Способ получения производных - 1-пиперидинил - алкил -арил- карбоксамида

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕйИЯ

Союз Сойетякиз

Сециайиатическик

Республик

К ПАТЕНТУ (М) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 060228 (21) 2388419/

25 74450/23-94 (23) Приоритет 130878 (32) 130875 (51)hA. Кл.8

C 07 D 295/04//

A 61 К 31/515

Государственный комнтет

СССР но делам нзобретеннй н открытнй (33) CtaA (3l) 604282

Опубликовано 300381,Бюллетемь М2 12

-Дата опубликоваии» описани» 300381 (53) УДК 547. 455. .07(088.8) Иностранцы

Биллем Саудейн, Инек Ян Вейнгарден (Нидерла ды) и Пала Адриан Жан нандан (Ж ",яйнаиа, (Бельгия) Иностранная фирма Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) е

P2) Авторы изобретения

РФ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4- ((1-ПИПЕРИДИНИЛ) - АЛКИЛ) -АРИЛКАРБОКСАИИДА где R < - вОдОРОД илн KlIOp, соединение общей Формулы

0 и

Аа - б - аеяанВ, pf) йэ-(дна1„- и а ан

1Г!

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 4-((1-пиперидинил)-алкил)«арилкарбоксамида Обладающих ценны» ми Фармакологичеекнми свойствами.

Известна реакция ацнлнрования аминов (1), Цель изобретения - получение ноВых пОлезных соединений р РайййиРЯющих )() арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных 4-${l-даперидинил)-алкил) -арил-„ карбоксамида общей Формулы

О К и ) l ь Аан-Ф-М-(@4)»-и + () где Аг Феиил, моно-йли днгалоид- 20

Феиилрадикалt

- целое чиаЛО 1 или Зт и «радикал 31í где Ar — имеет приведенные вжав эна аеиня, подвефгфат взаимодействию с амином

ФОРЭЩЧИФ где и и — l(A - имеют приведенные выше значения, в инертном ортаническом растворителе, выбранном из группы низших спиртов, ароматических углеводородов, катонов; эфиров, Б,Н-днметнлформамнда, нитробензола или их смесей, прн температуре кипения реакционной смеси.

Целевой продукт выделяют известными приемами °

Исходные продукты, характеризуе« мые Формулой (ill), мо)гут быть получены;следую(зим образом.

Соответствующий низший алкнл

1т-(галоид)карбамат, подвергают,взаи модействию с соответствующим. проиэ818483 l5

Способ получения производных

4- 1(1-пиперидинил)-алкил)-арилкарбоксамида общей формулы

0 З

В г -e-Я-(48a) -» + Ж где Ar - фенил, моно-или дигалоидфенилрадикал;

n — целое число 2 или 3;

g p, - радикал формулы

I 1, 0

И

«М я м-я

З 1 где R - водород или хлор, 4 отличающийся тем, что соединение общей формулы

6 As - с-вами (ю) водным пиперидина в соответствии с обычным способом N-алкилирования, например путем совместного нагревания реагентов в соответствующем органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как, например низший алканол, т.е. метанол этанол и т.д. и в результате образуется карбамат формулы

А ) — Π— СΠ— NH -(CH) — Я А

Последний подвергают гидролиэу в кислой или в щелочной среде, что приводит к декарбоксилированию и образованию требуемого исходного продукта общей формулы (111).

При проведении гидролиза в щелочной среде с успехом используются основания металлов, таких как, например натрий и калий. Кислоты, используемые при проведении гидролнза в кислой среде, включают в себя сильные минеральные кислоты, 2О .например,.хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную и тд»

Соединения могут быть превращены в их терапевтически пригодные адцитивные соли кислот путем обработки с помощью соответствующей кислоты, такой как, например неорганическая кислота, т.е. галоидоводородная кислота (хлористоводородная, бромистоводородная и т.д.}, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или с помощью органической кислоты, например уксусной, пропановой, 2-оксиуксусной, 2-оксипронановой, 2-оксопропановой, пропандионовой, бутандионовой, (е) -2-бутендионовой, (е)-2-бутеждионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-диоксибутандионовой, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновой, бенэойной, 40

З-фенил-2-пропеоновой,Ж -оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бенэолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4

4-амино- 2-оксибензойной и„им подобными кислотами.

Иаоборот солевая форма может быть превращена путем обработки щелочью в свободную форму.

S0

Соединения, характеризуемые формулой (1) и их терапевтически активные присоединенные соли кислот, обладают сильным противорвотным действием, что подтверждено их способностью блокировать апоморфин, 55 вызывающий рвоту у собак.

Пример l. Смесь, состоящую иэ 1,68 вес.ч. 4-фторбензоилхлорида, 4,22 вес.ч. 1- fl-(2-аминоэтил) -4-пиперидинил)-1,3-дигидро-2Н-бенэ- фО имидазол-2-он дигидробромида)

4,83 вес.ч. карбоната калия и

18 вес.ч. диметилформамида перемешивают в течение ночи при 90 С.

Затем реакционную смесь охлаждают, 65 фильтруют и фильтрат промывают не-большим количеством N,N-диметилформамида. Далее N,N-диметилформамид удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток кристаллизуют из 2-пропа нола,в результате получают 2,5 вес.ч.

N (2-(4) †(2,3-дигидро-2-оксо-lН-бенэ-имидаэол-1-ил) -1-пиперидинил(этил))-4-фторбенэамида с т.пл. 231 С.

Пример 2. Получение N- (2(4)-(2,3-дигидро-2-оксо-18-бензамидазол-l-ил)-1-пиперидинил(этил)1 бензамида. . Смесь, состоящую из 1,50 ч. (далее везде вес.ч.) 4-фторбенэолфторида; 4,22 ч. 1-(1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1,3-дигидро-28 -бенэимидазол-2-она в форме дигидробромида, 18 ч. бензола и, 20 ч. диоксана, перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают. К остатку прибавляют воду и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют иэ 4-метил-2-пентанона и получают 2,57 ч. (70%) N-(2(4)-(2,3-дигидро-2-оксо-18- бенэиыидаэол-1-ил) -пиперидинил(этил)) -беизамид с т.пл. 223 С.

Пример 3. При применении того же способа и при использоваНИИ эквивалентных количеств соответст" вующих исходных материалов получают (1-пиперидинил-этил) -4-фторбенэамид с т.пл. 238-240 С (выход 65%) и

2-хлор-N- 2(4)-(5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-ил)-1-пиперидинил(этйл)) -4-фторбензамид, плавящийся при 225IIC (выход 58%).

Формула изобретения

818483.

Составитель В. Криворучко

Редактор С. Шевченко Техред E. Гаврилешко- Корректор Н. Швыдкая

Тираж 443 Подписное

ВНИЙПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1490/82

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Аг — имеет приведенные вьше значения, подвергают взаимодействию с амином формулы .а3-(д.-4 м

I где и и - М А имеют приведенные

saaae значения, в инертном органическом растворителе, выбранном иэ группы низших спиртов,. ароматических углеводородов, кетонов, эфиров, N,М-диметилформамида, нитробензола или их смесей при температуре кипения реакционной смеси.

5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Seep K., Пирсон Л. Органические синтезы. И., 1973, т. 1, с. 504.