2н,4н-2,4-диметил-6-амино-1,3,5 дитиазин, обладающий радиозащитным действием

 

2Н,4Н-2,4-Диметил-6-амино-1,3,5дитиазин формулы 1: NHo S обладающий радиозащитным действием.

С010Э СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„782337

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ м

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Н, 3

Ац, .

Нъ OH3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2782047/23-04 (22) 19.06.79 (46) 07.06.88. Бюл. Р 21 .(71) Иркутский институт органической химии Сибирского отделения АН СССР и научно-исследовательский институт медицинской радиологии Академии медицинских наук СССР

i(72) Б.А.Трофимов, Т.Ю.Ильюченок, Л.М.Фригидова, Г.М.Гаврилова, С.В.Амосова и Ю.В,Завьялов (53) 547.87.03;(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1973, т, II, с. 242 . (51}4 С 07 D 285/ОО,А 61 К 31/54 (54) 2Н, 4Н-2, 4-ДИМЕ ТИЛ-6-AMHHO-!, 3, 5-ДИТИАЗИН, ОБЛАДА!ОЩИЙ РАДИОЗАЩИТНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ (57) 2Н,4Н-2,4-Диметил-б-акино-1,3,5дитиазин формулы 1: обладающий радиозащитным действием..

782337

10 сн

2НС1

Схема процесса

45

Изобретение относится к новым био-1 логически активным химическим соединениям, а именно к 2Н,4Н-2,4-диметнл-6-амико-I 3,5-дитиазину формулы 1 обладающему радиозащитным действием. указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине.

Известен дигидрохлорид бис-(p-аминоэтил) дисульфида (цистамин) формулы 4 "2 @4

8- GH СН,— Яа применяемый в качестве вещества, за "" "®@*-1 о от радиации 25

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, проявляющих радиозащитные свойства.

Эта цель достигается новым соединением формулы 1 в качестве вещест30 ва, обладающего радиозащитным дейст- "вием.

Его получают путем обработки нитрата 2Н, 4Н-2, 4-диме тил-б-амино-1,3, 5дитиазиния основ анием. жн.,Зл.1.Ц еЩД) е

Нф 8 Cng где  — КОН, 1Я(С еНе),,!

В качестве основания можно использовать как минеральныЕ щелочи, например едкое кали, так и третичные амины, например триэтиламин, в водной среде или в среде органического растворителя, как диэтнловый эфир, с пос2 ледующнм выделением 1, 3,5-дитиазина фильтрованием в случае водной среды, или путем удалейия растворителя в вакууме.

В спектре ПМР 2Н,4Н-2,4-диметилб-амино-1,3,5-дитиазина наблюдаются два дублета групп СНз.в области 1,48 и 1,50 м.д. и соответственйо два квартета метиновых протонов фрагментов СН-СН при 4,49 и 4,66 м.д.. (спектры ПИР регистрировали на спектрометре "Tesla" - В$-487 С с рабочей частотой 80 МГц растворитель — СД ОД внутренний эталон — TMC).

ИК-спектр 2Н,4Н-2,4-диметил-б-амино-l,3,5-дитиазина содержит несколько максимумов в области 3000-3400 см отвечающих колебаниям NH. Интенсивное поглощение при 1600-1655 cM относится к плоским деформационным колебаниям NH, сюда же попадает поглощение связи С вЂ” N. В области 650-700 см проявляются валентные колебания связи С - S.

Иетильные группы представлены дуб-.

/ летом с частотами 1370 — 1450 см (деформационные симметричные и асимметричные колебания С вЂ” Н) и поглощением в области 2870-2960 см (валентные колебания С вЂ” Н).

Пример 1. Получение 2Н,4Н-.

2,4-диметил-б-амино-l,3,5-дитиазина, К водному раствору (80 мл) нитрата 4Н-2,4-диметил-б-амино-1,3,5-дитиазиния (8 г) при перемешивании прибавляют 72 мл 0,5 н раствора КОН, продолжают перемешивание при комнатной температуре 4 часа.. Белый осадок отфильтровывают, промывают 3 раза холодной водой (25хЗ мл), сушат и перекристаллизовывают из СС1 или этанола. Получают 4,2 г (737) целевого продукта с т.пл. 101-102 С.

Найдено; С 37,2; Н 6,2; N 17,3;

S 39,23;

С Н 1О 1Ч 8 .

Вычислено: С 37,0; Н 6,2;

Ы 17,3; S 39,5Х.

Пример 2. Получение 2Н, 4Н2,4-диметил-б-амино-1,3,5-дитиазина, К перемешиваемому раствору нитрата 2Н, 4Н-2,4-диметил-б-амино-1,3,5дитиазиния в 50 мл диэтилового эфира йри комнатной температуре прибавляют 1,35 г триэтиламина. Через 6 ч эфирный раствор 2Н, 4Н-2,4-диметилб-амино-1,3,5-дитиазина отделяют фильтрацией от осадка N(C Í ) HNA г

Таблица

Токсичность 2Н,4Н-2,4-диметил-б-амнно 1,3,5-дитиаэина для мьппей при внутрибрюшинном введении.

Токсичность р MT /кг

Сд, м

СДВ, Сди

66 77,5 2,8

3 782 б осадок промывают 3 раза эфиром (10 3).

Иэ объединенных эфирных растворов удаляют эфир в вакууме. Полученный целевой продукт перекристаллизовывают нэ CCI . Получают 1,5 г (70%)

2Н, 4Н-2,4-диметил-б-амико-1,3,5дитиазина с т.пл. 102-103 С. 2Н, 4Н2,4-диметил-б-амино-1,3;5-дитиазинустойчивое бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в спиртах, хлороформе, четыреххлористом углероде, эфире, бензоле, ацетоне и диметилсульфоксиде.

Пример 3. Испытания 2Н, 4Н2,4-диметил-б-амино-1,3,5-дитиазина на токсичность и радиозащитные свойства.

При испытаниях на биологическую активность 2Н, 4Н-?,4-.диметил-б-амино-1,3,5-дитиазина обнаружено, что это соединение обладает выраженным радиозащитным действием. Опыты проводили на 105 мьппах самцах линии

F„CBA„C»BI весом 18 - 22 r. Радио- 25 защитные свойства 2Н, 4Н-2,4-диметил-б-амино-1,3-5-дитиазина изучали при однократном общем внешнем .гаммаоблучении в дозе 950 р при мощности источника 70 р/мин. Соединение вво- ЗО дили однократно внутрибрюшинно в дозах 1/2 и !/8 СД, за 10 мин до лучевого воздействия.

Радиозащитную эффективность соединения в сравнении с цистамином

35 оценивали по проценту выживших животных в течение 30 дней после облучения (минус результаты KoHTpoJIbHQFo опыта) и величине протекторного индекса, 40

Острую токсичность изучали при внутрибрюшинном введении, пбказатели

-СД1, СД» + м, Сд.п вычисляли методом пробитанализа по Литчфилду и

Уилкоксону. Соединение формулы 1 вводили в виде свежеприготовленного раствора косточкового масла с диметилсульфоксидом (10% ). Исследованиями установлено, что соединение формулы является биологически активным соединением. Токсичность при внутрибрюшинном введении по показателю СД составляет 77,5 мг/кг, в укаэанной дозе в картине отравления наблюдались

337 4 симптомы возбуждения центральной нервной системы. При внутрибрюшинном введении в дозах 8 и 33 мг/кг," соответствующих 1/8 и 1/2 СД <., 2H, 4Н2,4-диметил-б-амико-1,3 5-дитиазин проявлял выраженную радиозащитную активность равную 50 и 40%. В этих дозах соединение хорошо переносилось животными и не оказывало побочных эффектов. Протекторный индекс для исследуемого соединения составляет соответственно 14,53 и 3,29.

Сравнение радиоэащитного действия 2Н, 4Н-2,4-диметил-б-амико-1,3,5дитиазина проводили с цистамином (СД "310 мг/кг), который при данных условиях опыта в дозе 38 мг/кг (1/8 СД ) защищал от гибели 17% мышей. В оптимальной радиозащитной дозе (225 мг/кг) под влиянием цистамина увеличивалась выживаемость на

32%, одцако при этой имели место побочные эфФекты {угнетение, снижение двигательной активности ). Протекторный индекс для цистамина в наших исследованиях составлял 2,1,Результаты испытаний представлены в таблицах 1и 2.

Из результатов испытаний видно, что соединение общей формулы 1 является биологически.. активным веществом, которое оказывает выраженное радиозащитное действие (50 - 40%) при внутрибрюшинном введении (1/8 и 1/2 Cg «) перед облучением (60 Со, 950 р, 70 р/мин) °

В отличие от цистамина у 2Н, 4Н2,4-диметил-б-амино-1,3,5-дитиазина величина протекторного индекса в

6,9 — 1,ф раза вьппе и в радиоэащитных доэ ф отеутствуют побочные эффекты .

782337

Т а б л и ц а 2

Радиозащитные свойства 2Н,4Н-2,4-диметилб-амино-1,3,5- дитиазина при введении мышам до однократного об@его внешнего гамма-облучения в дозе 950 р с п6мощью источника

70 р/мин.

Ф опыта

Соединение

Доза, мг/кг в/брюш., 50 за

10 мин 40 в/брюше, 0

sa 10 мтн

Контроль биологический

100

225 в/брюш., 32 за 10

38 мин

Цистамин

Составитель А.Лашкова

Техред М.Дндык

Редактор Н. Сильнягина

Корректор О. Кравцова

Заказ 3392 Тираж 370

ВНИЙПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушекай наб., д. 4/5 йь л пройз водственно -полиграфическое пред фиятие, r. Ужгород, ул. проектная, 4

Подписное

2Н,4Н-2,4-диме- 8 тил-б,амино-, 1,3,5-дитиазин 33

Контроль

Способ введения, Время до облучения

Выживаемость на 30 сутки,й