9в-окси-2-фенил-бензотиофено (2,3е) 1,3,4-тиадизан, обладающий способностью повышать физическую выносливость

 

Союз Советских

Социалистических

Республик 765269

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 11,12.78(21) 2718152/23-04 (51)М. Кл.

С 07 D 513/04

А 61 К 31/54 с присоединением заявки .%

Гааударотвенный комитет (23).fl риоритет по делам изобретений и открытий

Опубликовано 23.09.80. Бюллетень Q 35 (ДЯ) ggl(547.876 (088.8) Дата опубликования описания 25.09.80 (72) Авторы изобретения

А, Б. Томчин, Б. М. Виноградов, P. П. Спивакова и С. С. Лосев (?1) Заявитель (54) 9в-ОКСИ вЂ” ФЕНИЛ-БЕН3ОТИОФЕНО-(2,3-е)— — 1,3,4-ТИАДИАЗИН, ОБЛАДАЮШИЙ СПОСОБНОСТЬЮ

ПОВЫШАТЬ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ

Изобретение относится к новому соединению, которое является производным новой гетероциклической системы и представляет собой 9в-окси-2-фенил-бензотиофено-(2, 3-е } -1, 3,4«тиадиазин.

Известно использование для повышения физической работоспособности психостимулятора-фенамина 111.

Но применение этого соединения сопровождается целым рядом нежелательных побочных эффектов, которые в зна1О чительной мере ограничивают его использование с подобной целью. Поэтому его чаще используют для профилактикч умственного и физического утомления. Кроме того, этот препарат обладает довольно

I5 высокой токсичностью и значительной вариабельностью индивидуальных реакций; длительное (даже в течение нескольких дней) использование фенамина прак20 тически не возможно.

Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, по2 вышающих физическую выносливость и обладающих улучшенными свойствами.

Это достигается 9в-окси-2-фенил-бензотиофено-(2, 3-е) -1, 3,4= иадиазином формулы обладающим способностью повышать физическую BbIHpclIIIBocTb, Последний clio» собствует повышению физической вынос ливости животных в периоц восстановления после истощающих нагрузок и обла дает низкой токсичностью..Это соединение не только не было описано само по себе, но и является первым полученным представителем новой гетеропиклической системы - бензотиофено-(2,3-е)-1,3,4»

-тиадиазина.

3 76526

Упомянутое вещество представляет собой красные кристаллы, имеет т. пл.

221-222 С, после многократной пере0 кристаллизации из смеси диметилформамида со спиртом (2:1 по объему) о 5

227-228 С, не растворяется в воде, трудно растворяется в диметилсульфоксиде, растворяется в хлороформе.

Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии. Йля его очистки r0 достаточно двукратная кристаллизация.

Для тонкослойной хроматографии вещество наносят на силуфол UV -254 в виде раствора в смеси диметилформамида со спиртом (2: 1 ) и после высушива- 15 ния хроматографируют в бензоле, Р -0,57. Вещество как в видимом, так и в УФ- свете не содержит примесей, в том числе исходного 2-анила тионафтенхинона-2,3. 20

Строение вещества подтвержцено дац ными УФ-и ИК-спектрами.

Предлагаемое соединение получают путем конденсации 2-анила тионафтенхинона-2,3 с тиобензоилгидразином при 25 нагревании в спирте по приведенной ниже схеме. В условиях конденсации промежуточный продукт реакции 2-тиобензоилгидразон тионафтенхинона-2,3 замыкает тиациэиновое кольцо. 30

+ 1 Е2

К

Реакцию провоцят в спирте при наг- ревании. Выход сырого продукта 7880%, после очистки — 53-55%. Строение

45 продукта реакции подтверждается данными элементного анализа и отсутствием час« тоты карбонила в ИК-спектре.

Найдено,%: С 60,04; 60,19;

Н 3,10; 3,24; N 9,57; 9,46; 5. 21,49;

21,60.

С,® Н„И ОЬ,.

Вычислено,%: С 60,39; Н 3,38; и 9,39; 5 21,49.

Пример. Смешивают 4 r .Ф

55 (0,0263 моля) тиобензоилгидразина, 6,27 r (0,0263 моля) 2-анилатионафтенхинона-2,3, 125 мл спирт и кипятят на водной бане с обратным холодильником (Р > 0,4) (P pp 0,01) (Р > 0,1) 10 мг/кг 91

20 мг/кг 139

40 мг/кг 108

Контроль 100

В последующих опытах исслецовалось влияние препарата на длительность повторного плавания мышей. Животным предварительно давалась стандартная нагрузка в течение 10 мин (плавание с грузом, равным 5% от веса тела). Затем сразу же вводился препарат внутрибрюшинно в дозах 10, 20, 40 мг/кг веса тела и через 60 мин мыши совершали повторное плавание. Выявлено, что ввецение препарата после начальной дозированной нагрузки, вызывает увеличение длительности повторного предельного плавания (в %), соответственно дозам

10 мг/кг 284 (P С 0,001)

20 мг/кг 303 (Р С 0,001)

40 мг/кг 176 (Р (0,001}

Контроль . 1 00

Предварительные опыты на мышах показали, что предлагаемое соединение вызывает значительный прирост длительности повторного предельного плавания мышей (особенно в дозах 10-20 мг/кг) на фоне стандартной нагрузки. С целью дальнейшего выявления особенности специфического действия препарата были поставлены опыты на крысак. Оценивалось

9 4 при перемешивании в течение 1 ч, После остывания в течение неокольких часов выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом (4к7 мл) и сушат при

75 С, Получают 6,2 г вещества в виде о порошка кирпичного цвета, выход 78,5%, после перекристаллиэации из смеси диметилформамида со спиртом образуются блестящие красные кристаллы, т. пл.

227-2280С.

Были провецены фармакологические исследования предлагаемого соединения.

В предварительных опытах изучалось влияние исслецуемого вещества на длительность плавания мышей цо утомления на фоне введения препарата. Препарат вводился внутрибрюшчо в дозах 10,20, 40 мг/кг веса за 1 ч цо плавания",мышей при температуре воды 25-26 С.

Груз, равный 5% от веса тела, фиксировали на хвосте животных. Было обнаружено, что предварительное введение изучав» мого вещества в разных дозах не вызывает изменений длительности плавания мышей. Так, длительность плавания мышей (в %) по отношению к контролю была при дозе

765269

Характер работы

Группы

Длительность бега в разные сроки периода восстановления, мин

4 24 48

37, О+2

40,213 40,223

39,СН.1,0 39,5 1,2

39,0/1,2

12,0+2,3

Контроль Начальная 37, 0+2

Отношение повторной и начальной работы, %

100

30

22,5<2

22,3+2

Начальная 24, 8+2,2 24, 2+2, 2 26, Сф 2

17,6+1

29,0ф3

Фена мин

6,6+0,7 7,0+1,2

Повторная 6,СН-1,1

Отношение повторной и начальной работы, %

153

28

Начальная 47,0+1 42,Щ1 24,0х2

Повторная 22,010,8 49, СН-0,9 9,0+1

25,С 1,2 22,0 2

40,0+1,5 31,0ф3

Предла гаемое соединение

Отношение повторной и начальной рабо.ты, %

140

160

117

47 влияние предлагаемого соединения на процесс восстановления работоспособности после максимальной нагрузки. Эффекты. препарата сравнивались по всем параметрам с известным стимулятором центральной нервной системы — фенамином. Животные выполняли бег на третбане до отказа при скорости движения ленты 3840 м/мин. После завершения работы крысам внутрибрюшинно однократно вво- to

Повторная 1 1,3+0,9 15,0+1

На основании полученных данных мож но отметить отчетливое угнетение работоспособности в раннем восстановитель55 ном периоде на фоне сульфата фенамина и положительное влияние предлагаемого вещества в эти же сроки. Кроме того, однократное введение препарата сразу дился изучаемый препарат в поае 15 мг/к и через 1,2,4,24,48 ч они выполняли повторный бег на третбане до утомления.

Аналогичную работу совершали контрольные животные и крысы, получившие сульфат фенамина (3,75 мг/кг).

Влияние фенамина и предлагаемого соединения на длительность повторной работы в восстановительный период представлено в таблице. после завершения истощающей нагрузки не только способствует восстановлению работоспособности в .ранние сроки после нагрузки, но и заметно увеличивает длительность повторной работы через 24 и 48 ч. Фенамин, хотя и дает прирост работоспособности через 24 ч, но в це7 765269 лом влияет на процесс восстановления отрицательно (особенно в ранние сроки).

В етом отношении предлагаемое соединение выгодно отличается от фенамина, обладающий способностью повышать физическую выносливость.

Источники информации, !

5 принятые во внимание при экспертизе

1. Михельсон М. Я., Астанин К>. И.

H др. Испытание действия фенамина, лимонника и других стимуляторов ПНС при спортивном беге, -Фармакология и токсикология., 1943, в.ч 4,3. -оставитель Т. Раевская

Редактор В. Голышкина Техред F..I àâðèëåøêî Корректор M. Пожо

Заказ 6445/25 Тираж 495 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ill Ill Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Острая токсичность определялась на мышах. Препарат вводился внутрнбрюшинно. Статическая обработка полученных данных нроиэводилась по методу.

Беренса. Найдено, что ЛД о равно

2440,5 мг/кг, т. е. оптимальная доза составляет 1/163 от ЛДБО (у фенамина 1/10-1/1 2) .

Таким образом, 9в-окси-2-феннп- бензотиофено-(2,3-е) -1,3,4-тиадиаэин повышает физическую выносливость у животных после истощающих нагрузок и обладает очень низкой токсичностью (Лйе - 2440,5 м г/кг), 8

Формула изобретения

9в-окси-2-фенил-5-бензотиофено-(2,3-е) -1,3,4-тиадиазин формулы