Способ получения 11[ь-окси-18-метилстероидов' эстранового ряда .

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик р 826957 ф

/ ,".ф» I/p т1 <ф ц г ф ъ

J Ь ."Ф - г (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0109,75 (21) 2170509/23-04 (51)М. Кл. (23) Приоритет — (32) 02. 09. 74 (31) 7411607 (33) Нидерланды

С 07 J 1/00

//А 61 К 31/565

Государст венный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.

6 07(088 8) Опубликовано 300481Бюллетень ¹ 16

Дата опубликования описания 300481 (72) Авторы изобретеии я

Иностра.щы

Хендрик Пауль де Йонг и Корнелис Вильгельмус (Нидерланды)

1

Ван Боковен

Иностранная фирма

"Акцо Н.В." (Нидерланды) (71) Заявитель

3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11(5-ОКСИ-18-МЕТИЛСТЕРОИДОВ

ЭСТРАНОВОГО РЯДА . сйИ

В

Изобретение-относится к новому способу получения новых 118-окси-18-метилэстрановых соединений общей формулы где R — Н Н- (О-ацетил), оксо или

2 ° этиленд иокси;

R> — этилендиокси, о(-Н (р-0-ацетил) или оксо; — — простая или двойная связь, либо в 4,5-положении, либо в 5,6-положении, являющихся новыми промежуточными со- 20 единениями для получения известных стероидов эстранового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Большинство синтетических 18-ме- 25 тилэстрановых соединений, обладающих фармакологической активностью, получают исходя из природных стероидов, модифицируя и/или исключая существующие в строении стероида заместители, вводя заместители в стероид и/или вводя или насыщая двойные свпзи. При этом 13-метильная группа остается нетронутой.

18-метилэстрановые соединения получают общим синтезом, по которому скелет стероида создается из более мелких молекул, а 18-метильная группа вводится соответствующим подбором исходного вещества j1J .

Общий синтез является длительным и трудоемким процессом, особенно вследствие наличия многих асимметричных углеродных атомов в скелете стероида.

Цель изобретения — создание нового, более стереоселективного н простого способа получения новых 11 -окси-18-метилстероидов эстранового ряда.

Цель достигается тем, что 11Р-окси- 13-метилгонан общей формулы

826957

f0

20

-.де »»», »» и --- имеют вышеуказанные значения

I подвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от 1, 5 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида,в среде циклического, углеводорода и в присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на

1 г/моль стероида, полученный эстран-18,11)-лактон подвергают взаимодействию с СНзйдВг в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11 -окси-18-кетон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

В качестве циклического углеводорода используют циклогексан.

Пример 1. В трехгорлую колбу на 10 л последовательно загружают

4,2 л циклогексана, 111,6 г тетраацетата свинца, 37,2 r карбоната кальция и 22,8 г иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение

10 мин. К кипящей реакционной смеси как можно быстрее добавляют сусцензию 22,8 г 3,17-диэтиленкеталя 11Р-окси- д -эстрен-3,17-диона и 2,04 г изоизобутиродинитрила в 600 мл циклогексана. Затем смесь кипятят:с обратной перегонкой 25 мин. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтрсвывают. Фильтрат промывают

2,5 л воды, в которой растворено

50,r тиосульфата натрия, затем про жвают водой до нейтральной реакции.

Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Пенистый остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата (1:1) . После кристаллизации нужной фракции получают 13,6 r 3,,17-диэтиленкеталя 3 17»

-диоксо- д -эстрен-i8,11)-лактона с т.пл. 163-164,5 С.

Пример 2. 11,16 г тетраацетата свинца и 3,7 г карбоната кальция суспензируют в 420 мл сухого циклогексана. К этой суспензии добавляют

2,28 г иода. После кипячения сме и с обратной перегонкой в, течение

10 мин добавляют суспензию 1,9 г

17р-ацетата- д4-эстрен-11f 3,17 -диона и 0,2 r азоизобутиродинитрила в

40 мл сухого циклогексана, затем реакционную смесь нагревают с обратной перегонкой еще 35 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на гифло. Фильтрат промывают 5Ъ-ным раствором тиосульфата натрия, затем водой. После сушки на сульфате натрия органический слой упаривают в вакууме и получают

3,7 г маслянистого остатка.

После хроматографирования на силикагеле смесью толуола и этилацетата (9:1) и кристаллизации нужной фракции получают 0,95 г 17Р-ацетата-17

-окси- g4-эстрен-18,11 -лактона с т.пл. 157-159 С.

Пример 3. 3,8 г магниевых стружек суспензируют в 280 мл эфира.

Добавляют бром до полного растворения магния. После охлаждения до комнатной температуры добавляют раствор

22,2 г 3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-д -эстрен-18;11(3-лактона в

420 мп сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего осторожно разлагают с помощью

400 мл 0,4 н. HCl и выливают в 2,8 л воды. Экстрагирование метиленхлори- . дом дает органический слой, который промывают до нейтральной реакции во-. дой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Получают 19,5 г 3,17-диэтиленкеталя 11Р-окси-18-метил-d<-эстрен-3, 17,18-триона с т.пл. 175-178 С. !

25 Пример 4. a) 7,5 г сырого .

3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-Ь—

-эстрен-18, 11Р- лактона растворяют в

50 мп метанола. К этому раствору доб авляют 20 мл 10 Ъ- ного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50ОС и выливают в 750 мя воды. Нейтрализуют до рН 7 с помощью 2 н. НС1. Экстрагируют этилацетатом, сушат экстрат на сульфате натрия, фильтруют досуха и получают 4,2 г 3-17-диэтиленкеталя 11р-окси-3, 17-диоксо- д -эстрен-13-карбоновой кислоты. б) 1,21 г 3,17-диэтиленкеталя

11 -окси-3,17-диоксо- Д -эстрен-1340 -карбоновой кислоты растворяют в

20 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до 0 С медленно добавляют к. раствору 6 мл 1,5 М метиллития при

О С, после чего раствор перемешиВают в течение 1 ч при 0 С. Затем смесь о выливают в 200 мл ледяной. воды, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат над сульфатом натрия,. фильтруют и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (толуол:этилацетат = 1:1) и получают

0,48 г 3, 17-диэтиленкеталя 11(3-оксивЂ.18-метил-Ь -эстрен-3,17,18-триона с т.пл. 176-178оС

Пример 5. 10,2 r 3,17-диэтиленкеталя 11 -окси-18-метил-Ь -эстрен-3,17-18-триона суспензируют в 97 мл 100%-ного этанола, после чего добавляют 233 мл диэтиленгликоля, 97 мл гидрата гидразина и 20,4 г ф0 дихлоргидрата гидразина.

Реакционную смесь держат при 100 С о в течение 7 ч, затем добавляют 37 г. ! порошкообразного едкого кали и

713 мл диэтиленгликоля. Реакционную

Я смесь нагревают до 180 С с одновре826957

Формула изобретения

С3Н5

Rg к

ВНИИПИ Заказ 2332/24 Тираж 397 Подписное

Филиал ППП "Патент", r..Óæãîðîä, ул.Проектная,4 тленной отгонкой низкокипящих фракций, выдерживая ее в течение 4,5 ч при

180 С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 7 л ледяной воды. Смесь нейтрализуют

18%-ной НС1. Кристаллы отфильтровывают, проьывают водой и сушат при

70 С в вакууме. Кристаллы рекристаллизуют из этилацетата. Аналогично получают 8,45 r 3,17-диэтиленкеталя

11 -окси-18-метил-Ь -эстрен-3,7-диона с т.пл. 176-179 С. а

Пример 6. а) 6, 7 г 3, 17-диэтиленкеталя 11Р-.окси-18-метил-4 -эстрен-3, 17-18-триона растворяют в 220 мл смеси толуола и этилацетата (1:1),затем в раствор добавляют 67 г силикагеля. 15

После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре силикагель отфильтровывают и хорошо проьывают смесью толуола и этилацетата. Фильтрат выпаривают досуха. Выход 6.,1 г . 2О

3, 17-диэтиленкеталя 11Р-18-эпокси-18,18-метилен- bg-эстрен-3,17-диона с т.пл. 152-155 С. б) 3, 15 г 3,17-диэтиленкеталя

11),18-эпокси-18,18-метилен- -эстрен-3,17-диона суспензируют в 30 мл . 100Ъ-ного этанола. К суспензии добавляют 72 мп диэтиленгликоля, 29 мп гидрата гидразина и 6,3 мл дихлоргидрата гидразина. Реакционную смесь держат при 100 С в течение 7 ч затем добавляют 11,4 г порошкообразного едкого кали в 220 мп диэтиленгликоля. Реакционную смесь нагревают до 200 С при этом отгоняют низкокиI

35 пящие фракции, затем ее держат при

2000С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2 л воды. Смесь нейтрализуют 18Ъ-ной НС1 перемешивают 1 ч, отфильтровывают выпавшие 4О кристаллы, промывают их водой и сушат в вакууме прй 70 С. Рекристаллизация из этилацетата дает 1,1 r 3,17-диэтиленкеталя 11 -окси-18-метил- —

-эстрен-3;17-диона с т..пл. 177-179 С. 45

О

П .р и м е р 7. К суспензии 9,54 г тетраацетата свинца и 3,18 г карбоната кальция в 355 мл циклогексана добавляют 1,95 r иода. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение

10 мин.. К кипящей смеси добавляют суспензию 1,95 r 3,17-диэтиленкеталя 11 -окси-эстран-3,17-диода и

0,174 г азоизобутиродинитрила в

100 мл циклогексана, затем реакционную смесь нагревают с обратной пере55 гонкой в течение 30 мин.

После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтруют на гифло. Фильтрат просеивают

5Ъ-ным водным раствором тиосульфата. аО натрия, затем водой. Органический слой сушат на сульфате натрия и выпаривают в вакууме, получают 3,7 r сухого остатка. После хроматографирования на силикагеле с помощью смеси толуола и этилацетата (б:4) получают 3,17-диэтиленкеталя 3,17-диоксо-эстран-18-11 -лактона.

1. Способ получения 11Ф-окси-18-метилстероидов эстранового ряда общей формулы

R где В,(- Н, Н- (О-ацетил), .оксо или этилендиокси;

Вл — этилендиокси,оС -Н ((3-0-ацетил) или оксо; — простая или двойная связь, либо в 4,5-положении, либо в 5,6-положении, о т л и .ч а ю шийся тем, что ,11 -окси-13-метилгонан общей формулы Из

НО к где R u R и --- имеют вышеуказанг ные значения, подвергают взаимодействию с избытком ацетилгипойодита в количестве от

1,6 до 5 г/моль на 1 г/моль стероида в,среде циклического углеводорода и в присутствии азоизобутиродинитрила в качестве радикального инициатора в количестве от 0,1 до 0,25 г/моль на

1 г/моль стероида, полученный эстран-18-11Р-лактон подвергают взаимодействию с CH>MgBr в инертном безводном растворителе, после чего восстанавливают полученный 11Р-окси-18-ке— тон через гидразон или семикарбазон в присутствии щелочи в кипящем диэтиленгликоле, причем воду, образующуюся в процессе реакции, отгоняют, после чего целевые продукты выделяют.

2., Способ по и 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве цикли— ческого углеводорода используют циклогексан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ахрем A.A..è Титов Ю.A. Полный синтез стероидов. И., 1967, с. 82-89, 79.