Способ получения 7-метокси-7- (2-тиенил-2-уреидоацетамидо)- 3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3- цефем-4-карбоновых кислот

 

CoIo3 CosovcKNx

Сециаектнчесннк

Респубики

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ р >812184 (61) Дополмнтельмый к патенту(51)М. Клз

С 07 0 501/06

С 07 0 501/36

//A 61 К 31/545 (22) 3аявлено 310378 {21) 2171408/

/2365995/ (23) Пррнтет 16. 09. 75(32) /2595604/г 3-0

04 . 06. 76 (31) — (33) Государствеииый комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.869 ° .1.07(088.8) Опублнкоеано 070381. Бюллетень Но 9

Дата опублнкования опнсання 070381 (72) Автор изобретемня

Иностранец

Джозеф Эдвард Долфини (СШ) „с

Иностранная фирма

"E.P. Сквибб энд Санз, Инк" (СШЛ) (71) Заявнтель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-METOKCM-7-(2-ТИЕНИЛ-.

-2-УРЕИДОАЦЕТИ4ИДО)-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-MJITHOMETMJI)-3-ЦЕФЕМ-. 4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Известен способ получения 7-(2-.

-Teems-2-аминоацетамндо)-3-(1-метклтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-.карбоиовых кислот последовательным взаимодействием 7-аминоцефалоспорано-1О вой кислоты с производным d амино.ткеиилуксусной кислоты и 1-метилтетра зол" 5-тиолом 51) .

04 ЮНЯОСОСН3

000Н в среде растворителя при температуре .от -10 до ОоС с последующим взаимодействием полученного продукта с цианатом щелочного или щелочноземельного металла в водной среде и образоИзобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда.

5, Известен также способ получения 15

2-уреидопроиэводных 7-ациламидо-3-цефЕм-4-карбоновых кислот взаимодейст- . вйем соответствующего д — аминопрокззодиого с цканатом 327.

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия иа живой организм.. Эта цель достигается основанным на известных реакциях способом получения 7-метокси-7-(2-Teems -2-уреидоацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы

3MCXM g 04Ц

I Ь сн-с-нн р > нэ (1)

Р 0 0Ф

CMX- и

М

С00Н

3» заключающимся в том, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы

МН2

СНСООН подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

00НЬ ,ийй

812184: вавшийся продукт подвергают дальней-- шему взаимодействию с соединением общей формулы

М вЂ” М

II н

Сн3 в фосфатном буферном растворе при рН от 6.,4 до 3,0 при температуре от 60 до 20 С и целевой продукт выделяют. 10

Соединения формулы T обладают широким спектром антибактериального действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких, как Staphylococcus aureus., Satmonetta schottrnuclteri, Proteus . чи1дагis, Escherichia coli u Streptococcus pvogenes.

Их можно использовать в качестве антибактериальных средств для профилактики, например, в моющих или дезинфицирующих композициях, или для борьбы с инфекциями, вызываемыми вышеназванными микроорганизмами, их можно применять аналогично тому, как применяются цефалоспорин С, цефало- 25 тин и другие цефалоспорины. Так, соединение формулы Т или его физиологически. приемлемую соль, или эфир можно вводить различным видам животных в количестве от 1 до 200 мг/кг в Щ день перорально или парентерально, в один или два-четыре приема для лечения инфекций бактериального происхож дения.

До 600 мг соединения формулы 1 35 или его фармацевтически приемлемых соли или эфира можно вводить перорально в виде дозированных форм, например в виде таблеток, капсул или элексиров, или в виде инъекций инъекционных растворов в етерильной воде, получаемых известными в фармацевтической практике способами.

В моющих или дезинфицирующих tcossпозициях (например, складского оборудования или оборудования молокоза- 45 водов) 0,01-1,0 вес.В подобных соединений смешивают с суспендированныи или растворенным обычныи инертным сухим водныи наполнителеи для приме-. нения при мойке или опрыскивании.. Й© Соединения пригодны также в качестве пищевой добавки в рацион живфных.

Соединения в вышеуказанных дозировках можно вводить перорально, од-., 55 нако можно и внутрибрюшинно, подкож-но, внутримышечно или внутривенно.

П р и и е р. 7-. (7-Уреидо-2-(2-тиеннл)-ацетамидо -7-метокси-3-(1-.метилтетразол- 5-илтиометил)-3-:

-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор.0,1 моль 2-(n-метоксибеиз- . оксикарбониламино)-2- тиофенуксуснрй кислоты в 100 ил ацетона, содержащвго 10,1 r триэтиламина при теипераа уре -10 С переводят в смешанный ано гидрид, обрабатывая в течение 30 мин

10,8 r этилхлорформиата. К этому раствору прибавляют охлажденный (до -10 С) раствор 0,1 моль бензгидрильного эфира.7-амино-7-метоксице-.. фалоспорановой кислоты в 400 мл ацетона (1:1), включающего 10,1 г три-.. этиламина, и реакционную смесь энеро гично перемешивают при 0 С в течение 30-45 мин. Объем раствора уменьшают путем отгонки при пониженном давлении и при 20 С-основного колио чества ацетона. 1 л этилацетата прибавляют к этому раствору и раствор промывают дважды по 200 мл охлажден-. ного льдом 5%-ного водного бикарбоната натрия, 100 мл воды, дважды по

200 мл 0,5 N,соляной кислоты и снова

100 мл воды. Этилацетатный раствор высушивают над йа,250, и отгоняют растворитель, получая бензгидриловый эфир 7- (2-(n-метоксибензилоксикарбониламино)- 2-(тиенил-2)-ацетамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты. Свободную. аминокислоту получают, растворяя 11 г эфира и 30 мл анизола в 150 мл трифторуксусной кислоты (охлажденной льдом) и поддерживая температуру смеси -5 С в течение ь

20 мин. В.вакууме отгоняют (кислотный) растворитель. Остаток затирают эфиром и высушивают.

5 г 7-тиенилглицил-7-метоксицефалоспориновой кислоты и 1,4 r цианата калия растворяют в 35 мл воды.

Смесь перемешивают 3 ч, фильтруют в фильтрате создают рН 1,5 для высаждения 7- (2-урендо-2-(2-тиенил)-ацетамидо -7-метокснцефалоспорановой кислоты. Раствор 0,026 моль указанной кислоты, 2,1 r NaHCO8 и

3,8 r 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола в 200 мл воды в присутствии фосфатного буфера (рН 6,4) перемешивают

5 ч 30 мин при 60оС. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, подкисляют до рН 3 и извлекают этилацетатом.

Эфирный слой промывают насыщенным раствором МаС1, высушивают над Na

Формула изобретения

Способ получения 7-метокси-7-(2-

-тиенил-2-уреидоацетаиидо)-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновых .кислот общей формулы

353мн4 фее, 1

Ф

812184,Д н

ey3l3-ayv

Фы 0414н

ФЕЕЫ

Составитель 3. Латыпова

Редактор 3. Бородкина. Техред Н. Граб Корректор И. Коста

Заказ 516/4 . Тираи 443 . Подписное

ВННИПИ ГосударствЕиного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, й-ЗЬ,.Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патейт", г. Уигор щ, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы !

CECOOK

В подвергают взаимодействию с соединением общей формулы в среде растворителя при температуре от -10 до 0 C с последующим взаимодействием полученного продукта с цнанатом щелочного.или щелочноземельного металла в водной среде и образовавшийся продукт подвергают дальнейшему взаимодействию с соединением общей формулы в фосфатном буферном .растворе при

Я рН от 6,4 до 3,0 нри температуре от

60 до 20 С и целевой продукт выделяlOT °

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Gt!A 9 3641021, кл. 260-243, опублик..1972.

2. Патент США В 3673183, кл. 260-243> оиублик. 1972.