Способ получения 1- (3- -метиланилино- 2-окси)пропил -4-(3, 4,5-триметоксициннамоил)-пиперазина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
«i>791238 (61) Дополнительный к патеиту(22) Заявлено 110779 (2f) 2608155/
/2 786 15 3/2 3-0 4 (23) Приоритет 18.0478 (32)(51)М, Кл,з
С 07 0 295/18
С 07 0 295/12//
A 61 К 31/495
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (33)(31) Опубликоввио 231280,Бюллетень Йо47
Дата опубликования описания 2312.80. (53) УДК 547.861. 3..07(088.8) Иностранцы
Ги Буржери, Ален Лакур, Жерар Муане, Бернар Пурриа и Анн-Мари Рюх (Франция) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Делаланд С.A." (Франция) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлучения 1- l(3-й-метилАнилинО-2-Окси)-пропил) -4-(3,4,5-триметоксициннАМОИЛ)-пиперАзинА
СН30
/ \
Д" ЦН осИ
CEO осн
О у у б
СНзо
Изобретение относится к способу получения нового соединения 1- ((3-Nметиланилино-2-окси) -пропил) -4- (3, 4, 5-триметоксициннамоил)-пиперазина, которое может найти применение в медицине.
Известны способы получения аминоспиртов взаимодействием соответствующих аминов с эпоксисоединениями (1) .
Цель изобретения — синтез нового биологически активного соединения.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1- ((3-N-метиланилино-2-окси)-пропил1-4†(3,4,5-триметоксициннамоил)-пиперазина, формулы 1 з О заключающийся в том, что осуществляют конденсацию эпоксида формулы лы ТТ
CaО 0 с N-метиланилином в спиртовой среде. Соединение 1Г получают конденсацией эпибромгидрина с 3, 4, 5-триметокси-циннамоилпиперазином формулы 111 в ацетонитрильном растворе в присутствии карбоната калия.
Пример. 1- ((3-М-метиланилино-2-окси-)пропил -4-(3,4,5-триметоксицианнамоил) -пиперазин, гидратированный оксалат.
Стадия 1. 1- (2, 3-эпокси-пропил) -4- (3, 4, 5-три меток с ици ан намоил ) — пи пер азин.
В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником раствор 61,2 r 3,4,5-триметокси-цинíамоилпиперазина, 137 г эпибромгидрина и 138 r карбоната калия в 300 мл ацетонитрила. Затем растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на колонне с двуокисью кремния. Элюируют хлороформом, получают продукт, который кристаллизуется в диэтиловом эфире.
7912 38
Полученный вес продукта 26,4 г, выход 36%; т. пл. 126 С, мол. вес.
362,41.
Элементарный анализ:
Найдено: Вг С 62,48; Н 7,33; и 7,47.
СНН0
Вычислено, В: С 62,96," Н 7,23; .М 7,73.
Стадия 2. 1- f(3-И-метиланилино-2-окси ) -пропил) -4- (3, 4, 5-триметоксициннамоил) -пиперазин, оксалат гидратированный .
В течение 93-х ч кипятят с обратным холодильником раствор 3,62 г
g0 01 моль) 1-(2,3-эпокси-пропил)-4- (3, 4, 5-триметокси-ционнамоил ) -пипера-15 зина(()!) и 1,07 г (6,01 моль) й-метиланилино в 20 мл этанола.Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в хлороформе,экстрагируют водным раствором метасульфокислоты,подщелачи-Щ вают водную фазу бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают, остаток растворяют в 40мл ацетона и добавляют 0,75 г щавелевой кислоты, растворенных в 10 мл ацетона. Затем фильтруют.
Получают 1,9 r продукта, выход
34%, т.пл. 154 С, мол. вес.б15,427.
Элементарный анализ:
-Найдено, Ъ: С 56,80; Н .6,28", N 6,82.
C29H38Nь 011
Вычислено, Ъ: С 56,54; Н 6,42, И 6,83.
Биологическая активность определяется следующим образом. 3S
Анти а игори ч ес кую акт и в нос т ь исслЕдуют на анестезированной собаке (пентобарбитал натрия 30 мг/кг внутривенно).
Потребление кислорода в левом же- 40 лудочке оценивается по результату коронарного венозного дебита вследствие артерио-венозного коронарного различия в содержании кислорода (об.%).
Коронарный венозный дебит измеряется на уровне венозно-корронарного синуса с помощью видоизмененной канюли Моравитца, вводимой под радиоспектроскопическим контролем.
Артериальная и венозная окситенация измеряется с помощью газоанализатора крови (М -метер 213).
Нагрузка сердца оценивается согласно показателю КАТ, результаты среднего артериального давления по частоте биений сердца.
Частота биений сердца оценивается из электрокардиограммы, зарегистрированной в отклонении 0 .
Системное артериальное давление измеряется в фаморальной артерии с помощью датчика давления (SANBORN267BC).
В табл. 1 представлены результаты, полученные при. введение путем инъекции, соединения формулы 1 и сле-" дующих сравнительных соединений: лидофлазина и амиодарона.
Необходимо отметить, что испытуемые соединения вводятся внутривенно медленной перфузией.
Активность в отношении церебральной циркуляции.
Активность в отношении церебраль,ной циркуляции исследовалась на анес гезированной собаке (пентобарбитал натрия 30 мг/кг, внутривенно). Дебит вертебральной артерии измерялся с помощью периваскулярного электромагнитного или ультразвукового зонда с эффектом Доплера.
Сосудистое интрацеребральное сопротивление оценивалось по ретроградному давлению внутренней каротидной артерии.
Системное артериальное давление измерялось в феморальной артерии с помощью датчика давления (SANBORN
267-ВС) .
Увеличение экстракции церебрального кислорода оценивается по уравнению где A — объем кислоA рода в артериальной крови {в о6.9.), измеренный с помощью геморефлеткомерии (аппарат К1РР и ZONEN) и дозированном (определением) гемоглобина (метод Дробни на ) ". V — объем кислорода в церебральной венозной крови (внутривенная максиллярная вена).
В табл. 2 представлены результаты, полученные при введении путем инъекции соединения формулы. 1 и следующих сравнительных соединений: папаверина нафтидрофурила и циннаризина.
Испытуемые соединения вводились путем внутривенной инъекции (быстрая инъекция).
791238
Таблица1
Токсичность . мг/кг, (внутривенно)
Э
Снижение потребления .0
Снижение нагрузки на.сердце
Соединение
В мин
45
175
2,5
Предлагаемое
25 (50%) 1,5
40
30
Лидофлазин.180 (50%) 10
15
Амиодарон
Т аблиц а 2
В.
Ретроградное давление внутренней каротидной артерии
Ъ мин
Соединение
Предлагаемое 2,5
Папаверин, 2,5
+60 60 -17 60 -20 20
+188
+100 6 -45 5
Нафтидрофурил
2,5
+100 5 -26 5 -50 2
-50
Циннаризин 5
+130 30 -25 30 -20 15
0 отличающийся тем, что осуществляют конденсацию эпоксида
Формула изобретения
Способ получения 1- ((3-N-метил- . анилино-2-окси ) -пропил J -4- (3, 4, 5-триметоксициннамоил) -пиперазина формулы Т формулы П
/ ю
\ /
ОСР3 с 1 -метиланилином в cIIHpToBoA сред
Источники информации принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 19 68, с . 500-50 1. сн о
Составитель В. Назина
Техред T,Èàòî÷êà ° Корректор В. Бутяга
Редактор Н. Рогулич
Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 9110/73
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 доза, мг/кг (внутривен-. но) Ддза, мг/кг (внут ривенно) Системное артериальное среднее давление увеличение экстракции церебрал ьно го кислорода, Ъ
