Способ получения 4-деоксиадриамицин гидрохлорида

 

О П И С А Н И Е 7ЗОЗ О

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Респуублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 229977 (21) 2403408/

/25 23451/23-04 (23) Приоритет 240976(32) 26.09.75

С 07 Н 15/24//:

A 61 К 31/70

I осударствеииый коми с

СССР ио делам изобретений и открытий (3 l ) 39471/75 (33) Великобритания

Опубликовано250480 Бюллетень %15

Дата опубликования описания 250480 (53) УДК547 ° 09. 7 (088.8) Иностранцы

Серджо Пенко, Федерико Аркамоне и Аурелио ди Марко (Ит али я) Иностранная фирма Сочиета Фармасьютичи Италия С. п.A, (Италия) (71) Заявитель,) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4=ДЕОКСИАДРИАМИЦИН.

ГИДРОХЛОРИДА ведение полученного основания в гидрохлорид известными приемами1.13.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

5 Это достигается усовершенствоФ ванным способом получения 4-деоксиадримицина гидрохлорида, который

t заключается во взаимодей TBEIH 4-деоксидауномицина формулы о

ll с — сн он

0Н

О ои

0 ОН т с — cI13 он но о о он !

О -ИС1 (2) NHz

Известен способ получения 4 -деокси анди амицин ги дрохлори да, з аключающийся во взаимодействии 4 -деоксидауномицина гидрохлорида с бромом или иодом, обработке полученного 14-галогенпроизводного ацетатом щелочного металла, последующем щелочном гидролизе 14-ацетоксипроизводного H пере- -©

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения антиопухолевых гликозидов антрациклинового ряда, в частности к способу получения 4 -деоксиадриамицин гидрохлорида формулы с бромом, обработке полученного 14-бромпроизводного водной смесью бромистого водорода и формата натрия в течение 90-110 ч при комнатной температуре с последующим переводом образовавшегося основания в гидрохлорид известными приемами.

730310

15

30

Соединение

2,5 145

Адри амици н

2/ 20

2/ 20 3/18

155

163

4 -Деокси-! адриамицин

155

162

2/10

177

1/1О

6/10

133

1O/1Î

10

Гидролиз идет с лучшими выходами и без образования побочных продуктов, Следует заметить, что выход при использовании нового способа превращени я 4 -деоксидауномицина гидрохлорида в 4 -деоксиадриамицин гидрохлорид составляет 50% от теоритического, в то время, как выход по известному способу составляет только

30%.

Пример 4 -деоксиадриамицин.

0,35 r 4 -деоксидауномицин гидрохлорида растворяют в 20 мл смеси безводного метанола и диоксана (об/об) и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавляют 1,4 мл раствора

0,93 r брома в 10 мл хлороформа.

После 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в

100 мл смеси этиловый эфир — петролейный эфир (2:1 об/об) . Получившийся красный осадок после отфильтровывания и промывки этиловым эфиром растворяют в смеси 6 мл ацетона и

6 мл 0,25 н водной бромистоводородной кислоты.

Через 12-15 ч при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу экстрагируют несколько раз н-бу таиолом и объединенные экстракты выпаривают под вакуумом до малого объема, для получения 14-бром-глюкозидного производного, которое затем растворяют в 6,7 мл 0,25 н. бромистоводородной кислоты и обрабатывают

0,5 г формиата натрия в 5 мл воды.

Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 90-110 ч при комнатной температуре и затем выпаривают досуха в вакууме.

Получившийся остаток растворяют в 120 мп смеси хлороформ-метанол (2:1 об/об) и дважды проьывают 2,5%ным водным раствором NaHCO и затем, повторно эхстрагируют хлороформом.

Объединенные хлороформенные экстракты сушат над Na SO4 и выпаривают под вакуумом до малого объема. С помощью безводного метанольного хлористого водорода рН получившегося красного раствора доводят до 3,5 и затем добавляют избыток этилового эфира для осаждения 0 17 г 4! -деоксиадриамицина !

0 в виде гидрохлорида. Т. пл. 163 С (с разлож.), d.> = +320 (c

О, 05 МеОН), Хроматография в тонком слое на киэельгуре НГ Мерка при забуферении до рН 7 фосфатом М/15, применяя в качестве элюента хлористый метилен метанол — вода (10:2:0,2 об/об), а = О,13.

Противоопухолевое действие 4 -деоксиадриамицина, установленное на многих трансплантированных опухолях млшей! по сравнению с известным антиопухолевым средством-адриамицином приведено в табл.1.

Лейкемия — L 1210.

Мыши BDFg внутрибрюшинно были заражены 10з клетками лейкемии на мышь, а затем (внутрибрюшинно) спуcтя сутки после заражения опухолью проводилось лечение разными дозами исследуемых соединений. .Та блиц а1

730310

Адри амицин

3/10

41-Деоксиадри амицин

1/10

1/9

2,75 233

218

2,5

Адриамицин

209

264

I

4 — Деоксиадри амици н

204

218

236

245

Мыаи — самки. С Н внутривенно были

3 заражены суспензией лимфенодов лей-, кемии и клетками селезенки (2 х 10 клетки лейкемии на- ььыь) и внутри3,5 i83

4,5 200

5,5 216

1, 75 200

2, 25 233

Мыши — самцы CDF внутрибрюшинно были заражены 10 клетками лейкемии на мышь и спустя сутки после заражения внутрибрюшинно проводилось леТвердый сарком 180

У взашей CD, Свисса (Suiss) подкожно выращены Фрагменты неопластичной ткани (твердый сарком 180).и животные спустя 1,2,3,4 и 5 сут внутривенно на 1,2 и 3 сут после заражения проводилось лечение исследуемы соединениями. Результаты исследований приведены в табл.1.

Таблица 2 чение разнылся дозами исследуемого соединения.

Результаты исследований приведены в табл.3.

Таблица 3 венно подверглись лечению исследуемым соединением. Рост опухоли измерен на 11 сут после имплантации опухоли. Результаты исследований приведены в таблице 4.

730310

Таблиц а 4

1,6

0,890

0,875

Адри амицин

2,0

4 -Деокси( адри амици н

0,810

0,790

0,8

46

110

*Т/С вЂ” средний вес опухоли леченой мыши/

/средний вес опухоли контрольной мыши х 100. о о on н с-еп> он

Формула и зобрет ени я 2О

О. нс1 (Д) - m<03

ОН

И СО Î 0И

1

В

Составитель Г. Коннова

Техред М.Кузьма Корректор Ю„МакаренкО

Редактор Т. Смирнова

Заказ 1346/58

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 1 30 3 5 р Москва, Ж-35 Раушская наб., д, 4/ 5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 4 -деоксиадриамицин гидрохлорида общей формулы в ключающий в з аимодейс твие 4 -деок.сидауномицин гидрохлорида формулы

nnz с бромом с получением 14-бромпроизвод>

Зо ного и переведение основания 4 -деоксиадриамицина в гидрохлорид, о тличающийся тем,что,с целью повышения выхода целевого продукта, полученное 14-бромпроизводное обрабатывают водной смесью бромистого водорода и формиата натрия в течение 90-110 ч при комнатной температуре с получением основания 4 ! -деоксиадри амицин а.

4а Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 Патент Великобритании Р1217133 кл. С 2 А, опублик. 1970 (прототип).