Способ получения производных 5-ароил1,2-дигидро-3н-пиррол(1, 2-а)-пиррол-1карбоновой кислоты или их солей

 

t . :;% !

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ceres Советскик

Социапистическим, Рвспубпик

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (51)) М. Кл.

С 07 D 487/04

A 61 К 31/40 (22) Заявлено 130777 (21) 2501050/23-04 (2З) П()иорнтет (32) 14.07.76

23.02.77 (ЗЗ) США

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

704909

771286

Опубликовано 30.1079. Бюллетень ¹ 40 .Лата опубликования опиСання 30.1079 (53) УДК547. 746.. 07 (088 ° 8) (72) Авторы

Иностранцы

ИаОбрЕтЕНИя Джозеф М.Маковски{КанаДа)иАРтУРФ.К юге() Иностранная фиюма Синтекс (Ю.СЛ.)Инк (США) . (71) Заявитель

0 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРОИЛ-1,2. -ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛ(1,2-а)ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЧ т

С00й

)(Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических, соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. . . 5

Описан способ получения кислот щелочным гидролизом сложных эфиров (1).

Целью предлагаемого изобретения является разработка, основанного на известной реакции, способа получения IÎ новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается опи"сываемым способом получения производных 5-ароил-1„2-дигидро-ЗН-пир- IS рол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты формулы ? где R — водород, низший С -Сд алки {™

R — водород, низший С -С4 алкил, низшая алкоксигруппа с С -С ф хлор, фтор или бром, и находится в орто-, пара- или метаположении, 2 заключающимся в том, что сложный эФир общей формулы Д где R u R имеют вышеуказанные; на-, 4 чения; и -С -С4-алкил, подвергают гидролизу.

Гидролиэ осуществляют обычным способом, при помощи гидроксида щелочного металла или карбоната щелОчного металла, например гидроксида натрия, гидроксида калия, карбойата натрия, карбоната калия в водном растворе низшего алифатического спирта, например метанола, этанола, при температуре приблизительно от комнатной до температуры нагрева с обратным холодильником, в течение приблизительно от 15 минут до 2 ч, в инертной атмосфере. Предпочтительно гидролиэ осуществляют при помощи водно-метанолового раствора карбоната калия при температуре нагрева с

695558. кальция или хлорида магния соответственно в водном растворе или в смеси с инертным, смешивающимся с водой органическим растворителем при температуре приблизительно от 20 до

100 С. Предпочтительно алюминиевые

О соли приведенных соединений могут быть получены путем обработки соответствующих свободных кислот по меньшей мере 1/3 моль-эквивалента алкок сида алюмийия, например, триэтоксида алюминия, трипропоксида алюминия и т ° и., в углеводородном растворителе, например бензоле, ксилоле, циклогек сане и т.п., при темттеоатуре приблизительно от 20 до 115 С. Аналогичная

0 методика может быть использована для получения солей неорганических оснований, которые недбстаточно растворимы для обеспечения легкого протекания реакции .

Выделение описанных соединений можетт быть осуществлено любым подходящим способом отделения или очистки например, э кстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией, тонкослойной или колончатой хроматографией, жидкостной хроматографией при высоком давлении (ВДЖХ) или сочетанием этих способов.

Методика приготовления I. Трехгорлая круглодонная колба емкостью

250 мл, оборудованная магнитной мешалкой и хлоркальциевой трубкой, не"посредственно соединена (через одно из горлышек) при помощи приемногО . аллонжа и короткого водяного конденсатора (3 дюйма, 76,2 мм) с прибором для пиролиза ацеталя. Этот прибор. состоит из круглодонной колбы емкостью 100 мл (в которую предваритель-. но загружено 15,6 r дигидрата щавелевой кйслоты и 11,82 г диэтилацеталя бромацетальдегида, полученного из вийилацетата) над которой находится б-дюймовая (152,4 мм) колонка

Вигре, снабженная термометром и соединенная с конденсатором.

В трехгорлую колбу помещают

3,36 r этаноламина, охлаждаемого на ледяной бане при температуре от.

0 до -10 С, и добавляют по каплям

О йри перемешивании 8,7 г диметил-1, 3-ацетойдикарбоксилата. Сразу же образуются метил-3-карбометоксиметил- 3 (2-окаиэтил) -аминакрилат .

По окончании добавления ледяную баню убирают и добавляют 100 мл сухого ацетонитрила. Часть прибора, в которой ocyure ствл яет ся пироли з, помещают на масляную баню, и температуру ее пов ш т до 150-1600С.

Образующийся раствор .бромацетальдегида Отгоняют (т.кип. 80-83 С/

/580 мм рт.ст.) непосредственно в раствор виниламина, перемешиваемый магнитной мешалкой. Когда температура перегонки опускается ниже 80 С, прибор для пиролиза отключают и заменяют его обратным холодильником, обратнйМ ХблбдильнйкОм в течение приблизительно 30 мин. Соединения формулы I, представляющие собой рацемические смеси, могут быть разделены с целью получения соответствующих индивидуальных изомеров.

Изомерные (g)-кислоты и (d)-кис-, лоты соединений формулы I могут быть получены при помощи известного метода жидкостной хроматографии при высоком давлении (ВДЖХ) по отношению к î(-фенетилдиастереоизомерным сложным эфирам соединений формулы I c последующей промывкой кислотой.

Соли, полученных соединений формулы I и их изомерных кислот, получают путем обработки этих свободных 3$ кислот соответствующим к личеством основания. Представителй и оснований являются гидроксид натрия, гидройсид

-калия гидроксид лития; гидроксид аммония, гидроксид кальция, гидроксиД магния, гидроксид железа (II), гидроксид цинка, гйдроксид меди, гидроксид марганца (II), гидроксид — алюминия, гидроксид железа (IIt) гидроксид марга та (II1), изопропиламин,триметиламин, дизтиламин,триэтил- амин,трипропиламин, этанолаь4йн, 2-диметиламинэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистйдин:, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилейдиамин, ЗО глюкоэамин, метилглюкамин, тебромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N- этилпиперидин, полиаминовые смолы и "т .и. Реакция проводится в"воде или в смеси вбды с инертнйм смеши- 35 вающимся с водой органическим раство" рйтелем при температуре.приблизи— о тельно от 0 до 100 С, предпочтительно при - комнатйой темттературе. К типичйым инертным, смешивающимся с во- 40 дой органйческим растворятелям относятся метанол, этанол., изопропанол, бутанол", ацетон, диоксан или тетра- гидрофуран. Малярное отношение сое дииений Формулы (I) HlIH -Hx H3QMepHrrx " кислот к применяемому основанию вы- 45 бирают в зависимости от требуемой конкретной соли. Например, для получения кальциевых солей или магниевых солей соединений формулы I или их изомерных кислот исходная 50 свободная кислота может быть обработайа- йб меньшей мере полумолярным эквивалентом оснбванйя для получеНия ттейтральной соли. Для получе ни я алюминиевых соединений . формулй I или их изомерных.кислот прийеняют по меньшей мере одну 1/3 моль-эквивалента основания для обра: зования нейтральной соли .

Согласно предпочтительной методике кальциевые соли и магниевые соли " Соединений формулы I и их изомерные кислоты могут быть получены путем обработки их соответствующих натриевйх или калиевых солей по MeHbttfeA мере 1/2 моль -эквйвалента хлорида ..65

695558 снабженным хлоркальциеной трубкой.

Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч удаляют растворитель при пониженном давлении и затем к остатку добавляют 200 мл метанола и 20 г силикагеля. Эту смесь выпаривают досуха под вакуумом и помещают B верхнюю часть колонны, наполненную 200 г силикагеля в гексане. Затем колонну элюируют смесью гексан-этилацетат (80:20х500 мп) и гексан -этилацетат (1:1:9х500 мл), Фракции 2 и 3 содержат незначительное количество полярных примесей и диметил-1,3-ацетондикарбоксилат, фракции 4-8 содержат 4, 1 г метил-N-(2-:

-оксиэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетат, который после перекристаллизации из смеси эфир-гексан имеет о температуру плавле ни я 5 2-54 С.

Методика II. К перемешиваемому раствору 4,1 г метил-Я-(2-оксиэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетата в 35 мл сухого дихлорметана, охлаждаемого до -10 С, добавляют 2,64 мл триэтиламина, после чего по каплям добавляют 1,46 мп метансульфонилхлорида, поддерживая. температуру реакцион- 2$ ной смеси в интервале от -10 до -5 С.

Протекание реакции контролируют при помощи тех с применением в качестве элюента смеси хлороформ-ацетон (90:10).

Когда установлено, что реакция окон- 3© чена .(приблизительно через 30 мин после окончания добавления метансульфонилхлорида) медленно добавляют

10 мп ноды. Органическую фазу отделяют, промывают водой (Зх30 мп),высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка иэ смеси дихлорметан-гексан получают 4,75 г (77,7%) метил-N-(2-метилоксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата) 4О т.пл. 99-101ОС.

Методика III. Раствор 785 мг метил-N: †(2-метилоксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата и 1,83 г иодида натрия н 10 мл ацетонитрила нагре- 45 вают с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растирают с водой. Нерастворимые вещества отде- gp ляют фильтрованием и сушат на воздухе, при этом получают 840 мг (97%) метил-й-(2-иодэтил) - 3-карбометоксипиррол-2 в ; т.пл. 137-138 С.

Методика IY. Раствор 1 г метил-N-(2-иодэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетата с 5 мл сухого диметилформамлда перемешивают в атмосфере аргоиа с 137 г 50Ъ-ного раствора гидрида натрия в минеральном масле. Реакционную смесь поддерживают в тече- 6() ние 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают путем смешения со

100 мл холодной воды. Продукт экстрагируют этилацетатом (Зх50 мп), соединенные экстракты промывают водой, 65 высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. После хроматографии остатка на 20 г силикагеля с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (4: 1) получают

500 мг (80%) диметил-l, 2-дигидро-ЗН-пиррол f l, 2-а) пиррол-l, 7-дикарбок,силата; т. пл. 70-71 C.

Раствор 1,80 г диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1, 2-а) пиррол-l, 7-дикарбоксилата в 20 мл метанола обрабатывают раствором 4,48 г гидроксида калия в 20 мл воды и реакционную смесь нагревают, с обратным холодильнйком в течение 6 ч. Охлажденный раствор выпаривают досуха и остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Полу:ченный раствор подкисляют 6 н. соляной кислотой и экСтрагируют этилацетатбм (Зх50 мп). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 1,51 r (95%) 1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-l,7-дикарбоновой кислоты; т.пл. 220 С (без разложения)..

Методика Y. Раствор 1,34 r 1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1,7-дикарбоновой кислоты в 50 мл изопропанола, охлажденный в ледяной бане, насьщают газообразным хлористым водородом, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 50 С.

Затем ледяную баню убирают, реакционную смесь перемешивают в течение

1„5 часов при комнатной температуре и выпаривают досуха при пониженном цавлейии, 10 мп бензола добавляют к остатку и раствор снова выпаривают н вакууме, повторяя эту процедуру три раза для полного удаления избытка хлористого водорода, при этом получают 1,58 г (96%) изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1;2-a).èððoë-l-карбоксилат-7-карбонавой кислоты, который после кристаллизации из смеси метанолэтилацетат имеет температуру плавления 144-145 С.

Аналогичным образом, но заменяя изопроланол на метанол, этанол, пропанол и н-бутанол получают соответственно по вышеописанной методике следующие соединения:- — метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты) этил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты; пропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-alпиррол-l-карбоксилат-7-Kapáoновой кислоты; бутил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2 — а) пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты соответственно.

Методика YI. 1,054 г изопролил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2 †)пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты нагревают до температуры 240-,250 С

695558 8 в сухой круглодонной колбе емкостью

10 мл, отгоняя:непосредственно продукт реакции из реакционной колбы.

Таким образом получено 745 мг (874) изопропил-1,2-дигидро- ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилата, который представляет собой бледно-желтое масло со следующими физическими константами. уФ-спекхр: макс 215 нм (E 6020) .

ИК-спект 3 макс 1725 см

ЯМР: сРх„с 1, 2 2 (ду блет J 7 Гц, 6H); 2, 40™2, 90 (мультиплет, 2Н) 3, 604, 20 (мультйплет, 2H); 4, б 5-5, 2 .(мультиплет, 1Н); 5, 73-5, 92 (мультиплет, 1Н); б, 10 (триплет, Т 3 Гц, 1Н); 6,43-6,53 м.д. (мультиплет, 1Н) . 15

Методика YII. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, оборудованную конденсатором, трубкой для подачй азота и барботером, загружайт

5,0 г изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол р() (1,2-а)пиррол-l-карбоксилат-7-карбоновой кислоты. Прибор тщательно проДувают азотом и затем подачу азота прекращают. Прибор погружают в масляйую баню, нагретую до теМператУры

270 С, и протекание реакции контролио руют йо скорости выделения двуокиси углерода (газовый барботер) и при помощи тсх на силикагеле с применеЙйей в качестве проявляющего растворителя смеси бен зол-диоксан-уксусная кйслота (90: 10: 1) . Через 45 мин ..реакции почти полностью -заканчиваются.

Через 1 "ч Колбу снимамт с масляной бани и содержимое реакционной колбы переносят в круглодонную колбу, содер45 жащую 500 мл ацетона. Растворитель удаляют при"пониженном давлении и остаток очищают методбм колончатой „ . хроматографии на 100 г силикагеля.

Фракции элюируют смесями гексан-.бен- 40 зол (70:30) и гексан-бензол (50:50), после чего получают 2,77 г (68%) изопропйл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол .(1,2-а)пиррол-l-карбоксилата в виде маСла, физические константы. которого йрйведены для YI.

Методика УГХХ. РаствОр 179 мг

N,N-диметил-п-толуоламида и 0,11 мл

-хлорынгидрида фосфористой кислоты в

2 мл и 1,2-дихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение

30 мин. К этому раствору добавляют раствор 193 мг изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбок. силата в 2 мп 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратным 5$ холодильйиком в атмосфере аргона в течение 8 ч, обрабатывают 405 мл ацетата натрия и нагревают с обратным холодильником в течение еще

5 ч. Затем полученную смесь выпаривают досуха, и остаток .хроматографируют на 12 г силикагеля и элюируют смесью гексан-этилацетат (3:1), в результате получают 208 мг (663) изопропил-5-п-толуол-1,2-дигидро-ÇH-пирРол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилата в 65 виде масла, обладающего,,следующими физическими константами.

УФ-спектр: Л „256, 312 нм (E 8700, 19500).

ИК-спектр: 1- пленка 1735 1620

1605 см-$ MolKC

ЯМР: У мс 1,23 (дублет, Т 7 Гц, 6Н) у 2,38 (синглех, ÇH); 2,5-3,0 (мультиплет, 2Н); 3,75-4,10 (мультиплет, 1Н); 4,2-4,60 (мультиплет, 2Н ; 4,85-5,20 (мультиплет, 1Н);

5,95 (дублет, Т 4 Гц, 1Н); 6,70 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 7,10 (дублет, Т 8 Гц, 2Н); 7,60 м.д. (дублет, 7 8 Гц, 2Н).

A. Раствор 336 мг изопропил-5-п-толуол-1, 2-дигидро-ÇH-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилата в 10 MJI метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 мл 10%-ного водного раствора I:. соляной, кислоты и 50 мл воды и получейную смесь экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из смеси зтилацетатгексан получают 238 мг (89Ъ) 5-п-толуол-1,2-дигидро- ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l- Карбоновой кнслотЫ, т.пл. 182 †1 С..

Б. Раствор 250 мг изопропил-5-п-толуол-1,2-дигидро-ÇH-пиррол (1,2-а)пирролкарбоксилата в 8 мл метанола обрабатывают в атмосфере азота"раствором 200 мг гидроксида натрия в 1 мл воды, поддерживая реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении и оставшийся щелочный раствор разбавляют 5 мл йоды и экстрагируют эфиром для удаления всех неомыляемых продуктов. Водный раствор подкисляют

10%-ной соляной кислотой и экстрагируют триждЫ этилацетатом. Соединенные экстракты высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из смеси этил-ацетат-гексан и получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту, идентичную продукту, полученному в примере 1.

Методика IX. По методике УЕ или

YIl остальные соединения получены по методике У, превращают соответственно в следующие соединения: метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол f1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; этил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-al пиррол-1-карбоксилат; пропил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол

f1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, бутил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-a) пиррол-l-карбоксилат.

695558

После конденсации этих соедйнений с N,N-диметил-п-толуамидом в соответ ствии с методом VIII получены соответственно: метил-5«п-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; этил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН- 5

-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; пропил-5-п-толуоил-1,1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; бутил-5-п-толуоил-1,2-гидриро-ЗН-пиррол (1,2-а) пиррол-1-карбоксилат. !О

В. По методике приготовления YIII с применением вместо N,N- äèìåòèë-п-толуамида от 1,1 до 5 моль-эквивалентов:

N,N-диметилбензамид; )5

N,N-диметил-о-.толуоламид;

N,N-диметил-м-толуамид;

N,N-диметил-п- этилбензамид;

N,N-диметил-о-пропилбензамид;

Й,N-циметил-м-бутилбензамид1

N,N-диметил-о-метоксибензамиду

N,N-диметил-п-метоксибензамиду

N,N-диметил-п-этоксибензамид1

N,N-диметил-п-изопропоксибенэамид;

N,N-диметил-о-хлорбензамид;

N,N-диметил-м-хлорбензамид;

N,N-диметил-п-хлорбензамид1

N,N-диметил-о-фторбензамид;

N,N-диметил-п-фторбензамид;

И,И-диметил-м-бромбензамид; ЗО

N,N-циметил-о-бромбензамид и при контролировании хода реакции при помощи тех получены соответственно: изопропил-5-бензоил-1,2-дигидро- 35

-ЗН-пиррол(1,2 — а)пиррол-1-карбоксилат, светло-желтое масло, обладающее следующими физическими констанмеон

УФ-спектр A макс 245>311 нм (8 7230, 17800).

ЯМР: 8т„"„ 1,24 (дублет, бн, (СН.) СН); 2,50-3,13 (мультиплет, 2Н, Н-2); 3,97 (дублеты, 1Н, Н 1) у

4,18-4,70 (мультиплет, 2Н, Н-3);

5,00 (септет, 1Н, (Снэ) СН); б, 00 (дублет, 1Н, Н 7); 6,86 . (дуплет, 1Н, Н 6); 7, 10-7, 90 м. д. (мультиплет, 5Н фенильные протоны) .

Масс-спектрометрия: м.е. 287 (М), 50 изопропил-5-о-толуоил-1,2-дигидро-Зн-пиррол(1,2 — а)пиррол-1-карбоксилат в виде масла, обладающего следующими физическими константами.

УФ-спектр $м н 2,52, 303 нм 55 .(Р 4460, 19100 .

HK-спектр:. cHCeq 1735, 1720 см

«.)

ЯМР: Д -Ч ИС 1, 18 (дуплет, 6Н, (СН )2 CH) 2,28 (синглет, ÇH-î-СН9) )

2, 50-3, 13 (мультиплет, 2Н-H2) 3, 92 ц» (дублеты, 1Н, Н 1); 4, 17-4, 70 (мультиплет, 2Н,НЗ}; 4, 98 септет (1Н, (СН ) СН); 5,92 (дублет, 1Н, Н 7);

6,43 (дублет, 1Н-Нб) 6,97- 7,45 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны) .

Иэопропил-5-м-толуоил-1,2-дигндро-ÇH-пирролf1,2-а)пиррол-1-карбоксилат в виде масла, обладающего следующими физическими константами.

УФ-спектр р ма„с 250-251, меод

310-312, нм (P 6460, 17400);

ИК-спектр +Caceq 1735, 1620 см

ЯМР: д TNC 1,25 (дублет, 6Н, (СН )р СН); 2,27 (синглет, ЗН, СН ) у 2,52-3,13 (мультиплет, ÇH, Н2); 3,92 (дублеты, 1Н, H1); 4, 134,70 (мультиплет, 2Н, НЗ)у 4,95 (септет 1Н, (CH3)2 CH); 5,95 (дублет, 1Н, Н7); 6,67 (дублет, 1Й, Нб); 7,037,57 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны) .

Изопропил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат:

Изопропил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пирролf1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Изопропил-5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗЙ-пирролf1,2-а) 11иррол-1-карбоксилат;

Изопропил-5-о-метоксибензоил;:-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат;

Изопропил-5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-.

-1-карбоксилат, имеющие следующие физические константы.

УФ-спектр А мс кс 218, 270-284 меон (плечо); 314 нм (& 9 780, 9320, 22400) .

ИК-спектр у Я 1730, 1605 см

ЯМР: д ТМ 1, 2 (дублет, 6Н, J б Гц (СН >)g СН) g 2, 50-3, 10 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,78 (синглет, ÇH, СНБО);

3,93 (дублеты," 1Н, )Ах 6 Гц, 5Вх 7 Гц, Н 1); 4,13-4,60 (мультиплет, 2Н, H 3); 4,95 (септет, 1Н, б Гц, (CH )g CH); 5,95 (синглет, 1H, J 4 Гц, Н 7); 6,68 (",ублет, 1Н, J 4 Гц, Н 6); 6,70-7,90 м.д. (мультиплет, 4Н; фенильные протоны) .

Масс-спектроскопия: .м.е. 327 (M+) .

Изопропил-5-п-этоксибензоил-1, 2-дигидро-ÇH-пиррол (1,2-а)пиррол-1-карбоксилату т.пл. 94 — 95ОС; изопропил-5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, масло, обладающее следующими физическими константами.

УФ-спектр: ) 251, 306 нм (8 5750, 16600) .

ИК-спектр f снс э 1735, 1625 см

ЯМР: Ю CDCC 1,22 (дублет, бн, (CHg)2 СН); 2, 55-3., 05 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублеты, 1Н, Н 1);

4, 17-4, 70 (мультиплет, 2Н, Н 3);

4,97 (септет), 1Н, (СН9) CH); 5,93 (дуплет, 2/ЗН); 6, 00 (дублет, 1/ЗН, Н 7); 6,42 (дублет, 2/ЗН); 6,67 (дублет, 1/ЗН, Н б) 7,07-7,80 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны).

695558

\

Изопройил-5-м=хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-àJпиррол-l-карбоксилат, масло, обладающее следующимй физическими константами °

УФ-спектр Л " 241:, 313 нм (Е 6600, 15100) .

ИК-спектр 4-с"С э 1735 1620, 5

1570 см-"

ЯМР: 8 1, 27 (дублет, 6Н, (СН ) СН);

2,50-3, 18 (мультиплет, 2Н, H 2);

- 3,93 (дублеты, 1Н, Н 1), 4,10-4,63 (мультиплет, 2Н, Й 3); 4,98 (септет 10

1Н, (СН ) СН); 5,98 (дублет, 1Н, Н 7);

6,67 (дуолет, 1Н, Н б); 7,07-7,08 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны) .

Масс-спектроскопия; . т.е. 331- (, 338 (M )

Изопропил-5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-àJпиррол-l-карбоксилат; т. пл. 80,5-81ОС; изопропил-5-о-фторбензоил-l, 2-дигидро-ÇH-пиррол (1,2-а) пиррол-1-карбоксилат;

20 — изопропил-5-п-фторбен зоил-l, 2-дигидро-ЗН-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат; т. пл. 72-72, 5 С; изопропил-5-м-бромбенэоил-l,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l- карбоксилат; изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат.

После гидролиза изопропиловой, 30 группы сложного эфира по методикам

1 или 2 получают соответствующие,сво- бодные кислоты;

5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол (1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота; 35 т.пл. 160-161 С;

5-о-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пир-рол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислота. масло, обладающее следующим физическим константами.ИК-спекто: т " э 1720 1620 см

ЯМР: " ТМС 2, 32 (синглет, ЗН, СНg) 2,53-3,03 (мультиллет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублет, 1Н, Н 1),"

4, 17 — 4,67 (мультиплет, 2Н, Н 3); . 6, 92 (дублет, 1Н, Н 7); 6, 40 (дуб- 45 лет, 1Н, Н 6); 6,83-7,37 (мультиплет, 4Й, "фенильные протоны);

8,60 м.д. (уширенный синглет, 1Н, СООН) .

5-м-Толуоил- l, 2-дигидро-3Н-пиррол 5р (1, 2-a) пиррол-1-карбоновая кислота;

5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ÇH- .

-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислота;

3-о-пропилбензоил-1,2-дигидро- 55

-ЗН-:пиррол(1,2-а)пиррол-l -карбоновая кислота;

5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол.(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислотау

5-о-метоксибензоил-1 2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбонова я кис лота;.

5-п:метоксибензоил-1,2-дигидро-"

-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислотат т.пл. 187-187,5 С; 65

5-п-этоксибензоил-l, 2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-а) пиррол-1-карбоновая кислота; т. пл. 169, 5-170 С;

5-IT-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновая кислота;

5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2 — а)пиррол-1-карбоновая кислота, имеющая следующие физические константы.

УФ-спектр $ + 250 307,5 нм (Е 4360, 174000) .

ИК спектр. 1) н сз 1715, 1620 см

ЯМР: д ТМС 2,60-3,15 (мультиплет, 2Н, H 2); 4,02 (дублеты, 1Н, 7„6 Гц, УВ„,7 Гц, Н 1); 4,20-4,70 (мультиплет, 2Н, Н 3); 5,98 (дублет, 1Н, J 4 Гц,f

Н 7); 6,42 (дублет, 1Н, 7 4 Гц, H 6);

7,00-7,77 (мультиплет, 4Н, фенильные протоны); 8,67 м.д. (уширенный синглет, 1Н, СООН) .

5-м-Хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновая кислота; т.пл. 180-181 С;

5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислота; т.пл. 201,.5-202,5 С;

5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-ÇH- пиррол(l 2-а)пиррол-1-карбоновая кислота;

5-п-фторбензоил-l,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислота; т.пл. 179,5 †1,5 С

5-м-бромбензойл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновая кислота.

Г. К раствору 300 мг 5-бензоил-1, 2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 25 мл сухого бензола добавляют 0,58 r ангидрида трифторуксусной кислоты.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, полученный раствор охлаждают до темпе- ратуры 0-5ОС, добавляют 1,4 г сухоro триэтиламина и сразу же добавляют 0,5 r E -Ц. †. фенилэтилового спирта. Полученный таким образом реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

15 мин и выливают в 20 мл воды, содержащей 1 мл триэтиламина, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт высушивают над сульфатом натрия, затем удаляют растворитель и избыток (C) -с .-фенилэтилового спирта в вакууме, в результате получают 0,42 r смеси (0) -4.-фенилэтилового эфира (0) -5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислоты и (0) -d. †ôeíèëэтилового эфира (d)-5-бензоил-1,2-.

-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, которую разделяют методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (с применением 4% смеси этилацетат-гексан в колонке размером 11 мм х 50 см, 10 м Лихрозорд Я 1-60) и получают

180 мг более полярного сложного эфи695558

13

14 ра; (oL.) I — 145,7; и 178 мг менее полярного сложного эфира; (о()11 +128,6

148 мг более полярного сложного эфира растворяют в 8 мл сухого бензола. Раствор охлаждают до 15-20 С, добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч

l0 мин. Реакционный раствор выливают в 60 мл сухого бензола и растворители удаляют в вакууме при температуре окружающей среды. Очистку осуществляют методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (c применением колонны, аналогичной описанной выше колонне, за исключением того, что вместо 4Ъ смеси этилацетат-гексан применен 35Ъ этилацетат-гексан в 0,5Ъ-ной уксусной кислоте) и получают 63 мг (K) -5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновой .кислоты, обладающей Id.|с"ñ З 153 7 и.т пл 153

155 С.

Аналогично после отделения менее полярного сложного эфира согласно вышеописанному методу отделения более полярного сложного эфира получают

85 мг .(d)-5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, характеризующейся (д.1Я

+155, 1О. и т. пл. 154-156 С. - Полученная таким образом изомерная (d)—

-кислота может быть при желании рацемизирована и подана на рециркуляцию согласно способам, известным в данной области техники.

Аналогично другие (Ж) -соединения могут быть превращены в соответствующие (6) -изомеры и (d) -изомеры

Методика Х. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабженную магнитной мешалкой и хлоркальциевой трубкой, наполненной хлоридом кальция, загружают 3,36 г

)этаноламино, охлажденного на ледяной бане до температуры 0-10 С, и прибавляют по каплям при перемешива-. нии 8,7 г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата. Мгновенно образуется метил-3-карбометоксиметил-3-(2 -оксиэтил) -аминокрилат.

По окончании прибавления удаляют ,ледяную баню и прибавляют 80 мл сухого ацетонитрила. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляют

6,75 r бромацетальдегида в 20 мл ацетонитрила, после чего нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл метанола и 20 г силикагеля. Эту смесь выпаривают досуха в вакууме и помещают на верх колонны, заполненной 200 г силика,геля в гексане, злюируя колонну смесями гексан-этилацетат. Инфракций элюированных смесыа гексан-этилацетат (1:1) получают метил -N-(2-оксиэтил)—

-3-карбометоксипиррол-2-ацетат, идентичный продукту, полученному в примере А.

Методика XI. К раствору б мп этаноламина в 5 мп воды добавляют

1,74 г диметил-1,3-ацетондикарбокси5 лата. Полученную смесь быстро охлаждают до температуры -10ОС и в теченйе 15 мин добавляют по каплям при перемешивании 1,67 мл 1- ðoM ацетона, поддерживая температуру

10 реакционной смеси не выше 40 С.

После окончания добавления темную реакционную .смесь перемешивают в течение еще одного часа при кОмнатной температуре, затем выливают в

15 смесь соляной кислоты со льдом, .насыщенную твердым хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом (Зх100 мя).

Соединенный органический экстракт промывают холодной водой до нейтраль 0 ной реакции, высушивают над безводным сульфатом натрич и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографии остатки на 30 r силикагеля с применением смеси гексан-этилацетат (70:30) в качестве элюента 5 получают 890 мг кристаллического метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетата, который после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан плавится йри

30 78 С.

Вычислено для С Н„. N,Ъ:

C 55 45; Н 6 72. 2

Найдено,Ъ: С 55,41; Н 6,73.

Аналогичным образом, но с приме35 нением стехиометрических количеств

-1-бром-2-бутанона, 1-бром-2-пентанона и 1-бром-2-гексанона вместо

1-бромацетона получены соответственно: метил-И- (2-оксиэтил) -З-.карбоМетокси-4-этилпиррол-2-ацетат, метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-пропилпиррол-2-ацетат и метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат.

45 Методика XII ° По способам методик II-YI метил-N- (2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-метилпиррол-,2-ацетат, превращают последовательно в: метил-N-(2-мезилоксиэтил) -3-карбо50 метокси-4-метилпиррол-2-ацетат; метил-N-(2-иодэтил) -3-карбометокси- 4-метилпиррол-2-ацетат, диметил -1,2-дигидро-5-метил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1,7-дикарбоксилат;

1 2-дигидро-б-метил-3Н-пиррол (1, 2-а) пиррол-1, 7-дикарбоновая кис- лота; изопропил-1,2.-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат-7 -карбоновая кислота;

60 изопропил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.

Аналогичным образом, применяя вместо метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбоиетокси-4-метилпиррол-2-ацет..та"

65 метил-N-(2-оксиэтил) -3-карбометокси695558

-4- этилпиррол-2-ацетат, метил-N- (21-оксиэтил) -3-карбометокси-4-пропил- пиррол-2-ацетат и метил-N- (2-оксиэтил) -3-карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат получают соответственно следующие конечные продукты: изопропил-1,4-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат; изопропил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропил-1,2-дигидро-б-ÇH-пиррол (1,2-а)пиррол-l-карбоксилат.

Методика XIII. По методике YIII ь

ИзопрОпил-l, 2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат подвергают реакции конденсации с

N,N-диметил-п-толуамидом для получения иэопропил-5-п-толуоил-1,215

-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-l-карбоксилата.

Аналогичным образом, но с применением вместо N,N-диметил-п-толуамида, N,N.-демитилариламидов, перечисленных в методике XII, соответственно получают: иэопропил-5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l"-карбоксилат; .:, . 25 изопропил-5- о-толуоил-l,:2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол (1, 2-а) йирролкарбоксилат у -

"изопропил-5-м-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1- щ() -карбоксилат; иэопропил-5-п -этилбензоил-l,.2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1.,2-а) пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а) пйррол-1-карбоксилат; изопропил-5-м-бутилбенэоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-каббоксилат; изопропил-5-.о-метоксибензоил-, 40

-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-йиррол (1,2-а1пиррол-l-карбоксилат; иэопропил-5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а)

ITHppoJI-1-карбоксилат; изопропил-5-п-этоксибензоил-1,2-дигйдро-б-метил-ÇH-пиррол(l 2-a) пиррбл-1-карбоксилат; иэопропил-5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а1 пиррал-1-карбоксилат; иэопропил-5-о-хлорбензоил-1,2-дигндро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилату изопропил-5-м-хлорбенэоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-п-хлорбенэоил-1,2-

-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; лзопропил-5-о-фторбенэоил-l,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-al пиррол-1-карбоксилат;

16 и зопропил-5-п-фторбензоил-l, 2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-?-карбоксилат, имеющий следующие физические константы.

УФ-спектр: А, „ 250, 315 (Я 6170, 14100).

ИК-спектр g с"с 3 1734, 1.605, 1593 см"" макс

ЯМР: д TN 1,25 (дублет, бН, б Гц, СН 9 группы сложного эфира) е

1,83 (синглет, ÇH, СН кольца);

2, 49-3, 00 (мультиплет, 2Н, СН );

3,90 (триплет, 1Н, 7 7,4 Гц, СНСО);

4,10 — 4,23 (мультиплет, 2Н, N-CH);

4,98 (септет, 1Н, Т б Гц, CH сложного эфира); 5,84 (синглет, 1Н, Н 3);

7,00 .(триплет 2Н, Уперто 8,4 Гц

Т,. 8 Гц, Н 3); 5,7; 5,5 квадруплет, 4 1

Н 2,6).

Масс-спектроскопия: м. е. 329

25 (М+); 242 100 М -СО СН (CH ),.

123 Зб F-C6Н4CO

Изопропйл-5-м-бромбенэоил-1,2.-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропил- 5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-l-карбоксилат.

Аналогичным образом остальные конечные продукты, полученный по методике XII, превращают в соответствующие 5-ароилэамещенные производные. Представительными соединениями, получе н ными т аким образом, являют с я следующие: изопропил-5-бензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат; изопропил-5-бенэоил-1,2-дигидро-б- пропил- ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l- кар бок сил ат; изопропил-5-бензоил-l, 2-дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол (1, 2-а) пиррол-1 -карбоксилат изопропил-5-п-толуоил-l, 2- дигидро-б-.этил-ЗН-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропйл-5-п-этилбензоил-1,2 -дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол(1,2-а)." пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-о-метоксибенэоил-1,2-дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-п-этоксибензоил-l,2-дигидро-б-этил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5- о-хлорбенэоил-1,2- ,-днгидро-б-пропил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол.-l-карбоксилат; изопропил-5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-о-фторбензоил-l,2-дигидро-б-этил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-кар боксилат; изопропил-5-п-фторбензоил-l, 2дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат;

17

695558

18 изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол(1,2-а)пир рол-l-карбоксилат.

Д. Раствор 500 r изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилата в

l5 мл метанола обрабатывают раствором 1,05 г карбоната калия в 8 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в.10 мл 10%-ного водного раство ра соляной кислоты и 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (Зх50 мл). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-6-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту.

Аналогичным образом или методом гидролиза, описанным в примере 2, остальные сложные изопропиловые эфиры, превращают в свободные кисло.ты, а именно:

5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-о-толуоил-l,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-м-толуоил-l,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗЙ-пиорол-(1,2-а)пиррол-l-карбоно вую кислоту;

5-о-пропилбензоил-l,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую ки"лоту;

5-м-бутилбензоил-1; 2-дигидро-6-метил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-о-метаксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-п-метоксибензоил-1,2-дягидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пирроЛ-1-карбоновую кислоту;

5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидоо-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-alnupрол-1-карбоновую кислоту;

5-о-хлорбензоил-1,2.-дигидро-6-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) -пиррол-1-карбоновую кйслоту;

5-м-хлорбензоил-l,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-кар.боновую кислоту ;

5-и -хлорбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-о-фтарбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-и- фторбен зоил- 1, 2-дигидро-: . — 6-метил — ÇH-пиррол (1, 2-а) пиррол — 1-карбоновую кислоту; т.пл. 204 С; . 5-м-,бромбензоил-1,2-днгидро-6-метил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-6-метил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-бензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую

1О кислоту;

5-бензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол(1.,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-бензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ÇHf5 пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислотуу

5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

- 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-6-пропил-ÇH-пиррсл(1,2 — а)пиррол-1-карбоновую кислоту;

5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-6-бутил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кйслоту;

5-II-ýòoêñèáåíýàèë-1,2-дигидро-6-этил-ЗН- пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-6-пропил-ÇH-пиррОл(1,2-а)пиррол-l30 -карбоновую кислотуу

6-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-6r бутил-ÇH-пиррол (1, 2-а) пиррол-1карбоновую кислотуу

5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-605 -этил-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-l-карбоновую кислотуу

5-п-фторбензоил-1,2-дигидро -6-пропил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновую кислоту;

4О 5-п-бромбензоил-l,2-дигидро-6-бутил-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1--карбоновую кислоту.

Методика XIY. 710 мг 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном

45 масле промывают безводным гексаном в атмосфере азота, затем суспендируют в 50 мл диметилформамида. Суспензию охлаждают до -5 C и добавляют

4,5 r метил-N-(2-мезилоксиметил) -35О -карбометоксипиррол-2-ацетата, перемешивают реакционную смесь при температуре от -5 до 0 С в течение

1 ч, Затем ее выливают в ледяной раствор хлорида натрия и экстрагируют . несколько раз бензолом. Соединенные

55 экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают досуха; при пониженном давлении. После кристаллизации твердого остатка из эфира получают диметил-1,2-.дигидро-ÇH-пиррол(1,2 — а)

Я пиррол-1,7-дикарбоксилат, идентичный, продукту, полученному по методике IY.

Методика ХУ. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную краном для выравнивания дав-.ения у5 и содержащую 10,08 г этаноламина, -"=4

19

695558

20 добавляют по каплям при перемешивании

26, 1 r диметил-l, 3-ацетондикарбоксилата в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 30 С: Образующийся метил-3-карбометоксиметил-3- (2-оксиэтил) -аминакрилат разбавляют 20 мл ацетонитрида и хлорацетальдегида, предварительно приготовленных путем нагревания смеси 27, 4 r диэтилацеталя хлорацетальдегида с 46, 8 r гидрида щавелевой кислоты при температуре

150-160 С и добавляют при перемешивании в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после. чего реакция заканчивается, что устанавливается при помощи тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси ацетон-хлороформ (10:90). Растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 250 мл бензола и 250 мл гептана, и осуществляют перегонку при пони- . женном давлении. Маслянистый остаток после перегонки суспендйруют в 50 мл метиленхлорида и добавляют 20 г си- ликагеля. Метиленхлоридную смесь выливают в колонку, содержащую 200 г силикагеля в смеси этилацетат-гексан (20:80) . Колонку сначала элюируют

6 л смеси этилацетат- гексан (20:80), затем 4 Jf смеси этилацетат-гексан (50:50). Фракции, элюированные смесью этйлацетат-гексан (50:50), соединяют и выпаривают. Получают 12,8 г масла, из которого после растира - ния его с 20 мл петролейного эфира (50-60ОС) и последующего удаления растворйтеля при пониженном давле.ййи получают 11,89 r (32,9Ъ от„ тео ретического выхода) метил;И-(2-оксиэтил) -3-карбометоксипиррол-2-ацетата; т. пл. 51 — 54 С, тот же продукт, который получен по методике I.

E. Раствор 200 r 5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-alпиррол-l-карбоновой кислоты в 5 мл-дихлорметана обрабатывают избытком эфирно го диазометана и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители и йзбыток реагента удаляют при пониженном давлении, остаток кристаллиэуют из смеси этилацетат-метанол и получают метил-5-.бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат.

Подобным образом, но с примене нием вместо диазометана диазоэтана к диазопропана получены соответственно этил-5-бензол-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-alпиррол-l-карбоксилат и пропил-5-бензоил, 1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат.

Аналогичным образом остальные свободные кислоты, полученные по примерам Б и В, а также кислоты, полученные по примеру Д, превращают в соот вет ст вующие ме =иловый, этиловый и пропиловый эфиры.

Ж. Раствор 300 мг S-п-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мп изоамилового спйрта насыщают хлористым водородом. Спустя 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают методом хроматографии на глиноземе, получают изоамил-5"п толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-а) пиррол-l-карбоксилат.

Аналогичным образом получают другие сложные эфиры,. например пентиловый, гексиловый, октиловый, нониловый, додециловый и т.п., 5-п-толу15 оил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, до20 дециловым спиртом и т.п.

Таким же способом, этерифицируют

cвободные кислоты, полученные в примерах Б и Д„ соответствующим

25 спиртом, получают следующие соответствующие сложные эфиры: изоамил-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-l-карбоксилат; пентил-5-м-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат; гексил-5-п-этилбензоил-l, 2-дигидро-3Н-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат; изоамил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат; ,октил-5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пирролfl 2-а)пиррол-1-карбоксилат;

40 нонил-5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-a) ïèððîë-1- карбоксилат; додецил-5-с-хлорбензоил-1,2-дигид. ро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбо -

45 изоамил-5-м-хлорбензоил-l, 2-дигидро-3Н-пиррол (1, 2-а) пиррол-l -кар.— боксилат; додецил-5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат; гексил-5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат1

55 ионил-5-и-бромбензоил-1 2-дигид-.

I ро-3Í-пиррол (l 2-а) пиррол-1-карбоксилат; изоамин-5-бензоил-l,2-дигидро-б-метил-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат; б0 гексил-5-п- этилбензоил-1,2-дигидро-б-метил-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат) нонил-5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-1-карбоксилат;

22

695558 додецил-5- -фторбензоил-l,Z-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; нонил-5-бензоил-l,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат„ изоамил-5-п-этоксибензоил-1,2-, -дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; пентил-5-п-фторбензоил-l,2-дигидро-б-пропил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; гексил-5-м-хлорбензоил-l,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат; додецил-5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол(1,2-a)пиррол-l-карбоксилат.

Пример 6. К раствору 300 мг .

5-п-толуоил-l,2-дигидро-ЗН-пиррол (1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислоты, в 5 мл этанола добавляют l моль-эквивалент гидроксида натрия в виде

0,1 н. раствора. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл метанола, осаждают эфиром и получают неочищенный 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксйлат натрия,. который кристаллизуют из смеси этилацетатгексан.

Аналогичным. образом получают другие соли, например аммониевую и калиевую 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислоты, путем замены гидроксида натрия гидроксидом аммония и гидрок- сидом калия °

Подобным образом 5-замещенные

1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1, 2-а)пиррол-1-карбоновые кислоты, полученные в примерах Б-Д, могут быть превращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли .

ПредставительнЫми соединениями, полученными таким образом, являются следующие:

5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат натрия;

5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол (l,2-а)пиррол-1-карбоксилат натрия;

fat) -5-бейзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат натрия;

5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат калия;

5-о-бутилбензоил-1,2 -дигидро-ЗН--пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат калия;

5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат натрия;

5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(l, 2-а)пиррол-1-карбоксилат аммония;

5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилат аммония;

% - 1 яэ«В»=Ф» «««««Ю ЙФФЬЩ «««фМ «ЙО «МЗЩФЩ«ЯЩФФЖ« ««««2»МФ .«54ФФ @

5-п-бромбензоил-l, 2-дигидро-ЗН-пиррол (1, 2-a) пиррол-1-карбоксилат кали я;

5-бен зоил-1,.2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат натрия;

5-толуоил-1,2-дигидро-5-метил-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат калия;

5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-l-карбоксилат аммонияу

5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-б° пропил-ЗН-пиррол(1,2-a)пиррол-l.карбоксилат натрия;

5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-б)$ -бутил-ÇH-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоксилат калия.

Пример 3. К раствору 175 мг

5-п-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол fl 2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл «метанола добавляют 1 мольэквивалент гидроксида калия в виде

I 0,1 н. раствора и получают раствор

I содержащий 5-п-толуоил- l, 2-дигидро-ЗН-пиррол- (1, 2-а) пиррол-1-карбоксилата калия. Готовят буферный раствор путем растворения 40 мг карбоната кальция в мииимальном количестве 1 н. соляной кислоты, необ- . ходимом для растворения карбоната кальция, и 100 мг твердого хлорида аммония и последующего добавления

5 мл воды. Полученный таким образом буферный кальциевый раствор добавляют к расгв«ору" 5-п-толуоил-1,2: -дигидро-ÇH-п«иррол(1,2-а)пиррол-lЯЯ -карбоксилата калия, отделяют фильтрованием образующийся осадок, промы "вают его водой« „ сушат .на воздухе и получают 5-п-толуоил-l,2-дигидро-" -ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбокси4О лат кальция.

Подобным образом, заменяя карбонат кальция карбонатом магния, получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат магния.

Аналогичным образом путем замены

5-п-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол (1,2-а) пиррол-l-.карбоновой кислоты

5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирр«ол

f1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислотой; (oU -5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновой кислотой;

5-rf-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол f1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислотой;

5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислотой; 5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислотой;

5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол (1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислотой;

695558

24

Формула изобретения соотг

ЦНИИПИ Заказ

Тираж 495 Подписное

ФИлиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,4

5-о-фторбензоил-l,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислотой получают соответствующие кальциевые и магниевые соли.

И. К раствору 200 мл 5-п-толуоил— 1,2-дигидро-ЗН-пиррсл(1,2-а)пиррол-1-карбоновбй кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида калия в виде 0,1 н, раствора. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в 5 мл воды. Полученный таким образом раствор 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат калия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди (II) в 5 мл воды. Образующийся осадок отделяют, промывают водой, (Я высушивают на воздухе и получают

5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол (1„ — а) пиррол-1-карбоксилат меди;

Аналогичным образом свободные кислоты, полученные в примерах В, В и Г могут быть превращены в соответствующие соли меди.

К. Раствор 200 мг 5-п-толуоил«

-1,2-дигидро-3Н-пиррол(l 2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 15 мл горячего бенэола обрабатывают 60 мг 25 изопропиламина. Раствор оставляют охлаждаться при комнатной температуре, продукт отфильтровывают, промывают ., эфйром, сушат и получают соль изопропиламина и 5-п-толуоил-1,2-ди- 30 гидро-3Н-пиррол(1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты.

Аналогичным образом получают соли других аминов, например диэтиламина; этаноламина, пиперидина, триметилами-3g на, холина и кофеина, и 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(I 2-.а) пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изчропиламина соответствующим амином.

Подобным образом свободные кислоты, полученные в примерах Б,. В и Г могут быть превращены B соответ-. ствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пипери- диновые, триметаминовые, холиновые и кофеиновые соли.

Л. Pаствор 770 мл 5-о-толуоил.-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновой кислоты в 10 мл бензола обрабатывают 580 мл дициклогек- 50 силамина. Реакционную смесь перемешивают в теченне 10 мин, образующееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают безводным эфиром:и получают 965 мм дициклогек- у силуминовой соли 5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол(1,2-а) пиррол-1-карбоновой кислоты; т.IITI ° 161163 С;

Подобным образом остальные свободные кислоты, полученные в примерах Б и В и соединения, полученные в примерах A и Г, могут быть превращены в соответствующие дициклогексиламиновые соли, например, дицчклогексиламиновую соль 5-о-хлорбензоил-1,2-, дигидро-3Н-пиррол (1,2-а)пиррол-l-карбоновой кислоты; т.пл. 173-175 С, Способ получения производных

5-ароил- l, 2-дигидро-3Н-пиррол (1, 2-а) пиррол-1-карбоновой кислоты общей.И

О

ke R — водород низший алкил с

С1- С4

à — водород, низший C C4

-алкил, низшая алкоксильная группа с С вЂ” С4 хлор фтор или бром и находится в орто-, мета- или параположении, или их солей, или их (Я) — или (Й) -кислотных изомеров о т л и ч аю шийся тем, что сложный эфир общей формулы

K где к; к,(имеют вышеуказанные значения, R — С вЂ” С -алкил

4 подвергают щелочному гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли или в виде (8)— или (d) -изомеров.

Приоритет по признакам: 14.07.76. где R — водород, низший С -C алкил;

R . — водород, низший С -C

-алкил, низшая алкоксигруппа с С4- С4.. хлор. фтор или бром и находится в орто-, мета- или параположении.

23.02.77, где целевой продукт может быть выделен в виде (f) — или (Й) -кислотных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Бюлер, Д.Пирсон. Органические синтезы, 1973, ч.2. с. 223.