Способ получения производных1,4-циклоалканооксазепина илиих солей

 

АНИЕ

ЕТЕНИЯ

Союз Советск

Социалистических

Республик

«i>7S9663

ТЕНТУ к патенту .79(21) 2829104/23-04 (32) 26.10.78 (33) ФРГ

301.81.Бюллетень М 3 ания описания 2ч01,81 (51)М. Кл.

С 07 D 267/12//

А 61 К 31/55

Государственный комит

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 892.

-07 (088.8) Иностранцы

Ганс Ерг Трейбер, Дитер Ленке и Вольфганг Ворстманн (ФРГ) (73) Авторы изобретения

Иностранная фирма иВАСФ АГн (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ЦИЕЛОАЛКАНООЕСАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

5 Известен способ получения производных пергидро-5-фенилциклоалкано-1,4-оксазепина формулы й!

С7 (снд»

1О (cH3 где Р— атом водорода, оксигруппа, алкоксигруппа или ацилоксигруппа с числом атомов углеI рода 1-4; 20

R — углеводородный радикал с числом атомов углерода 1-3, n — число 1,2 или 3, х — число 0 или 1, или их солей, обладающих биологичес" 25 ки активными свойствами.

Известна реакция восстановления амида, й-замещенный>го или й,й-дизамещенного амина кипячением с алюмо-30

Изобретение относится к способу получения производных 1,4-циклоалканооксазепина общей формулы 1 гидридом лития в тетрагидрофуране или эфире C13 ° где n — число 1,2,3 или 4;

Ai — алкил с 1-16 атомами углерода, бензил или фенетил;

А А„,ил — атом водорода, атом галогена, алкил с 1-16 атомами углерода, алкоксигруппа с

1-6 атомами углерода или трнфторметилА - означает Н зли (;Hq

Ь

), и с-й, который заключается в том, что 2-оксавепинон формулы IV.

799663 гдв п,А,А,А8Н А имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогидридом лития в инертном растворителе и получают соединение формулы VI

Гдв,А А.4,А и А имеют указанные значения, которое обрабатывают ацилйрующим агентом (г@логвнангидриид влв ангидрид кислоты, содержащей 25

2-16 атомов углерода, или бензойной

Нли @еиилуксусной кислоты) и образующееся производное 1-ацилоксаэвпина восстанавливают аюиомогидридом лития

СОвдинения формулы В обладают .,® биологически активными свойствами (2J .

Цель изобретения — получения новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,4-цикло- алканоаксазепина общей формулы "Т или ах солей, который заключается в том, что соединение общей Формулы Ъ

ССНХ)х (01 гдв А - атом водорода илн алкокси группа с 1-4 атомами угле4 и - углеводородный радикал с

1-3 атомами углерода или бенэильная группа, и x - имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогкдрндом лития, с последующей, в елучае необходимости, заменой алкоксила на оксигруппу или ацилокси-—

I руппу и/или бенэила на углеводородный радикал, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения формулы T содержат два асимметричных атома углерода, так что они принципиально могут образовать два диастереомерных ряда.

Изобретение относится лишь к таким соединениям, в которых оба кольца соединены друг с другом в цис-положении. Новые соединения можно получать как в виде их рацематов, так и в виде антиподов.

Для восстановления соединений формулы Д используют сильные восстановители, предпочтительно алюмогидрид лития. В качестве растворителя применяют тетрагидрофуран, а также диметоксиэтан, диоксан или простой эфир.

Восстановление проводят при ïîâûшенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Бензиловый радикал в 4 положении удаляют путем каталитического гидрирования. При этом гидрирование можно проводить в спиртах (например, метаноле или этаноле), или уксусной кислоте в качестве растворителя, предпочтительно при комнатной температуре с высококачественными металлами восьмой главной группы периодической системы, предпочтительно с палладием на угле.

Полученный таким образом вторичный амин можно алкилировать алкилгалогенидом в присутствии связующего кислоту агента (карбонат щелочного металла, гидроокись щелочного металла или третичный амин в растворителе), например, метилизобутилкетоне при

0-1500С, предпочтительно около 800С.

Алкилирование можно также осуществлять путем взаимодействия с карбоновой кислотой и последующим восстановлением группы С О алюмогидридом лития.

Замену метоксигруппы на оксигруппу можно осуществлять, например, метилмеркаптндом натрия в диполярном .апротонном растворителе (триамид гексаметилфосфорной кислоты, или диметилсульфоксид, или диметилформамид) при 50-200 С, предпочтительно

80-150 С.

Для ацилирования свободных гидроксильных групп практически могут применяться все известные способы.

Простейшим является реакция с ангидридом или галогенангидридом кислоты при повышенной температуре.

Необходимые для получения новых соединений формулы Т исходные вещества формулы Tj являются новыми.

Примеры получения исходных соединений формулы 3

П р и м в р 1. Гидрохлорид 2-(й-бензилметиламино)-метил-циклолентанона.

87,5 r (0,55 моль) гидрохлорида

N-бензиметиламина чагревают с 84 г (1,0 моль) циклопентанона, 45 г параформальдегида (1,5 моль формальде799663

Н. Н2

Таблица 1

2 СНз

140

48

3 СН, 120-123 43

Т а б л и ц а 2

0 1 54

О 2 81

1 2 68

220/0,026

220-230/0,13

180-190/0,13

180-185/0,7

240-260/0,07 сн3о сн сн сн,о сн, о сн / О

2 87

2 52 гида) и 500 мл этанола в течение 1ч с обратным холодильником дб темпера,туры кипения, при этом получают раствор. После охлаждения растворитель отгоняют под вакуумом, маслянистый

1остаток растворяют в 100 мл изопропа» кола и затем смешивают с 500 мл этилового эфира уксусной кислоты, причем Ю истечении определенного вре. мени продукт в=кристаллизовывается. выход 75 r (54% теории), т.пл. 16

129 1300С.

Аналогично получают соединения формулы представленные в табл 1.

2 250-251

Расщепление рацемата 2-(H-бензилметиламино) метил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола.

Иэ раствора 150 г (0,44 моль) 2"(М-бензилметиламино)-метил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанала и 168г (0,44 моль)моногидрата L (-)-0,0-дибенэоилвииной кислоты в 100 мл изопропанола выкристаллизовывается дис бензоилтартрат левовращающего основания. После дальнейшей двухкратной перекристаллнзации из трехкратного 55 количества изопропанола получают

130 г (86% теории) продукта с постоянным показателем вращения. Специфическое значение вращения: (б .

-77/ метанол,C 27 мг/мл. 40

Из соли получают обычньм образом основание со специфическим значением вращения: fN) -89о/метанол, С 22 мг/мл.

Если для расщенления используют

0 (+)-0,0-дибеиэоилвинную кислоту, Пример 2. 2-(N-Бензилметил. амино) метил-1-(3-метоксибензил)-циклогексанол.

В раствор Гриньяра, годученный иэ 110 г (0,7 моль) 3-метоксибензнлхлорида 26,8 г магния и 700 мл сухого сложного эфира, добавляют при перемешивании и охлаждении в течение

30 мин 67 г (0,25 моль) 2-(й-бензилметиламино)-метилциклогексанон-гидрохлорида {полученного аналогично примеру 2), дополнительно перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь подвергают разложению избытком концентрированного раствора хлористого аммония, отделяют слой сложного эфира, сушат сульфатом натрия, перегоняют сложный эфир и остаток отделяют в вакууме.

Выход 60 r (68% теории), т.кип.

200-2050 С/О, 007 мбар.

Аналогично получают соединения общей формулы К

„;сн, сс,. представленные в табл.2. аналогично получают дибензоилтартрат правовращающего основания со специфическим значением вращения (ф) +77 н основание со специфическим значе".:

Мнем вращения (og>0 +89

Пример 3. "2-(Бензиламино)метил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол.

43,0 г (0,103 моль) 2-дибензиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола (полученного согласно примеру 2 ) растворяют в 300 мл метанола и гидрируют с 10 r 5%-ного катализатора палладия на угле прн нормальном давлении и комнатной температуре.

После поглощения одного эквивалента водорода гидрирование прекращают.

Затем отсасывают катализатор, выпаривают раствор и отгоняют продукт под вакуумом.

Выход 25 г (73% теории), Т „„ 180 .90ОС/0,07 мбар.

799663

Продолжение табл, 4

СН 0 СН 1

Снзо СНЗ 0 (cH1)x

СН,0 СНЭ 0

ФО СНЭ0 СН 0

Н ц4 (сна

130"135/0,7

160/0,07 26

15Î/0,7

Н СНБО 2 95

СНЭО СНЭ 0 2 91

Н СНЭ 1 2

С 3 СН3 1 2

170-180/0,07

130-140/0,013

СН30 СНЭ 0 1

150-160/0,013

СНЗО СНЭ 0 3, 61

<си) О

Т а б л н ц а 5.

59

Н СНЭ 0

2 100

СОСН1СЕ>

Н СН 1 2 81

55 CH30 CH 1

3 3

2 100

1 65

3 100

2 100

3 Э

4© СН 0 СН 0

Н СН 0

Н СН 1 2

Аналогично получают соединения общей формулы представленные в табл.3.

Т а б л и ц а 3

R x n ыход,% Т.кип. С/мбар

1 2

Пример 4. 2- (N-Хлорацетил метиламинометил-1-(3-метоксн4еиил) циклогексанол.

К раствору из 30 r (0,12 моль)

2-метнламинометил-1- (метоксифенил) циклогексанола в 300 мл сложного эфира добавляют 100 мл 2н натрового щелока. Затем прикапывают в течение 15 мин при перемешивании 17r (0,15 моль) хлорацетилхлорида. Нагревают в течение 30 мин« охлаждают, 49 отделяют слой сложного эфира, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток дальше используют в сыром виде.

Выход около 100% теории. 4$

Аналогичным образом получают соединения общей формулы

R. представленные в табл.4.

Таблица 4

Пример 5, 4-Метил-9а-(3-метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксазепин-Зон °

16 r (0,05 моль) описанного в примере 3 2-(й-хлорацетил)-метиламиноме тил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола растворяют s 200 мл диметилсульфоксида при перемешивании и в течение

30 йин при легком охлаждении при

20 С добавляют порциями 10 г третбутилата калия. Затем нагревают в течение 30 мин до 50> С и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем диметилсульфоксид отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают водой, зкстрагируют хлористым метиленом, отделяют органическую фазу, сушат и выпаривают раствор.

Остаток перекристаллизовывают иэ 2 частей нзопропанола.

Выход 8,5 r (65% теории), Тп 120121С«С, Т,„„ 295-200ОС/0,07 мбар.

Аналогйчно получают соединения общей формулы приведенные в табл.5.

Примеры получения целевых продук тов формулы Т.

799663

Я О (СНДх

Т а б л и ц а б

40

208-10

218-20

Пример б. 4-Метил-9а-(3-метоксибензил)-пергидро-1,4-бензоксазепин.

40,8 г (0,14 моль) сырого 4 метил-9а-(3-метоксибензилпергидро-1,4бензоксазепин-3=он, растворяют в

100 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре флегмы медленно добавляют каплями к кипящей суспензии 9,5 г (0,25 моль) алюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана. 3а- 1О тем смесь поддерживают при кипении под азотом в течение б ч, охлаждают, смешивают с небольшим количеством воды и после отгонки растворителя получают сырое основание, которое подвергают перегонке. IS

Чистое основание переводят в его гидрохлорид действием раствора соляной кислоты в изопропаноле.

Выход основания 24,5 г (60% теории), T. 190-210ОС/0,27 мбар. 2О

;1 идрохлорид имеет Т „„ 220-221 С.

О

Аналогично получают вещества форMgj J1H представленные в табл.б.

7 Н СН 0 2 67 250

8 СН О СНр 0 2 74 214

9 Н СН3 1 2 58 251

10 СНБО СНЗ О 3 55

11 СН О СН3 О 1 46

Пример 12. 4-Метил-9а50

-(3-оксифенил) -пергидро-1,4-бензоксазепин.

Иэ 2,3 г (0,1 моль) натрия, 100мл абсолютного этанола и 6,2 r (0,1 моль) этилмеркаптана получают этанольный раствор метилмеркаптида натрия, затем отгоняют под вакуумом спирт, добавляют 50 мл сухого диметилформамида и 5,5 r (0,02 моль)

4-метил-9а-(3-метокснфенил)-пергидро- б0

-1,4-бензоксаэепина (полученного аналогично примеру 6) и нагревают в течение 34 час до 140 С. Затем разбавляют 500 мл воды, нейтрализуют уксус» ной кислотой и раствор многократно Я подвергают экстрагированию хлористым метиленом. После удаления растворителя остаток обрабатывают 100 мл сложного эфира и выдел .от вещество в виде гидрохлорида обработкой хлористым водородом. Перекристаллизовывают из изопроганола.

Выход 4,6 r (77% теории) Т, 230 C.

4-Метил-9а-(3-ацетоксифенил)-пер- ( гидро-1,4-бенэоксазепин.

3,0 г (0,1 моль) полученного вещества нагревают с 50 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 3 ч до кипения с обратным холодильником.

Затем избыточный ангидрид уксусной кислоты отгоняют при пониженном дав,лении и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают вещество в виде гидрохлорида.

Выход 2,8 г (82% теории), Т.ÄÄ 210С.

Пример 13. 9а- (3- Метоксифенил)-пергидро-1,4-бензоксаэепин.

16 г(0,045 моль),полученного аналогично примеру 6, 4-бенэил-9а-(3-метоксифеннл)-пергидро-1,4-бенэоксазепина (Т.„н„ 240-260 С/0,07 мбар) подвергают гидрированию на палладии на угле (5 r 5%-ного палладия на угле) в ледяной уксусной кислоте, причем после фильтрации и перегонки получают 8,8 г (75% теории) 9а-(3метоксифеннл)-пергидро-1,4-бенэоксаэепина с Т. „п 180-185ОC/0,07 мбар.

4-аллил-Эа-(3-метоксифенил? -пергидро-1,4-бенэоксазепин.

Полученное таким образом соединение нагревают с 80 мл метилизобутилкетона, 3,2 г аллилбромида и 3,6 r порошкообраэного карбоната калия в течение б ч до кипения. Затем смешивают с 100 мл воды, отделяют органический слой, удаляют растворитель, растворяют в простом эфире и вещество выделяют в виде гидрохлорида путем введения газо,образного хлористого водорода.

После перекристаллиэации иэ нэопропанола получают 6,4 r (57% теории) гидрохлорида с Т. 225 С.

Подобным образом получают 4-этил- "

-9а-(3-л1етоксифенил)-пергидро-1,4-бенэоксаэепин при использовании этилбромида.

Выход 52% теории, Т. 195-196ОC.

Пример 14. (+) — и (— ) — 4-Метил-9а-(3-метоксифеннл)-пергидро-1,4—

-бенэоксаэепин.

Аналогично полученному согласно 2 (+) — и (-) -2(й-бенэил-метиламино) метил-1-(3-метоксифенил) -циклогексанолу получают при последующем проведении способов примеров 3,4 и 5 и способа примера б оба оптических антипода 4-метил-9а-(3-метоксифеннл) †пергидро-1,4-бенэоксаэепина.

Специфические значения вращения (измеренные в метаноле С 20 мг/мл). Основания gN) > +1 5, гидрохлорнды

120 0 ф1 +35о Т пл 190 — 191oC

799663

Соединения формулы I обладают обезболивающим действием, Для испытания обезболивающего действия проводят так называемый опыт по Дамуру и Смису. При этом опыте используемые вещества(водные растворы, иньекционный объем

10 мл/кг) вводят внутрибрюшинно или орально группам самок мышей (каждая группа состоит иэ 10 животных) весом 20-22 г.

Реакцию на боль вызывают термическим раздражением (фокусное термическое облучение хвоста животного галогенной лампой в течение максимально 30 с) до и по истечении

30 мин после аппликации вещества.

Время до рефлекторного отдергивания хвоста из облучаемой зоны называется временем реакции. При

670 неинъецированных животных это время составляет 6,5+0,29 с.

Вещества с обезболивающим действием продлевают время реакции в за" висимости от дозы. Между логарифмами

5 доз (мг/кг) и относительным продлением реакционного времени (Ь%) имеется линейное отношение, из которого при помощи анализа определяют дозу

ЕД 100%, повышающую время реакции в два раза, При облучении (максимально в течение 30 с) самое большое продление реакционного времени составляет около 360%.

Как при внутрибрюшинной, так и при оральной аппликации может быть показано зависящее от дозы обеэболчвающее действие. Болеутоляющая активность предлагаемых соединений показана в табл. 7.

799663

10 3

Ch «"3 с с о о

С"Ъ «-3

1Р 3 с с о о

С» О1 CA

Ю «3 с Ъ с с с о о о

О ф <«Ъ (Ч ОЪ о

ОЪ 3

ГЪ С 3

«Ф (Ч

ОЪ CCI

Р ) 3«Ъ ("Ъ

«3 о о а

«3 «3

° 3 «3 с с о а в

«3 «3 CI о о о о

«3 «3

3 О л о

\ с

РЪ c3 Г»

КЪ ОЪ с с (Ч «-3

cv3 ОЪ Ю

СО CA с с ° с

СЧ Ф (Ч х о

3« ®

О а 3: х К5

333 Э й

I3 -с М

ItI

I Х Х

0 Р

1,О 0Ъ

\ с,Ю тl СЧ

«"3 «3 с с

М Ю

«-3 Ф

О ОЪ О с «ф с ф

«"3 Ch «.4 оЪ

О\

СЧ «3 э о

«-3 фО С33 «I C«l Р Ъ

33 ф

Ф

° Э 33Ъ с с сО «-1

«3 (Ч

«3 «I с

Ю сО

° Ф «3

«У Ф Ф с с

ЧР %O C0

«Р «3 «3 сО CO о (»3 с

«-«CO

Е

IQ

CL с

Ч

Э

<Ъ 3Ъ «3 СО О

ГЧ Г- О Ю Ь с с с с

О < 3 О О О

° 3 а В О Г с К) Л с с с с «3 \ф

«Ч Ф, Ю «-3 «-3 о х о х х

Ф о

-о

-4 8 о с ф о х х

Ю х

III (Р

С> о

Ш

3 о х л ох хо

Р K 333 о х о K о о о mw

«-«х х а е

И3 О о

799663

Таблица8

40 (СН2)х

127 0,45

7 °

194 0,30

По сравнению с известным обеэфоливающим средством kefopam-(5метил-1-фенил-3,4,5,6-тетрагидрофН-2,5-бенэоксазоцином) — новые вещества проявляют лучшее обезболивающее действие, в частности, при фар- 5 макстерапевтически важной оральной аппликации. Предлагаемые вещества отличаются 2-5-кратным действием.

Более высокое оральное действие вязано с повышением относительйого )Q кишечного действия, являющегося важным для безопасности применения. Кишечное действие выражается коэффициентом иэ действующей дозы (ЕД 100%) при внутрибрюшинной и оральной анпликации. Для новых веществ оно состав1с ляет 0,35-0,96 и таким образом в

2,1-5,6 раза больше, чем для Nefopam.

При условиях проведения опыта с фокальным лучом времени реакции можно продлевать новыми соединениями 20 при температуре аппликации до 275416% (внутрибрюшинно) или до 280279% (орально) без умерщвления мыши иэ-за токсичного действия веществ»

В противоположность этому для ЯЯ

Nefopam максимальное продление составляет лишь 192% (21,5 мг/кг. внутрибрюшинно) или 93В (46,4 мг/кг орально).

Более высокие дозы (46,4 мг/кг внутрибрюшинно) или 100 мг/кг

t îðàëüHo) действуют летально и умерщвляют 603 опытных животных.

В табл. Я представлены данные о токсичности соединений Т.

3 110 0,52

7 165 0,35

9 (-) 145 0,40

9 (+) 110 0,52

N@fopam 57,3 Б1,00

Сравнительно низкую токсичность новых соединений можно получить из острой летательной дозы (Лд ) при виутрибрюшиннной аппликации. Значения ЛД О примерно в 90-240% больше, чем для Ие(орап1 6Î

Новые соединения можно вводить обычным образом орально или парентерально.

Доза зависит от возраста, состояния и веса больного, а также от вила у .аппликации. Как правило, дневная доза вещества составляет 0,1-2,0мг/кг веса тела при оральном введении и примерно 0,05-1,0 мг/кг веса тела при парентеральном введении. Обычно достигают удовлетворительных результатов при дневной дозе 0,3-1,5 мг/кг орально и 0,1-0,5 мг/кг парентерально.

Новые соединения можно испольэовать в обычных формах в твердом или жидком состоянии, например, в виде таблеток, капсул, порошка, грануляов, драже, растворов или суппозито".. рий. Их получают обычным образом.

При этом активные вещества можно перерабатывать с обычными вспомогательными веществами, как, например, связывающими таблетки агентами, наполнителями, консервирующими средствами, мягчителями, смачивающими агентами, диспергаторами, эмульгаторамй, растворителями и т.д.

Новые вещества можно также вводить в виде их солей с физиологически переносимыми кислотами. Такими кислотами являются, например соляная, серная, фосфорная, винная, лимонная фумаровая, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, молочная и ами досульфоновая кислоты.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4-циклоалканооксазепина общей формулы ( l где R — атом водорода, оксигруппа, 1 алкоксигруппа или ацилокснгруппа с числом атомов углерода, 1-4;

R1 — углеводородный радикал с числом атомов углерода 1-3. п — число 1,2 или 3;

x — число 0 или 1; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы N

799663

Составител1 Н.Капитанова

Редактор Г.Кацалап Техред )K.Кастелевич Корректор Н.Швыдкая

Заказ 10106/87 Тираж 454 Подписное

ВНииПй Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4

1 где ...R — атом водорода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, R — углеводородный радикал с

1-3 атомами углерода или бензильная группа, к и n — имеют указанные значения, подвергают восстановлению алюмогидридом лития с последующей, в случае необходимости, эаменной алкоксила иа оксигруппу или ацилоксигруппу

H/Hëè бензила на углеводородный ра дикал, и выделением целевого продукта в свободном виде или э виде соли.

Источники информации, $ . .принятые во внимание при экспертизе

1.Физер Л., Физер М, Реагенты для органического синтеза . М., "Мир", )1970, т.2, с.171-172.

2.Патент США Ф 3598808, )Q кл. С 07 d 87/54, опублик. 1971.