Способ получения цефалоспоринов

Авторы патента:

C07D501/36 - метиленовые группы, замещенные атомами серы

C07D501/04 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную циклическую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«»799669 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.05.77 (21) 2483403/23-04 (51)M, Кл.3

С 07 Р 501/35ф

А 61 К 31/545 (23) Приоритет - (32) 21. 05 ° 76

Государственный комитет

СССР по деяам изобретений и открытий (31) 21032/76 (33)Великобритани

Опубликовано 2301..81.Бюллетень ¹ 3

Дата опубликования описания 250181 (53) УДК547. 869. . 1. 07 (088. 8) Иностранцы

Джорджо Паламидесси, Франко Дзарини, Джованни Франчески, Джованна Скиоппокасси и Федерико Аркамоне (Италия),4 " -,.

:,Г (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Х, "Фармиталия Карло-Эрба С.п.А" (Италия) з, (71) Заявитель

1,4. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов, в частности 7-ациламидо-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновых кис-. лот общей формулы 1

N S-Rа сооя где R< - бенэил, феноксиметил, тиенилметил, пнраэинилметил или тетраэолилметил;

R - ниразинил формулы

" Х„З"; где R4 -атом водорода илн аминоили метоксигруппа;

R -атом водорода или хлора и

Rg -атом водорода или хлора или карбоксамндо- нли метоксигруппа; нли R> - пираэинилоксид формулы О

R -атом щелочного металла, атом водорода или метил, которые могут быть использованы в виде терапевтических агентов для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамотрицательными и грамположительными бактериями. Их вводят в организм парентерально или орально в виде кислот или их солей, содержащих фармацевтически нриемлемые катионы, например, натрия или калия.

Известны цефалоспориновые антибиотики (как цефалотин)., обладающие активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Цефалотин получают ацилированием производного 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты производным фенилглицина (1l.

Известен также способ получения цефалоспорннов, содержащих в положении 3 гетероциклический арилтио25 метилрадикал, заменой 3-ацетоксигруппы при обработке производного

7-аминоцефалоспорановой кислоты соответствующим гетероциклнческим тиолом в водной среде в присутствии

3р основания при 50-100 C (2).

799669

Цель изобретения вЂ” получение новЂ” вых цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения цефалоспоринов формулы I,êoòîðûé заключается в том, что 7-ациламидоцефалоспориновую кислоту формулы II

Я;ИМН

0 И -0-C -СН (О

СООН где й,(имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим меркаптопиразином при

60-80 С в присутствии смеси водаацетон в течение 2-3 ч, с последующим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты щелочной соли или метилового эфира.

Пример 1. 7-Фенилацетамидо-3-(б-карбоксамидопиразин-2-илтиометил)- 3-цефем-4-карбоновая кислота (356/311).

Раствор 3 г 7-фенилацетамидоцефало-25 спорановой кислоты, 1,3 r 2-меркаптопиразина и 1,36 r бикарбоната натрия в 45 мл смеси воды с ацетоном (2:1) перемешивают в течение 3 ч при 6570ОС. Ацетон удаляют из смеси при по- yg ниженном давлении и доводят рН водного раствора до 2,0 с помощью 2Н

HCL, охладив его до 0-5 С. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из вод- З ного ацетона, в результате чего получают желтоватый кристаллический продукт (2,6 г; выход 70%; T„„ 142 С).

ИК-спектр (KBr) вЂ” 1775, 1705, 1690 и 1655 см

ЯМР вследствие нерастворимости 4О свободных кислот снимаются для соответствующих сложных метиловых эфиров (CDCtg/DMSO-d: 5/2); 3>80 д (S>

CO0CHg); 3,33 d (S> С(2)Н )> 3>61 (5, Сь H>;CHgCO); 4,41 О (ddt CHg Ь);, 4$

4,93 d (d, С(6)Н); 5,66 d (d, С(7)Н);

7,02 Ю (5, С6Н ); 8,56 и 8,88 О (два пираэиновые протоны) .

Пример ?. Тем же способом, что и в примере 1, с использованием в щ качестве исходного соединения 7-фенилацетамидоцефалоспорановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов для реакции нуклеофильного замещения ацетоксигрупп получают следующие соединения: а) 7-фенилацетамидо-3-(пиразинил-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислоты (356/308), выход 69Ъ; Т П„208 С.

HK-спектр (KBr): 1775, 1710 и

1660 см 60

ЯМР-спектр сложного метилового эфира (COCty /DMSO-d ...5/1); 3,51 d (S,С(2)Н ); 3,60 d (S,Св Н 5 -СН>-);

3,86 д (S, СООСН ); 4, Zb (1 (dd >СН -S);

4 73 d (d С(6)Н); 5 71 д (d, С(7)H);

7,25 6 (5, Сe Hs ); 8,08,6 д (1ю, пира. зиновые протонй); б тиенилацетамидо-3-(б-хлорпиразин-3-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота (356/310);выход 58%;

T„„ 210 С (этилацетат).

ИК-спектр (KBr): 1775, 1710 и

1665 см

ЯМР-спектр сложного метилового эфира (СОС f3 ): 3, 43 д (5, С (2) Н );

3 >83 д (S, СООСН> и СЬ Н -СН -1; 4. 23d (dd, СН,-S); 4,88 (f" (d, С{6)й);

5 >73 д (сад > С(7) Н); 7,23 (3 (Б > С6 Н ) >

8,15 и 8,24 ф (два S, пиразиновые йротоны); в) 7-фенилацетамидо-3-(пиразин-2-илтиометил-4-оксид)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/307), выход 52%

Т л 215 С.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1715, 1665 и 1260 см

ЯМР-спектр сложного метилового эфира (CDC f5 /DMSO-d6 . 1/1); 3,44 d (S, C(2) Н,); 3,73 (f (5, COOCH );3,83+ (СЬН -СН ) 4 51 д fdd СНа S)

4,gl д (d, С (6) Н); 5,88 d (dd, С (7) Н);

7,16 d (S, С6Н „); 7,8-8,3 Д (тл, пираз иновые протоны ) .

Пример 3. Описанным в примере 1 методом иэ 7-феноксиацетамидоцефалоспорановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов получают следующие соединения: а) 7-феноксиацетамидо-3-(пиразинилтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 52%), Т>>л 190 С

ИК-спектр (KBr): 1785, 1710 и

1675 см б) 7-феноксиацетамидо-3-(б-Кар6оксамидопиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 60%), Тол. 140 С

ИК-спектр (KBr): 1780 и 1710-1650 (кислота и амиды) см ". в) 7-феноксиацетамидо-3-(пиразин-2-илтиометил-4-оксид)-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 49%), Тпл. 132ОС.

Пример 4. Действуя в соответствии с методикой, описанной в примере 1 и используя в качестве исходного соединения 7-(2-тиенил)-ацетамидоцефалоспорановую кислоту для реакции нуклеофильного замещения ацетоксигрупп соответствующим меркаптопиразином, получают следующие соединения: а) 7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(пиразинил-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/314), выход

78, Т „„ 204 С (водный метанол).

Элементный анализ для С„ Н„ 4404 5

Вычислено,В: С 48,19, Н 3,59;

Ь 21,44.

Найдено,Ъ: С 48,38; Н 3,65

S 21,06.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1705 и

1655 см

799669

ЯМР-спектр метилового эфира (CDCt ): 3,57 Д (>4, С(2)Н>) ъ, 3,,73» (s, > < -сн,-); 3 82 d (s, соосн );

4,27 Д (dd, CHg-S}; 4,97 d (d, С(6)H};

5,26 д (dd, С(7)Н); 6,8-7,0 и 7,17, 3; Ъ|{в), тиофеновые протоны); 8, 0- 5

8, 4 б (+, пираэиновые протоны); б) 7- (2-тиенил) -ацетамидо-3- (б-карбоксимидопиразин-2-илтиометил)вЂ”

-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/

/313) T „, 150ОС, выход 76% (хло- )Q ристый метилен-метанол).

Элементный анализ для C<>U<„N OSSS.

Вычислено,%: С 46, 42; Н 3>48;

S 19, 56.

Найдено,%: С 45,89; Н 3,75; 15.

S 19,46.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1705, 1695 и 1655 см в) 7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(3-метоксипиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/317), выход 69%, Т „ 205 С (этанол).

Элементный анализ для С„Нэй4O S» .

Вычислено,%: С 48,28; Н 3,91; )й 11, 10.

Найдено,%: С 47,70; Н 3,79; 2$ и 11, 71.

ИК-спектр (KBr): 1770, 1715 и

1660 см

ЯМР-спектр метилового эфира (CDC Cq) : 3,50 (3 (dd, C(2)Н ); 3,80д у) .(S ° Г9 Сн ); 3,87 гГ и 3 97 Ю (два Ъ, соОСн и ОСН» ); 4,73 Gf (dd, Снт-S);, 4,85 д (4, С(6)Н) 5,73 (4 (dd, С(7)Н); 6,8-7,3 d (m тиофеиовые протоны). 3S

Пример 5. 7-Пираэинилтиоацетамидоцефалоспорановая кислота (356/312).

К раствору 7 r 7-хлорацетамидоцефалоспораната натрия з 20 мл воды добавляют раствор 2,7 г 2-меркаптопиразина в водном растворе бикарбоо ната натрия при 0,5 С, доводя рН среды до 7 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 3 ч при комнат- 4$ ной температуре охлажденный раствор подкисляют до рН 2 и выпавший осадок (8,3 r) отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 7,8 r (вы- ц) ход 74%) 7-пиразинилтиометилацетамидов цефалоспорановой кислоты, с Т „145 С.

ИК-спектр (КВг): 1780, 1740, 1715, 1670 и 1650 см-."

ЯМР-спектр метилового эфира

55 (CDCТ») . 2,10 d (5, Сн,»-СО"); 3 34d (dd, С(2)н }; 3,78 д (S, СООСН3 и

-CO-); 4,80 d (d, C(6)H);

4,89 CV (dd, Сн)-OCOCH5}; 5,80 д (dd, С(7)Н); 8, 1-8,6 Б(m, пиразиновые протоны).

Этот же продукт получают при использовании в качестве исходных соединений 7-бромацетамидоцефалоспорановой кислоты и 7-йодацетамидоцефалоспорановой кислоты.

Пример б. При использовании в качестве исходных соединений

7-пиразинилтиоацетамидоцефалосно-, рановой кислоты и соответствующих меркаптопиразинов получают следующие соединения по методу, описанному в примере 1: а) 7-пиразинилтиоацетамндо-3- иразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (выход 65%); Т п„175оС; б) 7-пиразинилтиоацетамидо-3-(6-хлорпиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/315), выход

72%; Тп„ 165 С (водный ацетон).

ИК-спектр (KBr)): 1810, 1715 и

1690 см

ЯМР-спектр метилового эфира (СОС Ф» /DMSO-dg . 1/1): 3> 59 (f (dd > с (2) н ); 3,84 (Г (5, соосн>)); 3,93 д (S > S-CHg-CQ): g,27 d (dd, CH -S J;

4,99 д (d, С (6) Н); 5,68 d (dd, С (7) Н);

8,1-8,5 О) (м, 5-пиразиновых протонов 1. в) 7-пираэинилтиоацетамидо-3- (пираз ни-2-илтиометил-4-оксид) -3-цефем-4-карбоновая кислота (356/316); выход 70%; Т „ 175 С.

Элементный анализ для С Н и 0

Вычислено,%: С 43,89; Н 3,27;

5 19,52.

Найдено,%: С 43,89 Н 3,73, .S 18,3.

ИК-спектр (КВг): 1775, 1705, 1670-1660 (амиды) и 1265 см 1.

Пример 7. 7-(2-тиенил)-ацетамидо-3-(б-метоксипираэин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/321).

Используя методику примера 1, получают соединение с Т в„195вC, выход

81" 83%.

Элементнйй анализ для С Н,8й40,;5» .

Вычислено,%: С 47,70; Н 3,79; и 11,70.

Найдено,%> С 47,79; H 3,95; и 11,50.

ИК-спектр (KBr): 1775 см, ) С=О, {Ъ вЂ” лактам, 1710 см-1 С=О, вЂ” кислота

1660 см T C--O, вЂ” амид.

ЯМР-спектр (DHSO-d ): 3,39 д (dd> . С (2) Н2) 1 3,75 д {5, CÉ -CO); 3,98 d (5, СН О); 4,40 б (широкая S, СН25);

4,95 d (d, С (6) Н); 5,46 д (dd, С (7) H)»

6,90 d (m, 2 тиофеновых протона);

7,26 0 (rn 1 тиофеновый протон); 7,90 и 8,10 Ю (два 5, 2 пиразиновых протона) и 8,97 О (d, CONH).

Пример 8. 7- (2-Тиенил)-ацет-. амидо-3- (3-амино-6-метоксипиразин-2-илтиометил)-Э-цефем-4-карбоновая кислота.

Используя методику примера 1 получают соединение с Тп> 190 С. о

ИК-спектр (КВг): 1765 см i 7 C=O>

3 вЂ” лак там;

1665 см C=O,вЂ” кислота;

1605 см 7 С=О,вЂ”

799669 кислая соль.

ЯИР (ÎHSÎ-Ь) (натриевая соль):

:Э 36 д (dd, C(2)H ); 3>75 д (шнрокая

S> СН СО и OCH)); 4>33 д (широкая

CH2S); W>93 д (d, С (6) Н) > 5, о Д (> °

С(7)н) > 6>85 ®(Vn > 2 тиофеновых протона), 7,30 д(ю, 1 тиофеновый протон и 1 пираэиновый протон) и 8,97 d (d, СОМН).

Новые 3,7-двуэамещенные цефалоспориновые производные формулы I обладают силъньик антибактерицидным действием йо отношению к грамположительным и грамотрицатЕльным бактериям.

Проведена серия сравнительных опытов in v!tro методом серийных разбавлений на Penassay Seed Broth Оifco инокулированных 104 бактерий/мл (12-часовые культуры).

В табл. 1 представлены результаты проведенных опытов в виде МИК ((минимальной ингибирующей концентрации, мкг/мл).

799669

tn tA tA с (Ч (ч - о о о (ч -1 1,О tA LA tA т-4 л а

Ю (ч м а аА (Ч

% %

%4 44 а

% о сч о

tn а-4 an л р

tA tA (Ч СЧ

% М

4О 1О

%-1 о

М N

Ю а о о (Ч с-(tA ю а а сч л

I (О

1(1

% о а о о о (Ч а (ч а а а г4 л л (Ч о с.4 1О М

О л

Ф с

1(44 о 4 о

1"Ъ а-1 о an o

\ М о (ч ю а а-4 1А а an

N СЧ

Ю tD а а

СЧ (Ч т4 т-1 а о о

% с М (ч о о ,-1 а tA л

an а

\ а-1

tA -4 СЧ с (vl Ю

tA (ч tA а

r 1 (Ч а-l. а

N aO

М о а а (. о о м ао

М с о о а а (Ч (Ч

%4 \ а а (Ч (Ч с

tO а-44 о о

\ % а .а

an о а с М %

СЧ tA ч-4

tA aD

N Ю

О (Ч tO

% аО г4 Ю а а а (Ч N (Ч tA

% а-4 а-4 (Ч (ч а а ч-1 СЧ СЧ о а ч. ч-4 М а а сч т-1 -4 1О

С ф

ОЪ М о о о о а an о о о

% Ю о .о (Ч 1 Ъ О (Ч 4 . О

О 1 О О с М % М о о о о

1О ь

CI ь

СЧ СЧ -4 с4 1О о о о

М % о о о

%-4 %" 4

М о о

1 с а с

О Э

uвЂ” с

З (1Ъ Е

1 и 1(1 с оО О

° о (/) ) 1 о

Ф с а в

IQ ь с с

It, х х

5 х х

9 о

v о ((! (1 и

Р х ( о

Х ( о м

1О а м ао

Ю rl м м

I I

1 а

СЧ

1 а а -4

° -4 СЧ м м

I 1 а s

1 1 м

° Ч

С Ъ

I и

I е а

Я-1 %-4 м м

1 1 в с

I 1

4О Л с4 4-4 (ъ м

1 I

s s

1 (О г4 т4 N м м

1 I

1 х х х х

<б в в и Л

799669

12 относительно экспериментальной инфекции мышей, вызванной Salmonella abortivoequina. В частности, терапевтическая активность соединения 321 на мышах, экспериментально зараженных .;аlmonellà abortivoquina (30 мг/кг)

5 равна или немного ниже, чем активность цефалотина и цефалозина, соответственно 50, 50 и 25, что свидетельствует о различной фармакинетике или большей биопригодности новых со)Q единений.

Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов формулы I

Н сооя, "де R< бензил, феноксиметил, тие,нилметил, пиразинилметил или тетраэолилметил; пираэинил формулы

Для оценки терапевтической активности проведены опыты in vivo на мышах, экспериментально зараженных

Stapbylococcus aureus u Salmonella

abortivoequina (инфекционная доза

2LD

Полученные результаты представлены в табл.2.

Таблица 2

Со мг/к г о

50,0

25 где R4 вЂ” атом водорода или амино- или метоксигруппа, R> вЂ” атом водорода или хлора и

R6 вЂ” атом водорода или хлора или

3Q карбоксамидо- или метоксигруппа; или R> вЂ” пираэинилоксид формулы

C )

R -атом водорода или щелочного металла или метил, отличающийся тем, что

7-ациламидоцефалоспорановую кислоту формулы П

40,0

15,0

30,0

Цефаэолин

Цефалотин и, -CONN 0

CH О-С-CH й

Все исследованные соединения обладают ироким диапазоном антибактери- 45 цидного действия. Соединения 356/307, 308, 310, 313, 314, 315, 316, 317 и 321 обладают высоким антистафилококковым действием, значительно превосходящим действие известных цефало- ® споринов.

In vitro биологические свойства новых соединений подтверждены опытом успешного лечения экспериментально зараженных мышей. Соединения 356/308, 311, 313, 314 и 321 оказались более

Эффективными для лечения по сравнению с цефазолином и цефалотином.

Новые соединения менее эффективны по отношению к грамположительным бактериям. Однако соединения 314, ф)

317 и 321 показывают терапевтическую активность, аналогичную цефалотину

СООИ

ВНИИПИ

Заказ 10107/88 Тираж 454 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,. ул. Проектная, 4

356/307

356/308

-"-/310 вЂ "-/311

-"-/312

-"-/313 вЂ "-/314