Способ получения 1,2-дигидрохино-ли-2-ohob или их солей (его вариан-ты)

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социвпнстнческик

Республик

< >831077 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2?0679(21) 2782353/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.06.78 (31) Р 2827566. 3 (ЗЗ) ФРГ (51) М. Кл.

07 Р 401/12

ФА 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.7.

° 07 (088. 87

Опубликовано 15.05.81. Бюллетень % 18

Дата опубликования описания 1505.81 (72) Авторы изобретения с

Иностранцы

Веонер Винтер, Вальтер-.Гунар Фриб

Вольфганг Кампе, Андроники Роеш и (ФРГ) ьмо

Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 2-ДИГИДРОХИНОЛИН-2-ОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (и) Он о (н,) „-.х (и) О тт

З.

Изобретение относится к способу по. лу чени я новых произ водных ди гидрохинолин-2-она общей Формулы

0(бН,)„-Ы Н вЂ” А /

/ (1) где R, R<, R>, являются одинаковыми или различными и обозначают водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R4 — водород, галоген, алкил с

1-4 атомами углерода иди алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;

n — число 3;

A — валентная связь или в соответствующем случае замещенная фениль- » ным остатком метиленовая группа,облаладающие биологической активностью.

Известна реакция N- и О-алкияМровання (1).

Цель изобретенья — синтез новых производных дигидрохинолин-2-онов, Ьбладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы P),основанному на иэвестной реакции алкилирования, 1,2дигидрохинолин-2-он общей формулы

О к где R R < и R> имеют указанные знаI чения, подвергают взаимодействию с производным пиперазиьа общей Формулы

/ 1 Рн

Х- (СН ) —.Ж N — А

2 и (ш) где n, A и В4 имеет указанные значения, Х вЂ” реакционноспособный остаток, или 1,2-дигидрохинолин-2-он общей формулы

831077

)0

)5

25 30 где A u R4 имеют укаэанные значения, и в случае, если R< обозначает водород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве реакционноспособного остатка Х или Х применяются все обычные нуклеофильные группы, особенно предпочтительны хлор и бром, а также мезилокси-и тозилоксигруппы, Реакцию осуществляют известными методами. В первом варианте способа окиси-1,2-дигидрохинолин-2-оны общей формулы (II) в присутствии алкоголята щелочного металла в подходящем растворителе, как этанол, изопропанол или предпочтительно этоксиэтанол, конденсируют с пиперазинами формулы (IIЕ) при повышенной температуре. В качестве растворителя используют также диметилформамид диметилсульфоксид или гексаметанол.Bo вто ром варианте способа взаимодействие дигидрохинолин-2-она формулы (1V) с пиперазинами формулы (У) можно проводить в названных растворителях, предпочтительно при побавлении основного агента.

Исходные соединения общей формулы (II), (III), (IV) и {У) являются известными или могут быть получены известными способами. Фармакологически совместимые соли получают обыч ными методами, например, путем нейтрализации соединений формулы (I) нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, как соляная, серная, фосфорная, бромистоводород. ная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, салициловая, малоновая, малеинования или янтарная кислоты.

Для получения лекарственных препаратов соединения общей формулы (I) известными методами смешивают с подходящими фармацевтическими носителями ароматизирующими, вкусовыми добавками и красителями и оформляют в виде таблеток или драже или суспендируют и растворяют в воде или масле, как например, оливковом масле, при добавлении соответствующих вспомогательных веществ.

l

d0 б5 и 15,8 r (0,055 моль) 3- (4- (4-хлоргде и, R<, R> и и имеют указанные значения, Х вЂ” реакционноспособный остаток, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы

СредМнения общей формулы (1) мо ут вводиться в жидкой или твердой форме орально и парентерально. В ка честве кнъекционной среды предпочтительно применение воды, которая содержит стабилизирующее средство, употребительное для инъекционных растворов, или буфер. Такого типа добавками являются, например тартрат или ,бооат, в качестве буфера, этанол, диметилсульфоксид. комплексообразователь {как этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид» для регулирования вязкости или производные полиэтилена сорбитангидридов.

Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли) . Готовые препараты для орального введения могут содержать при желании сладкие вещества и вещества для придания вкуса. Для наружного применения соединения формулы (I) могут использоваться в виде порошков и мазей, для чего их смешивают, например, с порошкообразными физиологически совместимыми разбавителями или обычными основами для мазей.

Структура соединения в приведенных примерах подтверждена с помощью анализа CHN, ИК-, УФ-, ПМР-. и масс-спектрами.

Пример 1. 4-Метил-7 (3-)4(4-хлорбензил (пиперазин-1-ил) пропокси-) -2 оксо-1,2-дигидрохинолин.

2, 3 r натрия (О, 1 моль) растворяют в 320 мл этоксиэтанола и непосредственно после этого смешивают 17,5 г (О, 1 моль) 4-метил-7-окси-2-оксо-1, 2дигидрохинолина. Смесь перемешивают

15 мин, затем прикапывают 31,6 r (О, 11 моль) 3- (4- (4-хлорбензил) -пиперазинил-1) -пропилхлорида в 30 мл этоксиэтанола и нагревают в течение

10 ч до 90 С. После этого растворио тель испаряют в вакууме, а остаток смешивают с водой, экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу испаряют после высушивания. Остаток после испарения очищают перемешиванием с эфиром. Остается 22,9 г

{53,8% от теории) 4-метил-7-(3-)4(4-хлорбензил(-пиперазин-)1-ил) †.пропокси)2-оксо-1,2-дигидрохинолина, т.пл. 170-171 С. Основание растворяют в метиленхлориде и небольшом количестве метанола при добавлении эфирного раствора соляной кислоты, и непосредственно после этого при разбавлении эфиром выпадает соответствующий дигидрохлорид, т. пл.

271 272оС.

Пример 2. 3 4-Диметил-7(3-)4-(4-хлорбензил (-пиперазин-1ил)-пропокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Из 9,46 г (0,05 моль) 3,4-диметил7-гидро-2-оксо- 1, 2- ди гидрохин олин а

831077 бензил)-пиперазинил-1) -пропилхлорида получают аналогично способу, описанному в примере 1, 12., Br (58-2% от теории) целевого соединения, т.пл., 143-144 С.Соответствующий гидрохлорид плавится при 273-274 С, содержание воды 4,2%.

Пример 3. 1-4-Диметил-7- (3-)

4-(4-хлорбензил(пиперазин-1-ил)-пропокси)«2-оксо-1,2 дигидрохинолин.

Из 9,46 r 1,4-диметил-7-окси-2;:оксо-1,2-дигидрохинолина и 15,8 r 3 (4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)— пропилхлорида получают аналогично примеру 1 15,2 г (63,8% от теории) целевого соединения в виде моногидрохлорида, т.пл. 1980С. Соответствую- 15 щий дигидрохлорид плавится при 260263 С.

Г, р и м е р 4. 4-Метил-7- (3-) 4Г3-хлорфенил(пиперазин — 1-ил) -пропокси-" 2-оксо- l, 2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1 из 8,76 г (О, 05 моль) 4-метил-7-окси-2- оксоf1,2-дигидрохинолина и 15 r (0,055 моль) и 3- (4 (3-хлорфенил) -пиперазин1-ил) -пропилхлорида с 1, 55 (О, 05 моль) натрия в 160 мл этоксиэтанола после пяти часовой реакции при 90 С получают целевое соединение, т.пл.

212-214 С. Выход 10,5 r (51% от теории).

Пример 5. 4-Метил-6-(3-)4(4-хлорбензил (-пиперазин-1-ил) -пропокси)-2-оксо-l, 2- дигидрохинолин.

Растворяют 0,69 r (0,03 моль) натрия в 75 мл изо ропанола, смешивают с 4,89 r (0,03 моль) 4-метил. 6 окси-2-оксо-l, 2-дигидрохинолина и перемешивают в течение 10 мин при ком. натной температуре. После добавления

9, 5 г (О, 033 моль) 3- (4- (4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил)-пропилхлори- 4() да в 25 мл изопропанола его нагревают в течение 16 ч до кипения, после этого испаряют в вакууме, остаток вносят в метилхлорид и встряхивают с lн, РаствоРом едкого натра. После 45 этого высушенную органическую фазу испаряют и остаток растирают с эфиром и твердый продукт перекристаллизовывают из спирта. Выход 6,25 г (49% от теории) целевого соединения, т.пл. 195-197 С.

Пример 6. 4-Метил-6-(3-)44-фторбензил(-пиперазин-1-ил)-пропокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 5 в результате взаимодействия 4-метил-6-окси-2-ок- 55 со-1,2-дигидрохинолина с 3- (4-(4фторбензил)-пиперазин-1-ил)-пропилхлоридом получают целевое соединение в виде основания, т. пл. 178-180 С (иэ спирта) .

Пример 7.Метйл-б-(3-) 4(4-трет-бутилбензил (-пиперазин-1ил) -пропокси )-2-оксо- l, 2-дигидрохинд. лин. б5

Аналогично примеру 5 .в результате взаимодействия 4-метил-б-окси-2-оксо1, 2-дигидрохинолина с 3- Г4- (4-третЯутилбензил) -пиперазин-1-ил) -про- пилхЭ оридом получают целевое соединение в виде основания, т.пл. 171172 С (из этилацетата).

Пример 8. 4-Метил-6-(3-)4- Е4-метилбенэил(-пиперазин-1-ил)— пропокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 5 подвергают взаимодейcTвию. 4-метил-б-окси-2-оксо-l,2-дигидрохинолин с 3- (4-метилбензил-(пиперазин-1-ил))-пропилхлоридом, получают целевое соединение в виде основания, т. пл. 162-163 С (из эфира);

П,p и м е р 9. 6-(3-) 4-(4-Хлорбензил (-пиперазин-1-ил) -пропокси )-2оксо-1, 2-дигидрохинолин.

4, 8 г (О, 03 моль) б-окси-2-оксо1,2-дигидрохинолина растворяют в воде (60 мл) и 30 мл 1 н. раствора едкого натра. Непосредственно после этого раствор испаряют, остаток переносят в 75 мл диметилформамида и смешивают с 14,3 г (O,05 моль) 3- (4(4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил (-пропилхлорида. После 4-часового перемешивания при 100 С растворитель уда ляют в вакуум и остаток вносят в метиленхлорид. Встряхивают все с 1 н. раствором едкого натра и водой, ор- ганическую фазу высушивают и испаряют в вакууме. Остаток непосредственно после этого растирают с этилацетатом и перекристаллиэовывают из спирта. Выход целевого соединения

6,3 г (51% от теории), т.пл . основания 180-182 С.

Пример 10. 4-Метил-6-(3-)

4- (2-пропокси-бензил(-пиперазин-1-ил) -пропокси)-2"оксо-1,2-дигидрохинолин

Аналогично примеру 9 подвергают взаимодействию 4-.метил-б-окси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин с 3- (4-(2-пропоксибензил)-пиперазин-1-ил)-пропилхлоридом. Выход целевого соединения

533 в виде маслянистого основания.

Из раствора в ацетоне при добавлении эфирного раствора оляной .кислоты получают соответствующий гидрохлорид, который выпадает в аморфном виде, т.пл. 140-145 C.

Пример 11. 1,4-Диметил 6(3-) 4- (4-хлорбензил(-пипераэин-1-ил)

-пропокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию 1,4-диметил-б-окси-2оксо-1,2-дигидрохинолин с 3- Е4-(4хлорбензил) -пиперазин-1-ил)-пропилхлоридом, получают целевое соединеwe в виде гидрохлорида, т. пл.

215-220 С (разлагается).

Пример 12. 4-Метил-7-(3-)43-метоксибензил(-пиперазин-1-ил)— пропокси )-. 2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 8,76 r (0,05 моль) 831077

Формула изобретения

0Н

4-метил-7-окси-?-оксо-1,2-дигидрохинолина с 15,5 г (0,055 моль) 3-(4(3-метоксибензил) -пиперазин-1-ил|пропилхлорида в этоксиэтаноле при нагревании до 90 С в течение 4 ч.

После обработки сырой продукт растирают с эфиром. Выход 12,2- r (57,94 от теории) целевого продукта, т. пл.

149-150ОС. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-268 С. Пример 13. 4-Метил-7-(3-)4f4-метоксибензил(-пиперазин-1-ил)-пропокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 12 при применении 3- (4-(4-метоксибензил)-пипераэин-1-ил)-пропилхлорида получают целевое соединение в виде основания.

Выход ll г (52% от теории), т ° пл.

167-168 С. Соответствующий дигидрохлорид плавится при 248-250 С.

Пример 14. 4-Метил-7-(3-) 4(2-метоксибензил.(-пиперазин-l-ил) -про покси-)-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин ..

Аналогично примеру 12 подвергают вз аимодействию 8, 76 г (О, 05 моль)

4-метил-7-o KcH-2-Оксо- 1, 2-ди гидрохннолина и в течение 15,5 г(0,055 моль)

3- (4- (2-метоксибензил) -пиперазин-1ил}-пропилхлорида 4 ч при 90О С, получают целевое соединение в виде основания.

Выход 11,7 r (55,5% от терории), т. пл. 151-152 С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-266 С.

Пример 15. 4-Метил-7-(3-)

4-бенэил-пиперазинил-1-(-пропокси)—

2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 12 подвергают взаимодействию 8,76 r 4-метил- 7-окси-2-к; -1,2-дигидрохинолина с 3(4-бензил-{пиперазин-1-ил)) -пропилхлоридом в течение 4 ч при 90 С. Выделяют целевое соединение в виде основания, Выход 11,4 r {{5588,3% от теории), т.пл. 185-186 С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 279281 С.

Пример 16. 3-н-Бутил-4метил-7-(3-) 4- (4-хлорбензил(-пипераэин-1-ил)-пропокси 1-2-оксо-1,2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 3-н-бутил-4-метил-7окси-2-оксо-1,2 дигидрохинолин с 3.(4-(4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил1пропилхлоридом в этоксибутаноле. Целевое соединение выделяют в виде основания. Выход 57,5%, т.пл. 148149 С.

Такое же соединение получают, если 7-(3-хлорпропокси-3-н-бутил-4метил)-2-оксо-),2-дигидрохинолин, т. пл. 203 С, подвергают взаимодействию с 4-(4-хлорбенэил)-пиперазином в тетрагидрофуране в присутствии третичного основания, как например,Nizam-ди-иэопропиламин, в течение 8 ч, нагревал до кипения.

Пример 17. 4-Метил-7-(3-) 4(дифенилметил (-пиперазин-1-ил) -пропокси-)-2-оксо- l, 2-дигидрохинолин.

Аналогично примеру 1 подвергают

Г взаимодействйю 8, 76 г и 4-метил-7-окси-2-оксо-l, 2 дигидрохинолина с 18, lг, 3-4- (дифенилметил) -пиперазин-1-ил

-пропилхлоридом в этоксиэтаноле.

Целевое соединение получают в виде основания (15 г), т. пл. 208)Q 210 С. Выход 64% от теории .

1. Способ получения 1,2-дигидро. хинолин-2-онов общей формулы (Т)

3 з

Rg / 1

Ч

О(бН,)„-М 1 — А

0 З где R<, R<, R являются одинаковыми или различными и обозначают водород

75 или апкип с 1-4 атомами углерода, R4 — водород, гало ген, ал кил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, n — число 3, А — валентная связь или в соотвествующем случае замещенная фенильным остатком метиленовая группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 1,2-дигидрохинолин-2-он общей формулы (II)

35 з где R«R< и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы

45 (TI I) / 1 4

Х-(0Щп N N — А (1II)

\ /

50 где n, A, ) 4 имеют указанные выме значения, Х вЂ” реакционноспособный остаток и в случае, если R обозначает водород полученное соединение алкилируют с

55 выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли.

2. Способ получения 1, 2-дигидрохинолин-2-онов общей формулы (1) .

Вг — ВЧ г

O(5H 1„-N N-А

З

r e В,{, R>, R>, являются одинако65 выми или различными и обозначают

831077

Составитель Г.Жукова

Редактор К. Волощук Техред T. Маточка Корректор О. Билак, Заказ 3505/64 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ЧПП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Rg - водород, галоген, алкил с

1-4 атомами углерода или алкоксигруп пу с 1-4 атомами углерода, n — - число 3;

A - -валентная связь или в соот,вествующем -случае замещенная фениль(иым остатком метиленовая группа, или их солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что 1,2-дигидрохинолин-2он общей формулы (1Y) ° где R<, R, R>, и и имеют указанные выше значения, Х вЂ” реакционноспособный остаток, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы (У). н()-д-Щ 4 где A и R имеют указанные выше значения и в случае, если Н„обозначает водород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

IS 1. Бюлер К,, Пирсон Д. Орга1 нические синтезы ч. 1, М. изд. Мир, 1973 г. с. 504.