Способ получения арилтрифторэтиламинов или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров

 

г

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< >725561

СЕЮЗ СОВЕтСИИИ

Сециавистичасиих

Р®СПУбЛИИ

Ьп)(61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.

С 07 D 417/) 2

C 07 D 413 12/l

А 61 К 3)/33

f22) Заявлено 240577 (21) 2481553/23-04 (23) Приоритет - (32) 24.05.76 (31) 76 15601 (83) Франция

Опубликовано 300380.Бюллетень №1?

Дата опубликования описания 3003;80 государственный комитет \ СССР ио лелам изобретении. и открытий (53) УДК 547.7.07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Мален, Пьер Роже и Мишель Лоби (Фран ци я ) г г

Иностранная фирма Сьянс Юньон э Ко, Сосьете, Франсэз де Решерш Медикаль (Ф ранци я) P1) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я АРИЛТРИФТОРЭТИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ СМЕСЕЙ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

СН>НВ з (сР21 и СРЗ

CH (CF3)и CF3 1

М- Ъз зе !

° ггггг) т

Изобретение относится к способу получения новых производных арилтрифторэтнламинов,. которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений. 5

Известно взаймодействие изоцианатов с аминами (1) .

Бель изобретения - разработка способа получения новых арилтр:1фторзтиламинов, основанного на известном методе, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения арилтрифторэтиламинов обо1ей формулы 15

ГДЕ И «обозначает атом водорода, низший алкокси радикал, атом галогена или низший алКил;

R — атом водорода, атом галоге-, на или трифторметил;

R3 — атом водорода или метил;

A †. атом кислорода;

 — -СН=СН-, атомы кислорода, серы или группу N -Н,.

R — атом водорода или низший

5 алкил;

m и и равны нулю или 1, или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров, заключающийс я в том, что

Д-арил- (трифторэтил) -амин общей формулы II в которой значение заместителей В, R<, R2,,R> и и имеют вышеуказанные значейия, вводят во взаимодействие с изоцианатом Ю-галогеналкила с об- щей формулой III

A С N (СН ) СН2)laC и в которой Нае -атом хлора, брома или иода;

A — атом кислорода;

m — целое число, равно

1 или 2, .725561 в инертном органическом растворителе при температуре 0-10 С, затем полуЧенную Qu-галогеналкил мочевину общей формулы IV

3 g

y - -сн- (cd )p-Cry

1

>- б-1Н Ф, „-m,Нй !

ВзА . Щ

Й которой заместители А, В, R, R

R>, Ha6, и и m имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации rrprr нагревании при температуре 50-150 С, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде их солей, или их оптических иэомеров, или смесей их оптических изомйров.

Конденсацию амина общей формулы II с изоцианатом общей формулы III ггроводят в инертном растворителе, таком 20 как циклический или линейный эфир.

Циклизацию <е-галогенaлкилмочeвины общей формулы ХЧ проводят предпочтительно в водной реде и в присутствии или без экцептора протонов, например карбоната щелочного металла или триалкилаМина.

Целевые йродукты выделяют в свободном виде или в виде их солей с кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная или азотная, муравьиная, уксусная, н-дипропилуксусная, винная, лимонная, малеиновая, итаконовая, бензойная, тиазол-5-карбоновая, никотиновая, глюкоз-1-фосфорная, метансульфоновая, этансульфоновая, иэотионовая или бензалсульфоновая кислоты.

П р и м e p 1. dP-2-(o=-(Трифторметилбензиламино))-оксаэолин.

Стадия А, Раствор 7,4 г dC-(d.- 4О

-фенилтрифтор-..;тил)-амина в 40 мл эфира охлаждают до 0-5 С и прибавляют раствор 4,3 г изоцианата ф-хлорэтила в 25 мл эфира в течение ЗЬ мин. Реакционную массу перемешивают в течение

24 ч при комнатной температуре. 3атем осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают. Выход 7,9 г N-(K—

-фенилтрифторэтил)-N -p-хлорэтилмочевины (67%); т.пл. 127-132 С.

Стадия В. 7,6 г N-(д=фенилтрифторэтил)--,N-(p-хлорэтил)-мочевины, полученные на стадии А, суспендируют в

60 мл воды и добавляют 4,3 мл триэтиламина. Смесь нагревают до кипения, выдерживают при этой температуре и при раэмешлвании в течение 30 мин охлаждают до комнатной температуры.

Выпавший осадок фильтруют, промывают до получения нейтральных промывных вод и высушивают в вакууме. Выход Щ

6,3 г 2-(d= (трифторметилбензиламино) )-оксазолина (95%) . Для анализа продукт перекристаллизовывают из изо- пропанала; т.пл. 162-168ос (после сублимации). 45

Найдено,3: С 53,98; Н 4,55;

И 11,34.

С„„Нлл Р Ы 0 (244,22).

Вйчйслено, Ж: С 54, 10; Н 4,54>

И 11, 47.

Пример 2. (с(;(Трифторметил)-(3-трифторметилбенэиламино)) -оксазолин.

Стадия А. (3-Трифторметилфенил)—

-трифторметилкетоксим. В 250 мл смеси пиридина и этанола растворяют

7,8 r хлоргидрата гидроксиламина и

7 г (м-трифторметилфенил)-трнфторметилкетона. Реакционную массу кипятят в течение 16 ч, затем охлаждают и разбавляют в 100 мл воды. Осаждающийся оксим фильтруют, отжимают, промывают водой несколько раз и высушивают в вакууме, Выход 42%; т.пл. 6365 С.

Стадия В. dC-с - (3-трифторметилфенил) — (трифторэтил) -амин. 2, 5 г (3-трифторметилфенил) -трнфторметилкетоксим, полученные на стадии А, суспендируют в 40 мл изопропилового эфира, добавляют 4 г алюмогидрида. лития, затем выдерживают смесь при кипении в течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы добавляют водный раствор винной кислоты, подщела-чивают едким натром и отделяют эфирную фазу декантацией. Водную фазу вновь экстрагируют изопропиловым эфиром, экстрак-.ы соединяют, промывают водой, высушивают и растворитель отгоняют.

Иаслянистый остаток очищается фракционной перегонкой. Продукт перегоняют при 82-83 С (15 мм рт.ст.);

n — 1,4250.

Стадия Д. dP-2-(с(-ТрифторметилвЂ(3-трифторметилбензиламино)) -оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, стадия В, иэ dC-N-(d-(3-трифторметилфенил) -трифторэтил) -N -(P-хлорэтил)-мочевины получают названный продукт; т.пл. 129-132 С.

Найдено,%: С 46,45; H 3,48;

N 8,85.

С„, Н„, Р NzO

Вычислено,W: С 46,16; Н 3,23;

N 8,96, Пример 3. И-2-((-Трифторметилбензиламино)-4,5,6-тетрагидро-1,3-оксазин.

Стадия A. N-(с -Фенил-(трифтор/ этил) ) -N - (=хлорпропил) -мочевина.

Аналогично описанному в примере 1, стадия A иэ Ю -< -фенил- (трифторэтил)—

-амина и изоцианата- g-хлорпропила получают с количественным выходом названное .соединение, Стадия С. N-fpC-(3-ТрифторметилфеI нил)-трифторэтил)-N †(p-хлорэтил)—

-мочевина, Аналогично описанному в примере 1 стадия А, получают названное соединение с количественным ныход м; т.пл. 124-128 С.

725561

Стадия В. d8 -2- (,(.- Трифторметилбензиламино) -4, 5, б-тетрагидро-l, 3-окс аэин. АналогичнО описанному в примере 1 получают целевой продукт. Выход 30%; т.пл. 113-115 C (иэ иэопропилового эфира).

Найдено,%: С 55,32; Н 5,29;»

М 10,65.

С, Н,, ГэН О.

Вычислено,%г С 55,811 Н 5,01у

N 10,85.

П р и м .е р 4. М-2-(сЬТрифторметил-(4-метоксибенэиламино))-оксаэолин. Аналогично описанному в приме- ..ре 2 иэ (4-метоксифенил) -трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (4-метоксифеннл)-трифторметилкетоксим„ т.пл. 199-205 С, вс;ход 75%;

" Ь) с(. †(4- метоксифенил) †(тРифтоРэтил) -амин, рацемический (выход 60%); т. кип. 122-124 С; n — 1, 4805; т.пл, хлоргидрата 208сС (при сублимации); с) N- (с(.- (4-метоксифенил) -трифтор1 этил) -N — (p -хлорэтил) -мочевина, рацемическая (количественный выход); т.пл. 118-12 4с С;

d) 2-(с(.-трифторметил-(4-метоксибенэиамино)-оксазолин, рацемический; т.пл. 149-155"C (нз иэопропанола).

Найдено,%: С 52,54; Н 4,98;

N l0 06.

С„Н„, Г, И О, .

Вычислено,%: С 52,56; Н 4,69;

N 10,21.

Пример 5. с1(-2-(К-Пентафторэтилбензиламино) -оксазолин. Аналогичl но описанному в примере 2 из пента фторпропиофенона получают следующие соедин е ни я: а) пентафторпропиофенон оксим;. т.пл. 53 С и 70 С. Выход 75%.

b) (с(=Фенилпентафторпропил)амин, рацемический; т.кип. 82-90с С (18 мм рт.ст.). Выход 70%.

Хлоргидрат с(фенил-(пентафторпропил)-амина1 т.кл. 178-186 С; с) dC -Н-(сс-.фенил(пентафторпропил))

-N — (P-хлорэтил) -мочевина; т.пл. 7882 С (выход 100%);

d) . d<-2- (сс.-пентафторэтилбензиламино) -оксазолин; т. пл. 181-183 С (иэ изопропанола).

Найдено,%: С 49,09; Н 4,01;

М 9,49. с„ н„„г, (, о.

Вычислено, %: С 48, 99; Н 3, 77;

N 9,52.

Пример 6. сИ-2-(Q-Трифторметил-(4-хлорбенэнл)амино) -оксазолин.

Действуя по методу, приведенному в примере 2, из (4-хлорфенил)-трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (4-Хлорфенил)-трйфторметил кетоксим; т.пл. 68-72"С. Выход 85% °

Ь) d(!- ((4-Хлорфенил)-трифтор- этил)-аминрт.кип. 104-107 С (19 мм), т.пл. 29-34 С.

Хлоргидрат; т. пл. 182- 189 С. с) d(!-N-(с(;(4-Хлорфенил)-трифтор

5 о этил)-N -(P-хлорэтил)-мочевина с т.пл. 142-145 C. Выход .75%.

d) сЮ -2- (Д=Трифторметил (4-хлорбензил) -амино) -оксазолин; т.пл. 158l 6 3с С, Найдено,%:. С 47, 26; Н 3,61 И 9,87; Cf 12,81.

С+, Н оСЕГ и оВычислено,%: С 47,41; Н 3 62;

N l0 05; Сс. 12,72.

Пример 7. 2-(с(.-Трифторметил1э ., — (фурил-2) -метиламино) -оксазолин.

Аналогично описанному в примере 2 нэ {фурил-2)-трифторметилкетона получают следующие соединения: а) (Фурил-2)-трифторметилкетоксим;

20 т.пл. 103-106"С1

b) d(,-d-, (Фурил-2) †(трифторэтил)-амин; т,кип. 64-68 С (20 мм рт.ст.)>

1,4175;

c) М-N-(d.-(Фурил-2)-трифторэтил)д - И -(p-хлорэтил)-мочевина; т.пл. 107113 С. Выход 80%;

d) Ж-2-(сс.-Трифторметил-(фурил-2).-метиламино)-оксазолин; т.пл. 112119 С (после сублимации и после пео рекристаллизации из изопропилового эфира) .

Найдено,%: С 46,10; Н 3,94;

N 11,81.

С9 Н9И,О4;

Вычислено,%: С 46,15; Н 3,87;

N 11,96, 2-(d. — Tðèôòîðìåòèë-(фурил-2)-метил. амино)-оксазолин растворяют в стехио метрическом количестве солянОй кислоты и получают хлоргидрат.

Пример 8. ЙС-2-(с(;Трифторметил-(тиенил-2)-метиламино)-оксазолин °

Стадия A (Тиенил-2)-трифторметил-О-метилкетоксим, Аналогично описанному в примере 2 из ñÊ.-тиенилтрифторметилкетона и хлоргндрата О-метилгидроксиламина получают (тиенил-2)-трифторметил-0-метилкетоксим; т.кип. 78-82 С (20 мм рт.ст ° ); п 24 1,492

Стадия В. с10-с(.-(Тиенил-2)-трифторэтиламин. При восстановлении дибораном в эфире получают с(.-(тиенил-2)-трифторэтиламин. Выход 85%; т, кип. 79-81 C (20 мм рт,ст.);

n — 1,6320., Хлоргидрат; т.пл. 160-162с С (после сублимации).

Стадия С. с1с.-N-(с&-(Тиенил-2)-трифторэтил)-Ni-(-хлорэтил) -мочевина.

Аналогично описанному в примере 1, 60 стадия А, изd-.(тиенил-2)-трифторэтиламина получают названное соединение, Выход 70%.

Стадия Д. сИ-2-(с(.-ТрифторметилвЂ(тиенил-2)-метиламино)-оксазолин.

Я Аналогично описанному в примере 1, 725561 стадия В, иэ М -N- (d.— (тиенил-2) -трифторэ тил-N - () =хлорз тил) -моч евины получают целевой продукт; т. пл. 138145 С (из эфира) .

Найдено,%; С 43, 12; H 3, 77;

N ll 17; S 13,02.

CgH9F N OS °

Вычислейо,%: С 43,20; Н 3,63;

Н 11,20; Я 12,82.

Пример 9. Левов ращающий 2- .

-с(.-трифторметилбензиламино-оксал ин.

Стадия А, Левовращающий 2-фенилтрифторэтиламин. В 185 мл воды растворяют 45 г с(-.винной кислоты и постепенно в течение 6 ч приливают

52,5 г с(-.фенилтрифторэтиламина при хорошем перемешивании. Смесь оставляют на ночь, выпавший осадок тартрата фильтруют, отжимают и высушивают при 50 С в вакууме. Выход с =тартрата

51 г; т.пл. 115-132 С.

Две перекристаллизации иэ воды повышают температуру плавления до 118—

134 С.

Оптическая чистота -т ртрата, определенная эа счет хроматографии на тонком слое с помощью реактива

Мозера, указывает на степень чистоты порядка 96,5%; удельное вращение са.—

-тартрата; (сЦ 78 - -7 (с — 5% МеОН);

fd ) 4 — -41,5 (с — 5% МеОН). зь а(;Тартрат переводят в основание добавлением гидрата окиси натрия с последующим экстрагированием эфиром, отгонкой растворителя. Выход 10, 7 г левовращающего (g.-ôåíèëòðèôòîðýòèëàìèна1 т. кип. 72-74 С (14 мм рт.ст.) ..

Выход 86%.

Ы),-,8 22,1 (с — 1% МеОН) (Р— -65,5" (с — 1% МеОН) . ъьь

Левовращающий +-фенилтрифторэтиламин кристаллируется при температуре н иже 30

Стадия В. М- Q.— Фенил- (трифторэтил))-N †- () -хлорэтил)-мочевина, вращающая влево. Аналогично описанному в примере 1, стадия А, с количественным входом получают левовращающую И1

- (с ;фенил- { трифторэти л ) ) -N — (P- хлорэтил) -мочевину; т.пл. 149 — 151 С. (A;®, - -38,1 (с() — -1 41 ь

Стадия С. Левовращающий 2- (д;трифторметилбензиламино) -оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, ста дия В-1 получают 2-(6. -трифторметилбензиламино)-сксазолин; т.пл. 125133 (сублимация) после перекристаллизацй1 иэ и. опропанола. (< -) — -87, 4 (с — 1% этанол); (сс) — -335 {с - 1% этанол) . ь

Найдено,%: С 54,36; H 4,87;

И 11,39.

С„Н„F NP.

Вычислейо,%: С 54,10; Н 4,54;

14 11, 47.

Левоврашающий 2 — (с -трифт;-армс.тилбензиламнно)-оксаэолин растворяют. в 1 н. соляной кислоты. Пос.ле упаривания получают хлоргидрат левовращаю— щего 2 — (d-трифторметилбензиламино)—

-оксаэолина.

Пример 10. Правовращающий

2 — (-три фторме тилб ен э илами но ) — окс а э олин.

Иэ маточных растворов левовращаюfp щего < -тартрата-с& фенилтрифторэтиламина выделяют о-тартрат правовращающего изомера, который превращают в правовращающий 0(фенилтрифторэтиламин; т. кип. 74-75 С (15 мм рт. ст, ); (с(.) 8" — +23,5 (с — 1% метанол); (с ) „ - 169,8 (с — 1% метанол).

Последний позволяет получить N— (с .-фенил-(трифторэтил)) — N †(p-хлорэтил)-мочевину, вращающую вправо.

Выход 83,5%; т.пл. 148-151 С;

20 (с(-) в +38,2 (а) — +. 141

Ъь5

Последнюю подвергают циклизации в горячем состоянии в присутствии триэтиламина; т.пл. целевого продук— д5 та 127-132 С (из изопропанола); (д-) — +87,6 ",(c — 1% этанол)р

58ю (о ) ь — + 335,8 (с — 1% зтанол).

Найдено,%: С 53,94; Н 4,84;

N 11,45.

С+, Н„Г,Н„0.

Вычислено,%: С 54, 10; Н 4, 54;

N 11,47.

Пример 11. d(. - .-Трифторметил35

-2-((N-метилпирролил-2-)-метиламино)—

-оксаэолин.

Стадия A. (N-Метилпирролил-2)-трифторметилкетон. В реактор под давлением вводят 81 r N-метилпиррола, 241 r трифторуксусного ангидрида и

40 350 мл дихлорэтана. Раствор в течение 12 ч выдерживают при температуре

100 С.

Реакционную массу охлаждают и затем растворитель при повышенном дав 45 лени) отгоняют, остаток извлекают эфиром, отфильтровывают нерастворимую .часть и фильтрат высушивают. Полученный маслянистый остаток весит 197 г;

его очищают фракционной перегонкой

50 при пониженном давлении и получают

127 r названного соединения;т.кип.69—

71О С. Выход 72%; n . — 1, 4572 .

Строение получ ейного соединен и я подтверждено HK- u РЛР-спектрами.

Стадия В. (N-Метилпирролил-2) -трифторметилкетоксим. Аналогично описанному в примере 2, стадия А, из (N-метилпирролил-2)-трифторметилкетона получают соответствующий оксим.

Выход 45%; т. пл, 69-71"С (сублибО мация), Найдено,%: С 43,72; Н 3,76;

N 14,36.

С„Н F N20.

Вычйсзлейо,%: С 43,76; H 3,76;

65 N 14,58, 725561

Стадия С. Л1 — (N-Метилпирролил-2)-метил)-cL-трифторметиламин. Аналогично описанному в примере 2, стадия В, иэ 11 r оксима получают 3 r чистого амина; т.кип*. 84-90 С (18 мм рт.ст.). Продукт очищают путем перевода в хлоргидрат. Т.пл ° 150 С, а затем 168 С.

Найдено,Ъ: С 39,33; Н 4,82;

13,01; CP 16,45.

С Н И Г . НСЕ.

Вычйслейо, Ъ: С 39, 34; Н 4, 72;

N 13,11; CC 16,60.

Стадия Д. df. -N-(2 †(N-Метилпирролил-2)-трифторзтил)-N -) -хлорэтилмочевина. Используя метод, предлагаемый на стадни A примера 3, из 3,45 г 15 хлоргидрата Ю-((N-метилпирролил-2)—

-метил)-трифторметиламина получают

1,7 г P хлорэтилмочевины; т.пл ° 131136 С, Строение названного соединения подтверждают данными ИК-спектров.

Стадия E. Й1:-d. — Tðèôòîðìåòèë-2— ((N-метилпирролил-2)-метиламино)— оксазолин. Аналогично описанному в примере 1, стадия В, получают целе-. 2S вой продукт. Выход 37Ъ; т пл. 156167 С (сублимация).

Это соединение растворяется в

0,1 н. соляной кислоте.

Найдено,%: С 48,51; Н 4,94;

N 16,78. < 12 3

Вычислено, Ъ: С 48, 48; Н 4, 89;

N 16,99, Строение целевого продукта подтверждено данными ИК-спектров .

Пример 12. М вЂ” d-. Трифторметил-2-(N-метилбензиламино)-оксазолин.

Стадия А. dE N-Метоксикарбонил-с(.-трифторметилбензиламин, В трехгорлую колбу последовательно вводят 40

35 r oL-фенилтрифторзтиламина, 20,2 r триэтиламина, 200 мл тетрагидрофурана и раствор 19 г метилхлорформиата в 40 мл тетрагидрофурана при охлаждении до 5-10 С. Реакционную смесь 45 выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, затем температуру поднимают до комнатной. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Выход 45,3 г маслянис- 50 того остатка, после перекристаллизации. из изопропанола, получают названное соединение; т.пл. 90-94"С .

ИК-спектр соответствует предложенной структуре. Полоса NH при 3300 см.

Полоса карбонила при 1680 см

Стадия В. dI. -N-Метил-Д-трифтор- метилбензиламин. В трехгорлую колбу вводят 9,5 r алюмогидрида лития в виде раствора в 100 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют раст.вор 23,3 г полученного на стадии A уретана в 100 мл тетрагидрофурана.

Реакционную массу нагревают до кипе-. ния и выдерживают r-.pè- этой температуре в течение б ч, охлаждают, до- 65 бавляют разбавленный раствор едкого натра и воды. Осадок отделяют фильтрованием, фильтр промывают несколькими мл тетрагидрофурана, которые затем добавляют в фильтрат. Фильтрат выпаривают досуха и получают 14 г сырого продукта.

Сырой продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида и обрабатывают несколько раз 20Ъ-ной соляной кислотой.

Кислые раствори соединяют и подщелачивают добавлением едкого натра. Маслянистый продукт экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха. Выход 8 4 r соединения; т. кип. 68-70 С (12 мм рт.ст.);

n — 1,4560.

Найдено,Ъ: С 57,02; Н 5,37;

N 7,02.

С9 H„o Игз

Вычислено,Ъ: С 57,02; Н 5,37;

N 7,02.

ИК-спектр: отсутствие полосы карбонила.

Стадия C. М-N-(N-Метил-(4;фенилтрифторэтил)-N (P-хлорэтил)мочевина.

Аналогично описанному в примере 4, стадия A получают 9,2 г р-хлорэтилмочевины; т.пл. 70 — 80 C.

Найдено,Ъ: С 48,36; Н 4,92;

N 9,65; CP. 11,98, С F3 N C0 F> °

Вычислено,Ъ: С 48,90; Н 4,79;

N 9,51; СЕ 12,04.

Стадия Д. М -N-Метил †-(с(.-трифторметилбензиламино)-оксазолин. К 8,2 г

cia -(N-метил-(с(.-фенилтрифторэтил))-N—

-(-хлорэтилмочевины прибавляют 77 мл воды, добавляют 7 мл триэтиламнна и выдерживают смесь при кипении в течение 2 ч 30 мин, Реакционную массу охлаждают в ледяной ванне, маслянистый продукт декантируют и экстрагируют 4 раза метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, а затем обрабатывают 1 н. соляной кислотой, солянокислые растворы подщелачивают добавлением гидрата окиси аммония. Полученную суспензию оставляют на ночь в холодильнике. Нерастворимую часть экстрагируют метиленхлоридом, отделяют органический слой, его промывают водой до исчезновения иона хлора, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют досуха в вакууме.

Выход 6,1 г маслянистого продукта.

Полученное соединение очищают путем экстрагирования в минимальном количестве эфира, нерастворимую часть отфильтровывают, фильтрат высушивают и растворитель отгоняют и получают

4,7 r маслянистого продукта,,растворимого в большинстве органических растворителей и в 0,1 н. соляной кислоте.

ЙГ-N-Метил-2-(d. †òðèôòîðìåòèëáåíзиламино)-оксазолин — жидкость.

725561

Строение целевого продукта подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 13. М-И=Трифторметил-2-((пирролил-2-) -метиламино)- оксазолйй. ИсПользуя метод примера 11, ис "ходя из пйройла, последовательно получают (пйрролил-2)-трифторметилкетон

0-метил-(пирролил-2)-трифторметилкетоксимf

df &трифторметил-(пирролил-2)-метиламин;

16

И -М- (aL-трифторме тил- (пирролил-.

-2) -метил) -И - (P-хлорэтил) -мочевина.

6(-d.-трйфторметил-.2; ((пирролил»

-2)-метиламино)-оксазолин;т.пл. 125l32 C (после перекристаллизации иэ эФира).

Продукт растворяется s стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоте.

Найдено,%: С 46,33 Н 4,46; 1О

N 17,82

Се Н F3 N30Вычислено,З: С 46,351 H 4,33; и 18,О3.

П р и и е р 14. М -2- (3-Метил- - д5

Фенил)-трифторметил)-аминооксазолина и его фумарат..

Стадия A. 3-Иетилтрифторацетофенон. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и устройством для впуска инертного газа вводят 41 г м-бромтолуола и 300 мл тетрагидрофурана.

При завершении растворения в смесь добавляют 5,85 r магниевой стружки и несколько кристалликов йода для .инициирования химической реакции. За- З5 тем Смесь нагревают при кипении с од новременным перемешиванием. Нагревание продолжается до тех пор, пока в реакции не будет участвовать весь магний. Далее температуру смеси доводят 40 до нормальной и очень быстро добавляют раствор 6,16 мл трифторуксусной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана.

Йведение этого раствора продолжают в течение примерно 10 мин, после чего ее нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. После этого смесь выдерживают в спокойном состоя«

HHH в теченйе 36 ч, а затем, вливают ее в смесь, состоящую йз воды, льда ®О и соляной кислоты. Водную фазу трехкратно экстрагируют изопропиловым эфиром. Эфирные фазы отделяют, соеди-, няют их друг с другом, промывают водой, затеМ насыщенным раствором- бикарбоната натрия и затем снова водой до нейтральных промывных вод.;.;

Раствор высушивают над сульфатом натрия, после чего выпаривают досуха.

Высушенный остаточный продукт очищают посредством фракционной перегонки при О пониженном давлении.. Собирают фракцию, отгоняющуюся пои температурах и интервале от 60 до 100 С при давлении 35 мм рт.ст. Повторная перегбйка позволяет отделить чистую фракцию H отгоняющуюся при температурах в ин тервале от 80 до 85 С (35 мм рт.ст.) .

Выход 9,1 г (б0%), Стадия Б. (3-Метилфенил)-трифторметилкетоксим. В качестве исходных продуктов реакции используют 7,5 г трифторацетофенона и 4,7 r хлоргидрата гидрокснламина в присутствии ацетата натрия получают 4,75 r соответствующий окснм. После перемристаллизации нз циклогексана т.пл. 6365 C

Стадия В. Ю -3-Метилфенил-d-трифторэтиламин. Восстановление 4 г (3-метнлфенил) -трифторметилкетокси— ма, взятого в количестве 4 г; алюмогидрилом лития в растворе простого эфира приводят к образованию 2,8 г рацемическай смеси оптических изомероэ (З-метилфенил)-d.-трифторэтиламина.

Стадия Г. сИ вЂ” (с(.-Трифторэтил) -(3/

-метилфенил) ) -N - -()хлорэтил) -мочевина. В качестве исходных продуктов используют 4,2 г рацемической смеси изомеров (3-метилфенил)-d-трифторэтиламина и 2,8 г изоцианата Р-хлорэтила, и реакцию проводят в присутствии 0,7 мл триэтиламина, при этом получают И- Я.-трифторэтил) †(3-метил1 фенил) -N †(р-хлорэтил)-мочевину выходом 784.

Стадия Д. ЙС-2((3-Метилфенил)—

-d, Qd.-трифторэтил)-аминооксазолин.

Использую в качестве исходного продукта 7,6 r N-(4.-трифторэтил) †(3-метилфенил) -N †(P-хлорэтил)-мочевины в суспензий, состоящей из 75 мл воды и 4,5 мл триэтиламнна, получают

5, 41 r d(-2-((3-метилфенил) -о(.,d. cC-трифторэтил)-аминооксазолина в виде маслянистого продукта, растворимого в большинстве обычных органическим растворителей и в разбавленных растворах минеральных кислот.

Стадия Е. Получение соли фумаровой кислоты. 2-((З-Метилфенил)-d,d., d. †(трифторэтил))-аминооксазолин в количестве 2,53 г растворяют в 15 мл простого эфира. К образующемуся раствору очень быстро добавляют раствор 0,75 r фумаровой кислоты в 12 мл простого эфира. Инициируют кристаллизацию фумарата посредством механического помешивания и смесь выдерживают в спокойном состоянии в условиях охлаждения льдом в течение ночи.

Далее образующиеся кристаллы отделяют путем фильтрации, их промывают минимальным количЕством простого эфира и высушивают s вакууме. Таким образом получают 1,16 г соли фумаровой кислоты в виде бесцветных кристаллов) т.пл. 135-137 С. Для проведения анализа этой соли фумаровой кислоты она перекристаллизовывается из ацетонитрила. Температура, правления перекристаллизованного продукта

138

725561

CR- (CPg)g -CF - -1 Е-ФЬЬ " 4Ев

СК Мне

l (2)я -0РЗ

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Л. Герасимова Техред М.Кузьма Корректор Е. Папп

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2872/43

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения арилтрифторэтиламинов общей Формулы

В1 СН- t Äя- РЗ

В «-Ц

„А„ 11 "де Н обозначает атом водорода

1 низший алкокси радикал, атом галогена или низший алкил;

В2- атом водорода, атом галогена, или трифторметнл;

R>- атом водорода или метил

A — атом кислорода;

 — -CH=CH-, атомы кислорода, серы или rpynny 7 N -R» в которой Н вЂ” атом водорода или низший алкил;

m и и равны нулю или 1, или их солей, или их оптическнх изомеров, или смесей их оптических изомеров, отличающийся тем, что d;àðèë-(трифторэтил)-амин общей Формулы и в которой заместители В, R, R, R з и и имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с изоциана. том и галогеналкила общей формулы

А=C =N -;СН ) -СН Нае

2. м и у в которой На — атом хлора, брома или иода;

5 A — атом кислорода;

1п — целое число, равное 1.или 2, в инертном органическом растворителе при температуре 0-10 Ñ, затем

Я полученную ы>-галогеналкилмочевину общей Формулы в которой значение заместителей А В, t

t и ,ше, подвергают циклизации при нагре" ванин при 50-150 С и целевые продукты выделяют в свободном виде, или в виде их солей, или в виде их оптичесЯ ких изомеров, или смесей их оптичес,ких изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

3О

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 19б8, с. 377.