N-( @ -арилиден-5-нитрофурфурил)-пиридиниевые соли, обладающие антибактериальной активностью

Авторы патента:

ОЛЕЙНИК А.Ф.

НОВИЦКИЙ К.Ю.

ПЕРШИН Г.Н.

КОВАЧ Я.

ШТЕТИНОВА Я.

C07D409/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D405/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/443 - содержащие пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома

A61K31/14 - четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин (бетаины A61K 31/205)

И-(еб-АрШ1Иден 5-нитрофурфурип) пиридиниевые соли общей формулы C CH-fit А О Ог где при X - бром Аг - формулы Л . о . о С«Нц-П-Бт, О- СбНч-И-ЛОг О) О С Нч-П-ОСМз, х о СвНч-М-СИз, с 3, Аг или njau О СбН . о о. о -yWj,) о вс S Cgtfj, -CgH -n-A/Og, Cf Ну -Иг у, -CfHj3,(ОСН) обладающие антибактериальной актив вестью.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

L. (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

0 L,H„Yl ., /

l 1

0 Нч -) 0г

Свдюэ -С5Ич- И- л/0гр

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2806336/23-04 (22) 26.06.79 (46) 07.02.82. Бюл. У 5 (72) А. Ф. Олейник, К. Ю. Новицкий, Т. И. Козякова, Г. А. Моди)1кова, Е.Н. Падейская„Л. М. Полухина, Т.А. Гуськова, )"..А. Берлянд, Г. Н. Першин (СССР ) и иностранцы

Я, Ковач и Я. Штетинова (ЧССР) (71) Всесоюзный научно-исследователь ский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (53) 547.821.3(088.8) (56) Экспериментальные и клинические исследования. - Сб. "Нитрофураны", Саратов, 1968, с. 0-26.

M. Д. Машковский. Лекарственные средства, M.: Медицина, 1978, т. II, с. 244.

Л. Н. Алексеева. Антибактериапьные препараты - производные 5-нит. рофурана. Рига, Изд-во Акад. наук

Латв. ССР, 1963, с. 16-17. (54) И-(-АРИЛИДЕН-5-НИТРОФУРФУРИЛ)

ПИРИДИНИЕВЫЕ СОЛИ, ОБЛАДА10ЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЫО. (57) N-(g-Арилиден-5-нитрофурфурил) пиридиниевые соли общей формулы )4 С 07 р 405/06, С 07 D 409/06;

А 61 К 31/44 где при Х вЂ” бром Аг вЂ” формулы

Г ((или npu V-aO„ Аг

0 С)) 0 обладающие антибактериальной активностью, 1

782344

Изобретение относится к новым био- щей формулы, имеющими структуру пи логически активным соединенийм, а ридиниевых солей и содержащими в сосименно к солям Н-(y-арилиден-5-нит- таве молекулы 5-нитрофурфурилиденовый рофурфурил)пиридиния общей формулы фрагмент.

Заявляемые соединения представля1 ют собой высокоплавкие, интенсивно вЂ” и) л

0 У 0 + g " окрашенные, кристаллические вещества, растворимые в воде (1:924) вЂ” (Т) 10 (1:3030) и низших спиртах, не растворимые в неполярных растворителях, где при Х - бром, Ar обозначает груп-. . устойчивые йри "хранении на воздухе. пу формулы: Подробные физико-химические характе ристики целевых продуктов приведены

16 в табл. l . gQ 11 -4, О 4"Ч 1 > Соли N-(ы-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиния приведенной общей форвЂ” мулы получают путем взаимодействия

gg > О е 1,1 д g®È3, (Я-нитрофурфурил)пиридиний,бромида

0 1,НЧ 1 г

20 формулы о с,и„-п-сн„,, „

t 3

Си О + O (ХТ)

) Bz

2 при Х-С10, Ar обозначает с соответствующим соединением общей формулы (ТП) Ar СНО

i c,<„-с,и„иц л ! е

С Яд - П- У вЂ” С. A>f -Я,ф(дС ц) обладающих антибактериальной,актив костью.

Указанное свойство позволяет Предполагать применение их в меди" цине.

Известно; производное 5-нитрофур-, фурола, такое как фурацилин, которое применяют в качестве лекарственного препарата антибактериального действия для местного лечения раневой гнойной инфекции (антисептик) (1) .

- Недостаточная антибактериальная

" активность и слабая"растворимость в воде (1:4200) P2) затрудняет применение фурацилина в виде растворов повьппенной концентрации.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих антибактериальной активностью, повышенной в отношении штаммов бактерий, устойчивых. к применяющимся в практиice лекарствейюлм средствам, и при этом обладающих достаточно высокой растворимостью в воде.

Указанная цель достигается новыми соединениями вышеприведенной об. где А имеет" вьппеуказанные значения, в среде уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии ацетата

З5 калия при 50-80 С, в соотношении соответственно 2:3. Температурный ино тервал 50-80 С обусловлен отсутствием взаимодействия реагентов при температуре ниже 50 С и осмолением ре40 акционной массь -прн температуре выше

80 С. Использование в качестве реакционной среды смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида обусловлено растворимостью в ней исходных реаген45 тов и созданием усповий, необходимых конденсаций.

Нижеследующие примеры иллюстриру ют полученйе заявленных соединений.

Пример 1. N-(eL-,(5-(п-Хлорб0 фенил)фурфурилиден2) -5-нитрофурфурил)-пиридиний бромид.

К раствору 4,5 r безводного аце.тата калия в 45 мл уксусного ангидрида и 60 мл уксусной кислоть1 при

58 45-50 С прибавляют 4 г (14 ммоль)

;(5-нитрофурфурил)пиридиний бромида и 4,3 r (21 ммоля) (n-хлорфенил)фурфурола. Реакционную смесь нагревают

2 ч при 75-90 С, растворитель отго4 4

Вычислено, 7: С 47,1; Н 2,9;

N 7,3.

ИК-спектр: „ 1631 см

УФ-спектр, Ъ„,„,, 394, 296, 257, 200 (lg Я 4,51, 4,37).

В условиях, аналогичных примеру 7, получают N-(0 -арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний перхлораты общей фбрмулы T вЂ” высокоплавкие кристаллические вещества, желто-коречневого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе.

Подробно физико-,химические данные перхлоратов приведены в табл. 1 (примеры 8-14).

Антимикробную активность изучают s on nax in vitro в отношении вЂ” 4 видов грамположительных бактерий Stophy1ococcus aureus 209-P, Streptococcus haemolyticus ¹ 295 Carynebacterium dephtherial gravis pw № 8, Вас. ап Ьгцсоейез - 1312, 5 видов грамотрицательных бактерий (Scherichoaeco1i ¹ 675 Salmonella typ)ai аЫошхnales № 4446, Shigella disentherial

Flexneri № 26-C(N), Proteus vulgaris № 1, Вас. pyocyaneus ¹ 165) и 5 видов патогенных грибов (Microsporum la-

nosum, Tuchopnyten gypscum, Achoreum

Scho leun Actynofnyces ablus Condula

abbicans ¹ 593).

Изучение проводят с использованием стандартного метода двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

Для сравнительной оценки антимикробной активности и токсичности используют известный препарат фурацилин.

Ис следования показ али, что з аявляемые соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой. активностью в отношении указанных микроорганизмов. Наиболее высокая активность отмечена у соединений 2, 3, 5, 6 в отношении грамположитепьных бактерий (см. табл. 2).

Минимальная подавляющая рост микроорганизмов концентрация (МПК) этих веществ составляет 3,9-7,8 мкг/мл.

Фурацилин в этих условиях опыта уступал им по активности.

В связи со сложностью проблемы лечения гнойной стафилококковои ин.фекции и необходимостью поисков новых препаратов для лечения местной или генерапизованной стафилококковой инфекции наиболее активные соедиК раствору 3,6 г безводного ацетата калия в 10 мл уксусного ангидрида и 80 мл. уксусной кислоты посте0 пенно прибавляют при 40-50 С раствор

8,5 .r (30 ммоль) (5-нитрофурфурил) пиридиний бромида в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают

5 ч при 50-55 С, растворитель отго-, няют в вакууме, остаток растворяют .при нагревании в 300 мл воды. Водный слой экстрагируют хлороформом и осаж дают перхлорат пиридиниевой соли до- 4> бавлением водного раствора 20%-ной хлорной кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывают из монометилового эфира этиленгликоля, Получают 7 у 3 r (57X ) N-j< (Фурфу 50 рилиден-2 ) -5-нитрофурфурил1 пиридиния перхлората в виде кристаллов коричневого цвета, растворимых в воде и низших спиртах, не растворимых в неполярных растворйтелях, т. пл. 272273 С;

Найдено, T.: С 47,4; Н 3,1;

N 7,8.

С Н " Ч О

3 78234 няют в вакууме, к остатку прибавляют

225 мл хлороформа и 220 мл воды, Выпавший осадок отфильтровывают.

Получают 4,5 r (78%) 11- Ы.-(5-(п-хлорфенил)фурфурилиден-2)-5-нитроФурФурид1пиридииий Прпмида в виде кристаллов темно-кр асного цвета, р астворимых в воде и ни"ших спиртах, не растворимых в неполярных раство- 10 рителях, т.пл. 287-289 С.

Найдено, X С 51,4; Н 3,3;

Br 16,3; Сl 7,2; N 5,4.

С Н ВгС1Б,О Н О

Вычислено, 7:. С 51,3; Н 3,3; 15

Br 16,3; Cl 7,2; N 5,7.

ИК-спектр счд 1624 см .

Уф-спектр,g,Д, 434, 250 нм (1д Я 4,51, 4,37).

В условиях, аналогичных примеру 1, 20 получают N-(d. â€” арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний бромиды общей формулы I вЂ” высокоплавкие кристаллические вещества, темно-красного или оранжевого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Подробные физико-химические свойства бромидов приведены в табл, 1 (примеры 2-6).

Пример 7. N- fa-(Фурфурили- 30 ден-2)-5-нитрофурфурил пиридиний перхлорат, 5 782 нения (2, 3, 5 и 6) изучают в опытах

in vitro в отношении высоко вирулентных штаммов стафилококков, устойчивых к антибиотикам: штамм 18, устойчивый к бензилпенициллину, продуцирующий пенициллиназу; штаммы 178 и 191 -- полирезистентные, в том числе устойчивые к полусинтетическим пенициллинам (метициллин, оксацилин). Ре" зультаты опытов представлены в, табл. 3. Как видно из таблицы, изученные соединения обладают значительной активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов стафипококка. Соединенйя 2 и 5 превьйпают по активности фурацилин в бтношении полирезистентных штаммов 178 и 191.

"..J..

Изучение острой токсй4ности проводят на белых мышах при введении соединений внутрь. Ю для соединений 2, 3 и 6 вычислялась по методу

Литгфилда. LD О фурацилина приведе344 6 на по известным данным (31. Как видно из табл. 2,соединения 2 и 6 по токсичности существенно не отличаются от фурацилина, а наиболее активное вещество (3) значительно менее токсично, чем фурацилин.

Таким образом, изучение биологической активности N-(о4-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиниевых солей показало, что заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью, причем вещества 2, 3, 5 и 6 превышают по степени эффективности в отношении грамположительных бактерий, в том числе пенициллиноустойчивых стафилококков известный препарат фурацилин. Кроме того, наиболее активные вещества из заявляемых ,.близки "по токсичности к фурацилину (соединения 2 и 6) или менее токсичны (соединение 3).

СО сЧ о а о

Ъ л с с г

О»

ОЪ (Ч

-Ф с/\

3 сч г м

) ь (Ч

О (3 г (4 сл о

C(О C4 (\ с (.О (О г4

О г (О

О ((Ъ оъ

ЧЪ