45) Дата опубликования оп 03.01. 9 по лелам изобретений (53) УДК 547.435.07 (088.8) и открытий

/ (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Лейф Айк Свенссон, Ларс Магнус Серенбн и Чель Ингвар Леопольд Веттерлин (Швеция) Иностранная фирма

«Актиеболагет Драко» (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

R10 т1 1Нг ги СН вЂ” СНг — На( б 1

0 0Н

Е, / Н вЂ” I .Kг — чН вЂ” А- ОЗ г

Во ОИ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных аминоэтанола или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известно получение аминоспиртов, например, взаимодействием галоидзамещенных с аминами (1) или взаимодействием эпоксисоединений, с аминами (2). Процессы протекают, как правило, в среде органичсского растворителя при температуре кипения реакционной среды.

Целью изобретения является разраоотка способа получения новых производных аминоэтанола или их солей, которые обладают высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения производных аминоэтанола общей формулы 1

25 где RI u R — одинаковые или различные водород или алифатическая ацильная группа с 1 — 5 атомами углерода, А — неразветвленная илн .язветвленная алкиленовая группа с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкнлсновая группа с 4 — б атомами углерода, .илп пх солей, заключающийся 3 том, что соединение общей формулы II где RI имеет вышеуказанные значения, ил» зяп птняя для окснгруппы группа, такая как бснзпл, гле Ня! — галоген, IIo„":hc»ãàI0ò взаимодействию с соединение .: формулы 111.

О г

3т где R, и А — имеют вышеуказанные значения, R; — водород пли зя и:;тиая для ампногруппы группа, такая как бензил, в средс орг",IIII еского растворителя прп температуре кипения реакционной среды, с последуюгцим, в случае необходимости, удалепи.м загцитных групп, и выделением целево;о продукта в свободном виде itли в виде соли.

Предпочтительно, в качестве органического растворителя используют спирт, например пропиловый, илп ацетонитрил.

Целсвой продукт выделяют известными методами, например экстракцпей простым эфиром, в свободном виде или в виде соли, такой как гидрохлорид, сульфат, малеат пли тартрат.

Пример 1, Получение сульфата 1-(3,5 диоксифенил) -2- ((1,1-диметил-2 - окоиэтил)амнно) -этанола.

А. Получение сульфата 1-(3,5-дибензилоксифенил)-2-((1,1 - диметил-2 - оксиэтил) ампно) -этанола.

К раствору б,б г окиси 3,5-дибензилокспстирола в 100 мл н-пропилового спирта добавляют 4,5 г 2-амино-2-метилпропанола (1). После нагрева с обратным холодильни oint в течение 20 ч смесь упаривают досуха и остаток экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают водой и сушат íà MgSO,t. Эфирный раствор концентрируют в вакууме, причем получа.от 3,7 г (50о/о теории) продукта А в виде

<ристаллпческого основания.

Кристаллическое основание растворяют з смеси этанола с простым диэтиловым эфиром и добавляют рассчитанное количество

5 í. IlgSO:, чтобы осадить сульфатную соль

) продукта А. Выход 4,7 г. Анализ: SO.;

9о 40/

Б. 2,0 г сульфата 1- (3,5-дибензилоксифенил) -2-((1,1 - диметил - 2 - оксиэтил) амияо)-этанола суспендируют в 200 мл метя иола и в течсние часа при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют в присутствии 0,2 г 20 ного Рd/С.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекрпсталлп.:овывают из изопропилового спирта. Выход

0,7 (57 о/о теории) сульфата 1- (3,5-диокснфенил) -2- ((1,1-диметил-2-оксиэтил) амино)этанола.

Аналогично примеру 1 получают следую:цие соединения.

Сульфат 1- (3,5-диоксифенил) -2- ((1-метил-2 - окспэтил)- амино)-этанола. SO

97,4о/о, т. пл, 194 C. Выход 59 /, теории.

Гидр обромид 1- (3,5-диоксифенил) -2- ((4оксициклогексил)- амино) - этано7a, Вг—

11 7о/о. В" 11 5о/о Т. пл. 234 С. Выход

59 /о теории.

Гидрохлорид 1- (3,5-диоксифенил) -2- ((2оксипропил) -амино) -этанола. Масло: Cl,,-.„,:

13,4 /î, Cl,„;„12 4 /о- Выход 61 /î теории.

Гидрохлорид 1-(3,5-диоксифенил)-2-((1этил-2 - оксиэтил)-амино)-этанола. Масло:

С1р„,„12,8 o; С!,,-;;, 11,бо/о. Выход 58",;, теории.

Сульфат 1- (3,5-диоксифенил) -2- (3-оксппропил) амино)-этапола. 92Я SO: . Выход

60", о теории.

Гидрохлорид 1-(3,5-диоксифенил)-2-(2,2метил-2 - оксиэтил)- аминo) — этанола.

Сlр;,сс о 12,8",о, Cl, и, 12,5 " о. T. пл. 212 С.

Выход 62о/о теории.

Пример 2. Получение гидробромида

"- (3,5-оис- (2-метилпропионилокси) -фенил)2- ((1,1-диметил-2-оксиэтил) -амино) -этанола.

A. 3,5-бис - (2-метилпропионилокси) -;пбромацетофепон, K 30,4 г 3,5-диоксиацетофепопа, растворенного в 350 мл ацетонитриta, добавляют 63 ял 2-метилпропионилхлорида, Смесь при размешивапии в течеш«

20 ч кипятят с обратным холодильником и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в простом эфире и обрабатывают ноpHTQM. После фильтрации н уиаривания по о лучают темное масло. Выход 56 г (96 /, теории). Масло растворяют в 400 мл сухого простого диэтплового =ô tpa и при 0 С доDaBляют 0,7 .t1л Вг, B 75 мл хлороформа.

Смесь в течение часа перемешивают при

25 комнатной температуре. С;браоатывают H()ритом, фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 75 мл изопропилового спирта и 75 мл петролейного эфира (т. пл.

40 — 60 С), после чего остаток отфильтровывают и промывают простым петролейным эфиром. Выход 39,2 г (53о/о теории), Вг „,,, 21,5 /о, Bt „;,, 21,4о/о

h. 1- (3,5-бис- (2 - метилпропионилокси) фенил)-2-бромэтанол. К раствору 4,8 г 3,5бис- (2-метилпропионилокси) -а-бром-ацетофенона в 100 мл диоксана и 25 мл воды добавляют раствор 0,5 г NaBH4 в 20 мл воды. Реакционную смесь поддерживают нейтральной, добавляя 2 н. НС1 во время

40 добавки XаВН . После перемешивания и течение часа при комнатной температуре смесь упаривают досуха и остаток экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу

45 промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают с получением маслянистого остатка. Выход 3,7 г (98о/, теории).

В. Гидробромид 1- (3,5-бис- (2-метилпропионилокси) фенил)-2-((1,1 - диметил-2-окси50 этил) -амино)-этанола. Раствор 3,7 г 1-(3,5бис- (2-метилпропионилокси) -фенил) -2-бромэтанола и 2,7 г 2-амино-2-метилпропаноля(1) в 100 мл ацетонитрила в течение 20 ч кипятят с обратным холодильником и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире, вследствие чего осаждается гидробромид 2-амино-2-метилпропанола-(1) (1,4 г). Фильтрат промывают водой, сушат над MgSO4 и подкисляют этанольным бромистым водородом, после чего получают 0,3 г (6,5о/о теории) целевого продукта в виде крис.-о..",ов. Br р.„„17,3 to, oi

В" неil.ë. 1 4

Аналогично примеру 2 получают гидро55 бромид 1- (3,5-бис- (2,2 - диметилпропионил638252

НМ вЂ” А — ОН г

210 сн — бн -.н11 — -A- » г

7,0 0И -х

Х,0

Составитель Т. Власова

Релактор Н. Потапова Техред С. Антипенко Корректор С. Файн

Заказ 00, 1515 Изд. № 340 Тп1 а:к,о 1 i Поли:.сиое

H1iO Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушскан наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «11атепт» окси) 1-2- ((1,1 - диемтил-2-оксиэтил) амино)этанола. Выход 10% теории Вг„,-„„, 16,3 g, Вгнайл. 16 ° 0

Формула изобретения

1. Способ получения производных аминоэтанола общей формулы 1 где Rl и R2 — одинаковые или различные водород или алифатическая ацильная группа с 1 — 5 атомами углерода, А — неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкиленовая группа с 4 — 6 атомами углерода, или их солей, 20 о тли ч а ю щи и ся тем, что соединение общей формулы II где Rl имеет вышеуказанные значения, или защитная для оксигруппы группа, такая как бензил; 30

A — гРУ. I;a — СН вЂ” Я ипи СН- 1Н. — Hol

", б а он где Hal — галоген, подвергают взаимо ействшо с соед1шением форму лы III

ГДЕ Яа II Л вЂ” ИМЕЮТ ВЫШЕУКаЗаННЫЕ Зиа".ения, Кз — водород или защитная для ампногруппы группа, такая как бензил, в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют спирт или ацетонитрил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы, «.Мир», М., 1973, ч, I, с. 504 — 507.

2. Там же — с. 529 — 530.