Способ получения 7-замещенныхаминоацетамидо-1- оксадетиацефало-споринов

 

Союз Советских

Социалистических

Феснублик

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К НАТЕВТУ

<>812183 (61) Дололннтельный к патенту =

A))PA „з

С 07. 0 498/04 ,//A 61 К 31/535 (22) Заявлено 050978 (21) 2517656/

2656248/23-04 (23) Прнорнтет 01.0977 (32) 01 . 09. 76

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открыти и (33) Япония (31)105 11 7/76

Оаублнковано 07.0381 бюллетень Hо 9 (53) УДК 547.867. .2.07(088.8) Дата олублнковання олнсання 070381

Иностранцы

Иасаюки Нарисада, Терудэн Цудэи, Иицуру Есиока, Хнрому ИацумУРа, Есио Хамасима, ВатарУ Нагата

;и Садао Хаяси (Япония)

Иностранная фирма

"Сноноги энд.Ко, ЛТД" (Япония) (72) Авторы нэобретени»

° (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАИЕЩЕННЫХ

АИИНОАЦЕТАИИДО-1 ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСНОРИЙОВ.к тг в

Н6

; групйу

Изобретение относится к способу полученных новых биологически активных химических соединений, а именно

7-замешенных аминоацетамидо-1-оксадетнацефалоспоринов, которые могут найти, применение в медицине.

Известен способ получения 1-оксаретиацефалосноринов общей формулы

Ц

39 йР-ЙИЭМН

М вЂ” I

ОВ О

1нф ) 1

Cesa CH3 где Ar -, 2-тиенил, З-тиенил, фенйл, л-оксифенил или п-С,1-С> алканонлоксифенил, группы СОВ и СО — независимо друг от друга свободная или эащнщен;2й ная карбоксильная rpynna, У вЂ” .атом .водорода или метоксигруппа, или их солей, ацилнрованиеве соответствукщего производного 7-амико 3- 25 -(1-.метилтетраэол-5-илтиометил)-1»

-oscageTsa-3-цефем-4-карбоновой.кис= ромы соответствующим производным ферилмалоновой кислоты или ее моногало идангидридом (1). 30

Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Целью изобретения является синтез новых нроиэв<щиых 1-оксадетиацефалоспоринов, расйнряхщих арсенал средств воздействия иа жевай организм.

Эта цель достигается основанжва на известкой реакции способом получения 7-замедленных аминоацетамидо-1- .

-оксадетиацефалосноринов общей формулы (X) 9 ° к — в в фемн-ййеаи сн,, ц) и

4ееи где К, означае группу е е

- 5-. где и - фенил или моноэамещенный окси-, карбамоилокси- или ацр токсис руппой фенил, где й3 - низший влкил

812183 где а4. и а5- — низший алкил и R6 .атом водорода, О группу где R — меэил, 1

7 группу — К - C0R ! 9

8 где а. . — низший алкил и а — фенил

8 (низший) алкенил, или фенил, замещенный двумя ацетоксигруппами. окситиопиранил или 8-низший алкил-3-низшая алкокси-5-оксо-5,8-дигидропиридо-/2,3-с/-пиридазинил, У вЂ” атом водорода или метокси-.. группа, который заключается в том, что в соединении общей формулы (II)

У и 46МН вЂ” CHCONH

Я ))2 уг))

)

6 0OZ (!u, .где а, а и У имеют указанные выше эначейия и Z — защитная фенил(низший)алкил- или дифенил (низший) алкил-группа, удаляют защитную группу., Удаление может быть осуществлено, например, гидролиэом, восстановлением сольволизом или фотохимической реакцией.

Оксадетиацефалоспорины по изобретению являются активными противобак;териальными средствами против грамотрицательных штаммов и штампов, стой ,ких к другим цефалоспоринам.и пеницил линам.

Соединения формулы (1),включая его некоторые сложные эфиры и фармацевтически допустимые соли, пригодны для предотвращения или лечения различных человеческих и ветеринарных инфекционных болезней, вызванных бактериями. Соединения формулы (1) можно вводить как таковые или в смесях. Кроме того, соединения можно вводить в комбинацяях с фармацевти ески допустимыми носителями, разбайителями, вспомогательными веществами и другими соответствующими лекарствами.

Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать от 0,01% до 99% по весу соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента. Соединения формулы (1) обычно вводят людям и животным суточными .дозами от 250 мг до 5 г, хотя это количество можно менять в зависимости от цели, состояния больного, чувствительности бактерий, способа и частоты введения.

Пример 1. Раствор дифенилметил-7o(-метокси-7P- (D-d-фенил-й-(4-этил-.2,3-диоксо-1-пиперазинил5 карбонил)-глицидиламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата (25,1мг) в дихлорметане охлаждают до 0 С.

Анизол (0,05 мл)трифторуксусную кислоту (0,1 мл) добавляют к раствору, который перемешивают в течение

30 мин при 0 С и испаряют досуха под пониженным давлением. Остаток растирают с эфиром с получением 7L-метокси-7 -(0-с(-фенил-й-(4-этил-2,3-диокt5 сопиперазинилкарбонил)-глициламино)—

-3-(1-метил-1Í-тетраэол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (13,8 мг) в качестве бесцветного порошка.

Выход 69,2%.

Т. пл. 152-156 С.

ИК анализ: „„ „ = 1785, 1713, 1680 см

Пример 2. Тем же самым способом„ что и в примере 1, дифенилметил-7-(О-Х-(n-оксифенил) -N-(1,3-диметилуреидокарбонил)-глициламино-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбокси- лат обрабатывают с получением 7- (0-d.-(п-оксифенил) — N-(1,3-диметилуреидокарбонил)-глициламино)-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-1-оксаде"тна- 3- ефеМ-Ф-карбоновой кислоты.

I%0"-;180 С.

ИК аЯал з:"- ф = 3400, 2940, 1784, 1682 -, 1 -32 сМ=" . («).р- = . - =.7=1, 8+2, 1 (С = О, 52 2 в 1%ной уйаНСО ).

П р-и м е р 3. Тем же самым способом; что и в примере 1, дифенилметил-7- 0-N -(3,4-диацетоксибензоил)-фенилглициламино) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат обрабатыэают с получением 7-(0-й -(3,4-диацетоксибензоил)-фенилглициламино)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты.. ИК анализ: 9 „, = 1780, 1700, 1660 см

Я - 0,78 (тилацетат:уксусная кислота:вода = 3:1 .1), ау = 0,58 (хлороформ:метанол =

=1: 1) R = О, 24 (хлороформс метанол =

Я =3.:1)., Пример ы 4-9. Тем же способом, что. в примере 1, были получены следующие соединения, физико-химичес-, кие данные которых приведены в табл. 1.

Пример 10. Тем же самым способом, что и в примере 1, дифенилметил-7- (О- g-(n-ацетоксифенил)-й-,(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил-карбонил)-глициламино)-3-(1-метил-1НS

Используемые сокращения:

Ие - MOTIF

Ke, - атил, Ph - фенил, р-ОН-Ph - n-оксифенил, РИЗ - п.-метоксибенэил.

1 9

СН -S-Q и

0 СООН С

Таблица 1

Й9

Пример

У В4 Вз Физические данине

° °

Соединение 11 Соединение

Н Н ИКФ „ „ 9: 3410, . T.ttn. 185-190 С, 1802, 1707, 1668,ИЕ Фкз 3410, 1605, 1512 см 9 1779, 1665, 1603, ЯИР8щ у . 3 82 1522 см-

ЗИу 4у2 Blatp °

4с52. цзир. S28 5,02d (4 Гц) 10, 5,75

44 (9, 4 Гц), 1Н, 5 93d (8 Гц) 18

6 95. 518 7,10-тетразол-5-илтиометил)-1-аксадетка,-.3-цефем-4-карбоксилат (60 мг) был обработан с получением 7-f0- А -(а-, -ацетоксифенил)-И-(4«этил-2,3-дкоксо-1-пиперазинилкарбонил)-глнциламино)-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтно метил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (43 мг).i

T. пл. 16 -170 С (д).

ИК анализ:1) "» 3270(Вг), 1685, 1750 (Sh) 1710, 1975 см".9

Пример 11, Тем ае савевю способом, что и в примере 1, дифеннлметил-7 -метокск-7 -(О- g-(и-гндроксифенил)-й-(трет-бутклоксикарбонил)»

-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат был обработан с получением 7at.-метокси-7)9-.(О-а(,-(n-гидроксифенил) -rm- циламино) -3-(1-метил-1Н-тетразол-5

-илтисметил)-1-оксадетна-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетата. ..ИК анализ: 1 8"„ = 3200, 2600, 1770, 1660-1700 см -.

Нр и м е р 12. Тем же савевв саоббом что и в примере 1, дифенилметил-7-д -метокси-7Р- (О-4. -(n-карбаМонлоксифенил)-й-(4-этил-2,3-дноксо-

-1-пипераэинилкарбонил)-глицкламино3-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбокси.лат (30 мг) был обработан с получением 7 aL-матокск-7 p — (О- aL-(n-карбамоклоксифенил) -й-(4-этил-2,3-дкоксо-1-пипераэинилкарбонил1-глициламн- . но3-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-1-оксадетка-З-цефем-4-.карбоновой кислоты (22 мг);

ИК анализ:9Я, » = 3290 (В.г), 1780, 1730 (Sh), 1700, 1670 (Sh) см 9.

Пример 13. Тем ке саини снособом, что и s примере 1, дифенилметил-7- (О-. g -(о-кaрбамoилокскфенил)-И-(4-метил-2,3-диоксо-1-пкпераэниилкарбонил) -глициламино3 -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометнл)-1-оксадетка-3-щвфем-4-карбоксилат (85 мг) был обработан с получением

7-(О-4.-(n-карбамоилоксифенил)-й-(4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)-глкцкламино3-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (54 мг) в качестве пудры.

Т. пл. 173-176 С.

ИК анализ 4 » = 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 см -4.

П р н м е р 14. Дифенилметил»7-(О-J.-(n-карбамоилоксифенил)-й-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазйнилкар-.

95 бонил)-глицнламино3-3-(1-метил-16-тетразол-5-илткометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (50 мг) был обработан тем ке споообом, что и в примере 1, с получением 7-(О-L -(в;Щ -карбамоилоксифенил) -й-(4-эткл«2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)-глициламино3-3-(1-метил-1Н«.тетраэол

-5-клтиометил)-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (33 мг) в качестве пороака.

Выход 83%. „ „

ИК анализ.1) „ = 3270, 1775, 1720(Sh), 1700, 1655 ™см-

Пример 15-24. Соединение (ll) гидролизуется под действием условий, описанных в табл. 2, с по»» лученкем соединения (1).

Физические постоянные соединений (1) показаны в табл. 3.

812183

Фиэические данные.При;мер оединение !! Соединение !

7,9 м 18 Н

9,17d (4 Гц) 1Н, 11,02d (8Гц) 1Н.

ИК 0! »е СНСР), T.ïë. 178-185 С, 3415; 1803, 1697,ИК Ф СНССу

1390, 1365, 1171 3400, 1789, 1740, см ") ЯИРА . 1690, 1394, 1358, 3,18 53Н 3,57- 1169 см

3»87m 7Н, 4,12 шир. 52Н, 4,47 шир. S 2Й, 4,87d (4 Гц) 1Н, 5,4-5,8 м 2Н, 6,855 18, 7,07,67 м 16 Н, 7,12d (8 Гц) 1Н. д-рацемат

Т. пл. 155-158 C

ИК,!) н л кол, Мс»л

3295, 1788, 1779, 1724< 1676» 1664»

1634, 1620, 1604, 1525 см-"

6, 93d (15. Гц) 1Н, 6,97S 18, 7,10d

L-рацемат

T . пл. 1 37-141О С

R = 0,2 (этилацетатгуксусная кислота:вода =

0 б " (Н 30 -М -ОН

ИК !)!»к! СНСВ 3315, 3320, 1803

1743, 1717, 1697

1513, 1391, 1365

1170 см "

RNP Ocac!. :

3,275 38, 3,673,83 в 78 4,25 шир. 52Н, 4,62 шир. S28, 5,1d (4 Гц), 18:

5,57-5,90 m 28, 6,67-7,8 в 15Н, 8.,150 (10 Гц)

1й; 8,83d {8 гц)

1Í, д-рацемат

T.ïë. 124-126 С

ИК Фстр» » 3680, 3430, 250

1802 1697, 1616, 1499 см"

ЯМР Дя)я е

3,385 ЗН, 3,755

ЗН; 4,255 28, 4,55S 28, 4.98d (!» Гц). 18;5,65dd (7 гц) 1Н, 5,72dd

{10,4 Гц) 1Н, (!0 Гц) 18, 7,40

S 208 7,856

° (15 Гц) 1Н.,"

10,370 (7 Гц)1Н -пацемат

34 35, 1800, 1693

1613, 1496 см

Продолжение табл. 1

T. пл. 204-211 С

ИК W"8": 3390, 1772, 1739, 1683, 1614, 1355, 1168 см

УФ Et08

Л»»дс

284 нм (9. = 28760) 812183

Продолжение табл. 1

При.мер

Физические данные

Соединение (I

Соединение

* 16:iti) ЯИРА р„: 3,35S

ЗН 3 835 ЗН

4,275 2Н, 4,625

1й, 5,1d (4 Гц)1Н, 5у5-5ю8п 2Ню бю874 . (i5 Гц) 18 6,90$

1Н, 6,8-7,6 е 21Н

7t8d {15 Гц) 1Н, 10я424 (7 rQ) 1Я "З Н

Н С (рдС(" Н

Й«Рйцемат

«««««««а

Я 0,44 (беизол ИК Оу7зх г 3400, этилацетат 4ii) . 1789,1670, 1515, ИКМЮс г 3450с 1800 ° 1500 см +

1721, 1715, 1695, 665 см ЯИРд р у .

;3,10d (4,5 Гц) ЗЙ, 3,80S ЗН, 3,95S 3Н

4,45S 2Н, 4,55S 2Н, 5,0d (4 Гц) 1Н, 5,374 (5 Гц) 1Н, 5,6544 (9,4 Гц) 1II

6,48d (9 Гц) 1Н

6,384 (5 Гц) 1Н б,975 1Н, 7,2-7,7 е

1Н

Эпимерг В О, 35

ИК ах г 3420, 1800

171!з, 1692, 166 7 . см

ЯИРдеъфу 3, 14 (4,5 Рзй ЗЙ, 3,7Ю

ЗН, 385S ЗИ, 428S

2Н, 4,634 (6 Гц) 2Н, 5 id (4 Гц) 1Н, 5,4d (5 Гц) 18, 5,76dd (8,4 Гц) 1Н, 6,77dd (5 Гц) 1Н, 6,98S 1Н

Н ИК,фас . 3430 ° 3240 ИК 9 „о .. 34 11

1799 g 1702, 1640, 3245, 1792, 1659, Я 1592, 1518 см -< 1594 см-"

1 Ямрдс зъ 3 1.5Ф

СВЦ (7 РД Зй 3 775

ЗН, 4,07-4,7а 9Н, 5,0d (4 Гц) 1Н, 5,83-6,3е 2Н, 6,97S

iH 7,.0-7,78в 15Н

7,853 1Н, 9,025

1Й, 10,80 8(Гц) .18.81218Ú

4Ч СО О

Ch ф Ф CO

Ф а cv co co

c0 со ж а »

4, 44 44) Л О\

4 - D r 4O л сч О а 4Ч

40! !

1 195" а а о.

» »» о о а.о о. о.

» с»»

Л 4Ч:444 4Ч о

4Ч

4С4

» о о о л а

1. сч

Ц о

441 N РЧ

Щ»» хо о

Ф, 4Ч 4Ч

» о о сч

О

4нЪ

4"Ъ

4С4»

4Ч Vg

О 4О

44 а 5О

» щ с

44 g а, Яд» ио о м ио а

44:

IOл л и

CV 4Ч

»» о о

4Ч

» ь

4Ч

» ь о о

»» л

М )Ф

4 Ж

Ia о

» л ь

444 о, »

447

С4

° 4 о о о о

Л 4

О4

Г о

D л

44 .ж и

1 о о а о

44 Л о 4ч ..О о о

4 4 О

О

D л

4»

04

44

Я щ

В

2 о

s, 4

О»

44» 4

CL! а е c co . o4

Л 4-4 Л 4 4

4н!

cv л 1 к!! 4

° С I

° g 1 ф1

l 1

В1Ю

М1 ф 1 I. о.г — —

О1 1; фа нв ,! М11 - I

1 4 I O35

1ф14М 1

Iн i

I Х11 1

1OI1 44»1

1 a I ai 441 а 1: 1

1 l ! I ФВВ Х

1 A I

,Ю

ILi 1

1 ф 1 Ф

I 41 1; Г

О О О. О О

1

25 ь

D и

C

l. 812183

14 ж

СЧ 1, },«

Л 411} 3ъ4

М14}1 M.

11Ъ с (Л %3 Ю»« с е о

Ф 4с}

ЪЛ 4 1Ъ ф с л с

4 4

4К ъ с

К- 0} Ф -«СЧ

М Ю«., СЧ 1"Ъ ус}

O tA X е »01 еа

1

C) 1А с ъ

4«} ъ ЬЪ. }» а

Ю

Щ ж о и а о

Л 1 с л Ф

Э

° « о

4Ч

Ъа тФ

0l 1

3 ю о

„1 о а

v, 1

I л

1

I

1 и

10, с 1 с 41Ъ

Ф %0 л

\, О 4Ч ф

10 40 л

Ю ф

° .4 с

4О

Ю

1 л

- ifl

Л4

1 с л

1.

1 о с с

C) ф

1 л

ЪФ С г» L

Ь gl

Ю М ео .Ф» Ф»

4Ч 10

41Ъ Л о

IO

ГЪ М

С!Ъ

О 1ф 03

4Ч <

4 Г}»

}}6

Фе1 . 1ц ЮЩ .Щ

}}В

}6} . <Ф . ЭБ.

04

I о

1

C) л

Д

1

1 л I

4Ъ}

}6} ВФ

-}.ю юв

1 ъС I

И 5 ф I ь I

l l

I с } !

461!6 I хРзх!

} ЭХО}

1 0}:Эо I

1&}41

1- — -4

1 I . I

I 1

1 I

1 «ъ 1

1,1

1 1 1

1 1

1 4 I ! 1

1 I

I Э 1

1 Х I

I Х 1

1 Ф О1

1 L 1 I

}О ! о!

1 Ъ"

cL 1

1 1

1 1

1 1

1 1

I 1 х I

1 PIД I

ИМ Э 1

1 g .}

; O1 4 Ч I

Е О 4Ъ}

Л 4Ч 4Ъ}

16

3С о

-. Р.

1О.

° 0Ъ .Д «-ъ ° 411> O K иЪ-W }}} g 1 сп-нд

tr-Vt

° -4 16 16

° ° 4Ч ДХ

Ъ оц е се 6 ф }6

44 Н цх

-6 VOO и 6} 14Ъ

Ю 1» ъ о аФ» 1 Ж

4 ЪС

Ъ с

О Î.44

Io ол Ф 44Ъ

4ЪЛ

t 1 }

4Ч 10 0Ъ Л 4}Е

4O CO 40}» ъЕ Ф .Л 4 44 ЧЛ

s. С В

}}4

1 )

}Ф

I у о н о о

3й 1

Э I

Х 1

М I о

Э I

Ф t х

to 1

М I

1

I

1

l

1 ! о

Э I

K I

I

1 ..1= 1 04 1

I

t

812183

16 где Rg - меэил, группу

5 в,(еянсМеы

1 а2

Составитель 3. Латынова

Техред Н. Ковалева.. Корректор й. Демчик

Редактор Н. Потапова

Заказ.516/..4 I Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва; й-35, Раушская наб,", д. 4/5 эюа4е филиал GtHI "Патент", г. Умгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения 7-эамещенных аминоацетамидо-1-оксадетиацефалосно-, ринов общей формулы (1): у-у

В Фэиа-CHeoNN

CNg$

Ву веи . йц где Rq означает группу й-% 3, R — фенил или:монозамещенный окси-, карбамоилокси- или ацетокси2 группой феннл,. где R3 - низший ал-.

- кил, группу о

II

-NC "И w 6

Ц4 где В, и R - низший алкил. и и +— атом, водорода, группу g и и-а, I

-н -con>

t 8 где RI — низший алкил и R — фенил (низший)алкенил, или R< — фенил, замещенный двумя ацетоксйгруппамн, оксотиопиранил или 8-низший алкил-3-низшая алкокси-5-оксо-5,8 -дигидропиридо-(Ъ,З-cJ-пиридазинил, © У - атом водорода йли метоксигруппа, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (II) где и В и у имеют указанные выше значения и 7-защитная фенил(низший) алкил- или дифенил(низший)алкнл-группа, удаляют защитную группу.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патейт СССР по заявке

В 2464302/23-04 кл. С 07 0 498/04, 36 25.03.76.