Способ получения цис-изомера ,-ди-метил-9- 3-(4-метил-1- пиперазинил)пропилиден -тиоксантен -2-сульфамида

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >831078

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительнык к патенту рцм. к . (22) Заявлено 19.10.77 (21) 2531950/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.10.76

С 07 0 409/06

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (33) CLIA (31) 734081

Опубликовано 15.05.81 Бюллетень М18 (53) УДК 547.861..3(088.8) Дата опубликования описания 15.0531 (72) Авторы изобретения

t Иностранцы

Дональд Эрнст Кухла и Гарри Остин Ватсо р мл (CUlA) /-i г с

/ г.

Иностранная фирма /

"Пфайзер ИНК" Р;.,:, .".„,) . (США) -"- 7 (71) Заявитель. (54) спОсОБ пОлУчениЯ Цис-изОмеРА йт й-Дихетил-9— (3-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)ПРОПИЛИДЕН)-THOKCAHTKH-2-СУЛЬФАМИДА

Изобретение относится к способу получения цис-изомера N N-диметил-91 — (3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден)-тиоксантен-2-сульфамида(тиотиксена), который используется в фармацевтической промышленности.

Известно, что при получении тиотиксена образуется смесь с примерно равным содержанием цис- и транс-изо- 0 мерон, которую превращают в изолированный цис-изомер методом фракционной кристаллизации (1j.

Недостатком известного метода является низкий выход, необходимость проведения дорогостоящих и неоднократно повторяющихся операций для получения этого выхода, низкая чистота целевого продукта.

Цель изобретения — повышение сте- 2О пени чистоты целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения цисизомера й„ N-диметил-9- (3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден)-тиоксантен- 25

-2-сульфамида, транс-изомер или смесь транс- и цис-изомеров подвергают кОнтактированию с основанием, выбранным из группы гидроокиси лития или калия или натрия, алкоголята

С -С щелочного металла, в среде полярного органического растворителя, инертного по отношению к реагентам, участвующим в реакции, выбранного иэ группы спиртов С -С, этилацетата, ацетона, ацетонитрила, диизопропилоного эфира, 1,2-диметоксиэтана, тетрагидрофурана и и N-диметилацетамида, при температуре от -15 С до темперао туры кипения растворителя, причем, если основанием является гидроокись натрия или калия, то растворителем служит и й-диметилацетамид или спирт

С -С, с последующим ныделением выпавшего цис-изомера иэ растворителя при -15-40 С.

Предпочтительно процеес проводить при -15 — 40 С в среде этилацетата, ацетонитрила или N

Цис-изомер непрерывно выпадает н осадок непосредственно из растворителя, и поэтому транс-изомер одновременно с этим превращается н цис831078

-изомер в верхнем слое в такой высокой степени, которая не достигалась бы в отсутствии одновременного осаждения и изомеризации. Таким образом, хороший выход выделенного цис-изомерного сырого продукта может быть получен без необходимости выполнения повторных операций разделения, нагревания, охлаждения и осаждения.

Катализированное основанием превращение транс-N N-диметил-9- (3-(4-ме1 тил-1-пиперазинил)пропилиден}-тиоксантен-2-сульфамида в.цис-форму ведет себя подобно обратимой реакции с равновесным отношением в растворе примерно 45% цис-изомера к 55% трансизомера. Исходный материал может быть как чистым транс-тиотиксеном, так и смесью цис- и транс-тиотиксена преобладающим количеством последнего. Смесь цис- и транс-изомеров с примерно одинаковыми количествами изомерных форм может быть также использована в качестве исходного материала, если предусмотрено средство для избирательного удаления цисизомера из раствора в органический растворитель в условиях превращения, т.е. избирательное осаждение. Порядок введения тиотиксена, основания и органического растворителя не явля-. ется определяющим, но предпочитают сначала смешивать тиотиксен с растворителем, а затем добавлять основание. Превращение следует проводить в безводных условиях, если необходимо предотвратить разложение основания. В конце превращения полезно добавить воды для разбавления основания и гашения реакции. Вообще, любое сильное основание может катализировать превращение транс-тиотиксена в цис-форму и использоваться в реакции.

Сущность процесса заключается в использовании органического преобразующего растворителя, из которого цис-тиотиксен может быть непосредственно и избирательно осажден при исключении сколько-нибудь значительного соосаждения транс-изомера. Предпочтительным интервалом температур для проведения осаждения и выделения является -15-40 С, так как.общее снижение растворимости в этом интервале приводит к более высоким выходам.

Поэтому органическим растворителем должен служить такой .растворитель, в котором растворимость транс-тиотиксена значительно выае, предпочтительно по меньшИй мере B 1,25 раза, растворимости цис-тиотиксена при -15 — 40 С (В предлагаемом изобретении используют растворитель, отвечающий указанному критерию растворимости-при любой о из температур в интервале -15-40 С, при условии, что операции осаждения и выделения провоцятся в этом узком интервале температур). Кроме того растворитель должен быть таким, в котором каталитически эффективное количество основания растворимо, поскольку р аакция превращения протекает в жидком растворе, а также значительно не реагирующим с основанием или с тем или другим изомером тиотиксена. Органический растворитель по своей природе должен быть полярным.

Скорость превращения в системе растворитель — основание увеличивается с повышением температуры конверсии. Давление должно быть достаточным для удержания реагентов в жидком состоянии и может быть выше атмосферного. Если основание выбрано из группы, включающей гидроокиси натрия и калия, а реакционно инертный полярный органический растворитель выбран из группы, включающей спирты с 1-5 атомами углерода (предпочтительно изопропиловый спирт), то превращение обычно проводится с обратным холодильником при давлении, примерно равном атмосферному.

Цис-М й-диметил-9-(3-(4-метил-14

-пиперазинил)пропилиден1-тиоксантен-2-сульфамид в форме свободного основания может быть осажден известными способами, т.е. охлаждением, выпариванием растворителя, добавлением ве-щества, в котором оба изомера нерастворимы, или, если возможно, просто выпадением в осадок цис-изомера из пересыщенного раствора. Осаждение может быть "затравлено" для улучшения качества продукта добавкой небольшого количества чистого твердого цисизомера в пересыщенный раствор. Выпавший в осадок цис-изомер может быть выделен известными методами, т.е. фильтрацией, декантацией или центрифугированием.

Прямое осаждение цис-изомера из растворителя делает возможным дополнительное превращение транс-изомера в всплывающем кверху слое. Однако превращение и преципитация не обязательно должны происходить одновременно. .

В одном из вариантов осуществления способа (см. пример 8) превращение проводят при относительно высокой температуре (т.е. с обратным холодильником) и цис-тиотиксен осаждают при последующем охлаждении до температуры .ниже предела, при котором имеет место значительное превращение. Дополнительное превращение осуществляют отделением твердых продуктов и повторным нагреванием богатого трансизомером маточного раствора с повышенной основностью.Так как твердый продукт выпадает в осадок прямо из конверсионной системы, а дополнительное превращение проводится в отделенной маточной жидкости, то этот вариант даЕт значительные преимущест831078 ва в отношении простоты операций над известными способами.

Однако сфера применения способа ,никогда не ограничивается простой перекристаллизацией цис-тиотиксена из смеси с его транс- изомером, поэтому . предлагаемый способ превращения должен всегда включать три операции превращения селективного осаждения и выделения.

Особенно неожиданные результаты получаются, если в качестве органического растворителя используют этиловый эфир уксусной кислоты или ацетонитрил, а в качестве основания или трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия в предпочтительном вариан- 15 те выполнения способа получения выделенного цис-N Ì-диметил-9-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден)гиоксантен-2-сульфамида. Транс-тиотиксен может быть превращен примерно с 75- 20

80%-ным выходом в выделенный цисизомер при первом выходе сырого продукта, содержащего только около 5% транс-изомера и способного при однократной перекристаллизации превратить-25 ся в материал с содержанием менее

1% транс-формы. Соответствующее отношение стереоизомерного распределения в превращаемой смеси, включающей большой слой осажденного твердого продукта, составляет около 80-85% цис- к 15-20% транс-изомера, и является очень выгодным, Второй выход сырого продукта, содержащий около 10%, может быть получен обработкой маточ, ной жидкости после первого выхода.

Все отношения цис-транс-изомеров получены методом жидкостной хрома. тографии высокого давления. Хими.ческое название тиотиксен относится к свободному основанию М М- 40 ./

-диметил-9- (3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден) -тиоксантен-2- сульфа мида.

Пример 1. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и 2-гексилата натрия (430 мг, 3, 5 ммоль) в диизопропиловом эфире (15 мл) перемешивают в течение 72 ч с обратным холодильником под азотом. Анализ реакционного раст- 5О вора показывает отношение 48% циси 52% транс-изомеров.

Ф

Пример 2. Раствор транстиотиксена (222 мг, 0,50 ммоль, 5% цис-изомера) и трет-амилата натрия (примерно 380 мг, 3,5 ммоль) s ацетонитриле (15 мл) оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре под азотом. Анализ реакционного раствора показывает отношение 46% цис- и 54% транс- 60 изомеров.

Пример 3. Раствор трет-бутилата калия (2 r, 18 ммоль) в третбутиловом спирте (16,5 мл) добавляют при перемешивании при -9 С к 100 мл d5 смеси, содержащей цис-тиотиксен (3,47 г, 7,8 ммоль), транс-тиотиксен (16,2 г, 36,5 ммоль) и ацетонитрил. Смесь оставляют на ночь при

-7 С. Анализ превращаемой смеси показывает отношение цис- к трансизомеру 79%: 21%.

Пример 4. Трет-бутилат натрия (около 2 г, 21 ммоль) добавляют при помешивании при комнатной температуре под азотом к суспензии транстиотиксена (30 г, 68 ммоль, 6% цисизомера) в ацетоне (60 мл) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Дополнительно около 2 г трет-бутилата натрия добавляют после этого, и затем смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре под азотом. Добавляют воду (30 мл) и реакцйонную смесь недолго перемешивают при комнатной температуре. Беловатый твердый продукт цис-тиотиксен затем отфильтровывают, отмывают смесью ацетона с водой (1:1), промывают водой и сушат (выход 10,5 r 35%, транс-изомера.5%, точка плавления

145-147 С).

Пример 5. Трет-бутилат натрия (около 1,2 г, 12,5 ммоль) добавляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота к суспензии транс-тиотиксена (20 г, 45 ммоль, около 6% цис-изомера) в этилацетате (40 мп) и смесь перемешивают в течение 3,5 ч. Затем вводят дополнительные 1,2 г трет-бутилата натрия и смесь оставляют на ночь при помешивании при комнатной температуре под азотом. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает соотношение 84% цис- иэомера и 16% транс-изомера. Затем добавляют воду (15 мл), реакционную смесь недолго перемешивают.при комнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый продукт цис-тиотиксен в виде твердого вещества растирают в порошок с водой (70 мл), фильтруют, отмывают водой и сушат (выход 15,3 г, 76,5%, трансизомер 5%, точка плавления 143-145 С).

Пример 6. Аналогично примеру 5 получают беловатое твердое вещество цис-тиОтиксен (выход 81%, 5% транс-формы точка плавления 143о

145 С) с использованием в качестве основания трет-бутилата калия и этиловый эфир уксусной кислоты в качестве растворителя. Отношение изомеров в реакционной смеси, содержащей твердое вещество,. составляет 83% цис- и

17% транс-изомера.

Пример 7. Порошкообразную гидроокись калия (около 0,3 г, 5,3 ммоль) добавляют при перемешивании при 0 С под азотом к раствору транс-тиотиксена (20,67 г, 47 ммоль, около 16% цис-изомера) в N М-диме1 тилацетамиде (42,7 мл) и смесь пере831078 мешивают в течение 90 мин при О С под азотом. Во время процесса перемешива- ния (на 60-й мин), добавляют вторую порцию около 0,3 r гидроокиси калия и третью навеску, около 0,3 г, добавляют в конце периода перемешивания.

Смесь оставляют на ночь при 3 С в атмосфере азота. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают от реакционной смеси, промывают половиной фильтрата и отмывают и М-диметилацетамидом. Анализ фильтрата показал отношение изомеров 50Ъ цис- и

50Ъ транс-.конфигурации. Затем твердое вещество растирают в порошок с водой(250 мл) и беловатый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают и сушат .(выход 9,02 r 44Ъ, транс-изомера 8Ъ,точка плавления 138-144 С) .

II p и м е р 8. Раствор транстиотиксена (25 r, 56,35 ммоль, 10Ъ цис-изомера) и гидроокиси калия (250 мг, 4,46 ммоль) в изопропиловом спирте (300 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в .течение 4,5 ч. Анализ реакционного раствора показал отношение цис- к транс-изомеру 44Ъ:56Ъ. Раствор обрабатывают активированным углем

Дарко Ж-60; смесь раствора и активированного угля в течение короткого времени нагревают с обратным холодильником и затем в горячем виде фильтруют через супер-цел„ Отфильтрованный слой промывают горячим изопропиловым спиртом (75 мл) и общий фильтрат, охлаждают до комнатной температуры, затравливают чистым цистиотиксеном и оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Беловатый твердый продукт цис-тиотиксен, выпавший в осадок, отфильтровывают, отмывают изопропиловым спиртом и сушат (выход 9,5 r

38,0Ъ, транс-изомера 19Ъ.,точка плавления 141-143,5"C).

Объединенный фильтрат от первой фильтрации продукта и его промывки испаряют под вакуумом до объема

300 мл и затем обрабатывают аналогичным описанному способом. Процесс продолжают до тех пор, пока не собирают в общей сложности пять выходов. Загрузка гидроокиси калия на каждом из циклов 2-5 составляет

1 мг на мл объединенного фильтрата от предыдущего цикла (после упаривания, если оно провоцилось). Отношение изомеров в реакционном растворе остается стабильный в течение. всех четырех дополнительных циклов и составляет 40-45Ъ цис- к 55-60Ъ трансизомера.

Полученные данные представлены в таблице.

Выход, Отношение цис- к транс- в фильтрате

Количество вводимого фильтрата, мл

Цикл, М

Объем крис-, талл изации, мл+

Точка Транс-, плавления, Ъ

ОС

Выход, Ъ

2 300 21,5:78,5 250 6,8 27,2 . 142-144 17,5

Ъ

3 250 26:74 150 - 1,9 5 7,8 143-145 13

4 100 31,5:68,5 100 1,43 5,7 142-.145 17

9 с

21:73 75 0,92 3,7 143,5-146 10

П р и м е ч а н и е: a — общий фильтрат от фильтрации и промывки угля и отфильтрованного слоя на супер-цел до осаждения твердой фазы;

Ь вЂ” после испарения под вакуумом; с — испарение объединенного фильтрата не проводилось;

g - подщелоченный фильтрат нагревали с обратным холодильником

Ф в течение 16 ч.

Общий .выход белого с оттенком водой !200 мл), фильтруют и промывают продукта неочищенного цис-тиотиксена Ъ водой. Влажный осадок затем перекрис38 0 27 2+7 8+5 7+3 70=82 4Ъ. таллизовывают из ацетонитрила, выI + t I I Ф вЂ” ф ° ии 72 4Ъ

Объединенный сырой продукт от пер- ход после нерекристаллизации вого и.второго циклов растирают с около 1Ъ транс"изомера по результа831078

10 там анализа хроматографии на бумаге, точка плавления 145-148оС, ЯМР- и

ИК-спектры совпадают с аналитическими стандартами, элементный анализ.

Вычислено, Ъ: С 61,27; Н 6,59;

Йайдено, %: С 62,46;Н 6,63;

N 9,35.

Аналогичным образом объединяют сырой продукт от третьего и четвертого циклов и подвергают перекристаллизации, выход после перекристал-. лизации 64%, около 1% транс-иэомера по данным анализа хроматографии на бумаге и жидкостной хроматографии высокого давления, точка плавления

146-149ос ;15

Таким же образом перекрнсталлизовывают сырой продукт от пятого цикла, точка плавления 146-148,5 С, элементный анализ.

Вычислено, %: С 62,27; Н 6,59; 20

N 9,47.

Найдено, Ъ: С 62,55; Н 6,52; и 9,54.

Значительные количества дополнительного тиотиксена остаются в пятом 25 сыром выходе осадка и трех рекристаллиэационных фильтратах.

Пример 9. 5 н. водный едкий катр добавляют в суспензию тиотиксена (63,86 r 100 ммоль, около 85Ъ транс-изомера и 15%- цис-изомера) в воде (750 мл) и хлористом метилене (750 мл) до установления сильной основности водной фазы. Фазы отделяют и водную фазу экстрагнруют дополнительным объемом 200 мл хлористого метилена. Объединенный экстракт хлористого метилена осушают Na SO4, .фильтруют и испаряют под вакуумом до светлокоричневого масла (около

45 г, выход около 100Ъ, отношение 40 транс- к цис- 85Ъ:15%). Масло растворяют в теплом ацетонитриле. (100 мл) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Образовалось некоторое количество твердого вещества, по-ви- 45 димому транс-тиотиксена,при охлаждении. Добавляют трет-бутилат калия (1,1 r 9,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Анализ реакционной 50 смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров 85% цис- к 15% транс-конфигурации. Затем добавляют воду (20 мл) и реакционную смесь кратковременно перемешивают при 55 комнатной температуре.. Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксен отфильтровывают, отмывают ацетонитрилом и сушат (выход 35,0 г 78,9%, транс-изомер 5", точка плавления 143145ОС) . 60

Объединенный фильтрат после получения первого выхода и промывки выпаривают досуха под вакуумом и растворяют в хлористом метилене (300 мл) и полученный раствор экстрагируют 3 н. 65 хлористоводородной кислотой (2 раза по 300 мл). Объединенный водный экстракт отмывают хлористым метиленом (100 мл), затем подщелачивают 5 н. водным едким натром. Над основанием образовывается коричневое масло, которое отделяют и растворяют в хлористом метилеие (500 мл). Полученный раствор сушат (NgS04) фильтруют и испаряют под вакуумом до коричневой пены. Анализ этой пены показывает от,ношение 58% цис- к 42% транс-изомера.

Пену растворяют в сухом ацетонитрнле

{30 мл), затем раствор затравляют

1цис-тиотиксеном и перемешивают при комнатной температуре 30 мин, в течение которых начинается выпадение в осадок твердого вещества. добавляют трет-бутилат калия (400 мг 3,6 ммоль) и смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре.

Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывает отношение изомеров как 61% цис- к.39% транс-формы; Добавляют воду (1 мл) и реакционную смесь кратковременно перемешивают при комнатной температуре. Рыжевато-коричневый твердый продукт цис-тиотиксан отфильтровывают и сушат (4,0, 9,0% выход, трансизомер 5%, точка плавления 142144,5 С) . Общий выход сырого цистиотиксена в виде твердого вещества составляет 87;9%.

Первый выход сырого цис-тиотиксена (35,0 г 78,9 ммоль) растирают в порошок с водой (200 мл) для удаления остаточного основания, фильтруют,промывают водой и сушат на воздухе в течение 30 мин, Еще слегка влажным его растворяют в ацетонитриле (250 мл) и после обработки древесным углем и перекристаллиэации получают 25,7 г или 57,9Ъ выход и менее транс-изомер 1%, точка плавления 146-147,5 С, ЯМР- и ИК-спектры совпадают с аналитическими эталонами, элементный состав.

Вычислено, %: С 62,35; Н 6,65; и 9,51.

Найдено, Ъ: С 62,27; Н 6,59;

М 9,47.

Второй выход перекристаллизованного цис-тиотиксена осаждается ис. парением в вакууме до объема 75 мл ацетонитрилового фильтрата от первого сбора продукта после перекристаллизации. Он составляет 5,9 r

13,3% с 1-2% транс-изомера, точка плавлеййя 145-147 С.

Общий выход по этому примеру

71,2% после первой перекристаллизации белого твердого цис-тиотиксена, и 9,0% от второго сбора сырого цис-тиотиксена. Значительные дополнительные количества тиотиксена остаются во втором осадке сырого продукта и в фильтратах второй перекристаллизации.

831078

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 2924/33. Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Пример 10. Н-бутиллитий (69 мл 2,4 M раствора гексана, 166 ммоль) добавляют в течение 15 мин .к энергично перемешиваемой под;. азотом суспензий бромистоводородной соли 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтрифенибромистого фосфония (46,5 г

82,4 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл).В течение. этого периода температуру экзотермической реакции поддерживают 55 С путем регулирования скорости введения н-бутиллития.

Затем смесь нагревают при перемешивании с обратным холОдильником под азотом (примерно в течение 1,5 ч) до получения полностью .окрашенного в красный цвет раствора. 15

Пример 11. Реакционный раствор, полученный по примеру 10, охлаждают до комнатной температуры и добавляют и й-диметил-9-оксотиоксантен-2-сульфамид (24 г 75 ммоль) в 2Q течение 5 мин при перемешивании под азотом. Полученный красновато-коричневый раствор нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч под азотом и затем охлаждают до комнатной температуры.

Добавляют воду (50 мл), кратковременно перемешивают реакционную смесь и испаряют под вакуумом. Полученную двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре с водой (500мл) и этилацетатом (500 мл), жидкую фазу отделяют, водный слой снова экстрагируют свежим этилацетатом (2 раза по

200 мл). Объединенный этилацетатный экстракт перемешивают при комнатной температуре с водой (500 мл), рН родной фазы устанавливают равным 1,5 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты, жидкую фазу отделяют, водный слой промывают свежим этилацетатом 40 (2 раза по 200 мл).

Затем водный слой смешивают при комнатной температуре со свежим этиловым эфиром уксусной кислоты (500 мл), доводят рН водной фазы до 11 с помощью 5 н. водного едкого натра, жидкую фазу отделяют., а водный слой снова экстрагируют свежим этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенный этилацетатный- экстракт переме- о шивают при комнатной температуре с сульфатом натрия и активированным углем марки Darco G-60, смесь фильтруют через фильтр Super-Col, и твердый остаток от фильтрования промывают этилацетатом (100 мл). Общий экстракт упаривают в вакууме до объема примерно 90 мл. Добавляют трет-бутилат калия (2г,18 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Анализ реакционной смеси, содержащей твердое вещество, показывают отношение изомеров

87% цис- к 13Ъ транс-. Затем добавляют воду (22 мп), реакционную смесь кратковременно перемешивают при комнатной температуре, после чего сливают жидкую фазу. Беловатый твердый цис-тиотиксен растирают в порошок с водой (100 мл), фильтруют, промывают водой и сушат. Выход цис-изомера составил 22 г или 66Ъ, содержание трансизомера 5Ъ, точка плавления 142-144 С

1. Способ получения цис-изомера

М N-диметил-9- (3-(4-метил-1-пипера4 зинил)пропилиден1-тиоксантен-2-сульфамида,отличающийся тем, что, с целью повышения степени чистоты целевого продукта, транс-изомер или смесь транс- и цис-изомеров подвергают контактированию с основанием, выбранным из группы гидроокисей лития или калия или натрия, алкоголята С -С щелочного металла, в среде полярного органического раствори-. теля, инертного по отношению к реагентам, участвующим в реакции, выбранного из группы спиртов C Ñ

) 5 этилацетата, ацетона, ацетонйтрила, диизопропилового эфира, 1,2-диметоксиэтана,тетрагидрофурана и Nq N-диметилацетамида, при температуре от

-15 С до температуры кипения растворителя, причем, если основанием яв-. ляется гидроокись натрия или калия, то растворителем служит N N-диметил1 ацетамид или спирт С -C, с последующим выделением выпавшего цис-изомера из растворителя при температуре

-15 — 40 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при -15 — 40 С в среде этилацетата, ацетонитрила или и М-диметилацет1 амида и в качестве основания используют гидроокись натрия или калия, трет-бутилат натрия или калия, причем, если основанием является гидроокись натрия или калия, то растворителем служит N й-диметилацетамид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3354155, кл. 260-240, опублик. 1969 (прототип).