Способ получения производныхимидазола

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскиз

Социалистицескиз

Республик

<11>&457& (61} Дополнительный к патенту (51) М. Кл . С 07 0 2 3 /84 //

А 61 К 31 415 (22) Заявлено22 ° 12. 77 (21) 2388413/

2556506/23-04 (23) Приоритет 10,08.76 (32) 11. 08. 75

Гасударственный комитет

СССР ао делам изобретений и открытий (31) 603650 (33l США

Опубликовано07.07.81.Бюллетень № 25 (53) УДК547.7 1. .785.07(08 .8) Дата опубликования описания 07.07.81

ЯСЕСЗВЗБ. 3

Иностранцы

Сойл Карл Черковский и Томас Рой 81ап (72) Авторы изобретения и А тЕ1, 1 .-;."„

1 ! (СНА) Иностранная ирма

"Е.И. Дюпон де Немур энд Компани" (СНА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИИИДАЗОЛА ор за обрии тоем. в лы тве ем, Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда ими- даэола,.которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений. Ь

Известно, что металлорганические соединения имидазола легко вступают в реакции нуклеофильного замещения

Р3.

Цель изобретения — синтез новых соединений ряда имидаэола, расширяющих ассортимент биологически активных соединений.

Эта цель достигается синтезом производных имидаэола общей формулы 1 1к

К где n = --0 1,2;

1 2и 1 з, одинаковые или различные могут быть радикалом в котором У1 и У одинаковы или ра личны и означают водород, фтор или метокси, основанным на известной реакции и ключающимся в томт что соединение щей формулы 11 где К вЂ” защитная группа, -2-тетра ропиранил, обрабатывают основанием, затем фт рованным алкилсульфогалогенидом алкилдисульфидом, или ангидридом рированной алкилсульфокислоты, за полученное соединение выделяют случае получения соединений фор

1, где n=l,2 окисляют надкислот

В соединении формулы 1 в каче защитной груйпы применяют 2"тетр гидропиранильную группу.

N-Замещенный диарилимидаэол п вергают взаимодействию с основа

845780

Строение целевых продуктов подтверждено данными ИК- и IIMP-спектров.

Пример 1. 4,5-Дифенил-l-(2-тетрагидропиранил)-имидазол.

Смесь 27 r(0; 122 моль 4,5-дифенилимидазола, 21 г (0,25 моль) дигндропирана, 250 мл этилацетата и 4,0 г

BF< Et 0 кипятят в течение 5 дней.

Почти прозрачный раствор разбавляют эфиром и фильтруют с целью удаления

0,6 г нерастворимого исходного продукта. Эфирный фильтр несколькЬ раз промывают 107.-ным раствором бикарбоната натрия, затем сушат и выпаривают. Для полного удаления исходного продукта полученную смесь хроматографируют на силикагеле, элюируют толуолом, содержашим 20-407. этилацетата. Выход 30,3 r (81,77)„ т.пл. 170-171 С. Масс-спектр: вычисдля Ъ 10М О

304,1574; найдено 304,1559.

Найдено,7: С 78,57; Н 6,89;

Й 9,07.

Вычислено,X: С 78,92; Н 6,62; и 9,20.

2-Тетрагидропиранилзамещенные имидазолы, полученные аналогичным способом, приведены в табл . l.

Таблица 1

1-(2-Тетрагидропираннл)-имндазолы

Т. пл.,оС

170-171

158-159

123-125

nR — F

nR-F

nR=CH О

nR CHS0

nR-СН О или

nR-F

nR-F или .nR-СН О

3, 4-Ди-С или Н

Н или 3,4-ди-CR

113-120

3 с бутиллитием, и полученный имида» эольный анион вводят во взаимодействие с фторированным алкилсульфогало генидом, например трифторметансульфенилхлоридом, или фторированным алкилсульфидом, например трифторметил" дисульфидом, или ангидридом фторированной алкилсульфокислоты, например ангидридом трифторметансульфокислоты.:

Эту стадию реакции ведут при темпера- 10 туре от -78 до О С. Полученный Й-замещенный 2-фторированный алкилтио ( или сульфонил -4,5-диарилимидазол с целью удаления й-защитной группы обрабатывают органической или неорга- 15 нической кислотой, например уксусной, соляной, серной, или бромистым цинком, или четыреххлористым титаном, или путем взаимодействия с водородом над катализатором. Иногда Й"замещенная группа удаляется в процессе основной реакции.

Полученный таким образом 2-фториро.ванный алкилтио-4,5-диарилидазол (в случае применения фторированных ал- 25 килсульфенилгалогенида или алкилдисульфида) окисляют до соответствующего сульфоксида и сульфона, используя в качестве окислителей надкислоты, например м-хлорнадбензойную кислоту. зв

109-125 (cMecb обоих изомеров) н. з»

4,5-Диарил-2-трифторметилтиоимидазолы

gr, Т.пл. С

254-256

228-229

nR-F

nR-F

5 84578

Пример 2. 4,5-Дифенил-2-три- фторметилтиоимидазол.

В атмосфере азота раствор 0,9 г (3 ммоль) 4,5-дифенил-1-(2-тетрагидрапиранил)-имидазола.в 15 мл тетрагидро", фурана и 15 мл эфира охлаждают до -7 " .и по каплям добавляют раствор 2 5 мл

i(4 ммоль) 1,6 М н-бутнллития в гексане с добавлением 10 мп эфира. Реакционную массу перемешивают при -78 С, 1о затем добавляют 0;55 r (4 ммоль)газообразного трифторметансульфенилхлорида 0,55 r (4 ммоль) газообразного трифторметансульфенилхлорида. Смесь выдерживают при перемешивании в тече- 5 ние 2 ч при -78ОС, затем в течение ночи — при комнатной температуре выли) вают в воду (рН вбдного слоя приблизительно 4) . Водный слой нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстра- 2о гируют затем большим количеством эфи-. ра. Собранные эфирные экстракты сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя толуолом-этилацетатом в соотношении 25

98:2. Выход 0,45 г (47%). После перекристаллизации из толуола получают

-0,3 г (31%)белого твердого вещества, т.пл. 254-256 С. Масс-спектр: молекуО лярный ион С H«F>N S. Найдено,%: зо

320,0609.

Найдено,X: С 60,20; Н 3,57;

Ъ 8,52. grgf4yFgNpS

Вычислено,X: С 59,99; Н 3,46;

N 8,75. з5

Пример 3. 4,5-Дифенил-1- (2-тетрагидропиранил)-2-трифторметилтиоимидазол.

При пропускании азота в смесь

1,5 r (5 ммоль) 4,5-дифенил-1-(2-тет- 4О рагидропиранил) -имидазола в 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл эфира при

0 Ь

-78 )С по каплям добавляют раствор

3,75 мл (6 ммоль) 1,6 М н-бутиллит я в гексане с добавлением 20 мп эфир

К полученному светло-желтому раствору через 15 мин по каплям добавляют раствор 1,2 г (6 ммоль) трифтометилдисульфида в 10 мл эфира, поддерживая температуру -78 С. Темный раствор перемешивают прн этой темпе ратуре в течение 1 ч, затем при комнатн и температуре 0,5 ч.Реакционную массу в ливают в воду, затем трижды экстрагируют эфиром (pE водного слоя примерно 6). Эфирные экстракты сушат и концентрируют. Остаток хроматогра фируют на 150 r скпикагеля, элюенттолуол. Выход после перекристаллиэа ции из толуола 0,55 г т.пл, 104-10 С

Найдено,X С 62,70, Н 4,83, Й 6,91 °

Q15qFg Neo

Вычислено,X: С 62,36; Н 4 ° 74;

N 6,93.

При применении тетраметилэтилендиамина -в количествах, эквивалент применяемому н-бутиллитию, выход це левого продукта повышается.

Пример 4. 4,5-Дифенил-2-тр фторметилтиоимидазол.

К навеске 4,5-дифенил-1-(2-тетр гидропиранил)-2- трифторметилтио зола приливают смесь зтанола и 0,1 соляной кислоты в соотношении 131 °

Массу нагревают на водяной бане (п рачный раствор) в течение 1 ч. По охлаждения полученные кристаллы це вого продукта фкпьтруют, промывают водой и сушат, т.пл. 255ОС.

4;5-Диарил-2-трифторметилтио эолы, .полученные способами, анало ,ными .приведенным в примерах 1-4, даны в табл. 2.

Таблица 2

845780

Продолжение табл. 2

nR-CH 0

nR-F

nR-CH О

Э

I пй-СНБО

1 81-. 182

156-157,5

241-242

3, 4-Ди-С В

Пример 5. 4,5-Дифенил-2-триУ фторметилсульфонилимидазол.

Смесь Оь48 г (1,5 ммоль) 4,5-ди- 1 фенил-2- трифторметилтиоимидазола и

0,72 г ((3,6 ммоль) 852-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 30 мл хлористого метилена перемешивают 1 сут при комнатной температуре, затем, так как 20 согласно тонкослойной хроматографии окисление проходит не полностью, нагревают при кипении 1 ч. В случае, если по показаниям тонкослойной хроматографии окисление оказывается неполным, отгоняют хлористый метилен, приливают 30 мл хлороформа и кипятят смесь 6 ч с обратным холодильником.

Затем хлороформ отгоняют, полученный

I продукт растирают в эфире (около

20 мл . Нерастворившийся твердый остаток (0,3 г) отфильтровывают, фильтрат промывают 10Х-ным сульфитом натрия, затем 107;ным бикарбонатом натрия, эфирный раствор сушат, отгоняют З5 растворитель и дополнительно получают еще 0,1 г целевого продукта.

После перекристаллизации иэ толу- . ола получают 0,77 г (70Е)белого осадка, т.пл.292-293,5 С (сублимация выше 4О б

250 С).

Найдено,_#_: С 55,13; Н 2,94; Й 8,06

С(6 Hg(FS NQ OPS

Вычислено,X: С 54,54; Н 3,15;

И 7,95, 45

Пример 6.4,5-Дифенил-2-трифторметилсульфонилимидазол.

В атмосфере азота в раствор 1,5 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-l-(2-тетрагидропиранил)-имидазола в 20 мл ТГ@ и

20 мл эфира при температуре -780C добавляют по каплям раствор 3,75 мл (6 ммоль) 1,6 И н-бутиллития в гексане с добавлением 20 мл эфира. После перемешивания при -78 С в течение о

15 мин прикапывают раствор 1,7 г (6 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты в 10 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при -78ОС 2 ч, затем при комнатной температуре 2 сут

Смесь выливают в воду, нейтрализуют бикар8онатом натрия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат, эфир отгоняют, остаток хроматографируют на 150 r силикагеля. После элюирования толуолом получают 0,25 г твердого продукта, который, как показывает масс-спектр, является 4,5-дифенил-1-(2-тетрагидропиранил)-2-трифторметилсульфонилимидазолом(ИК-спектр.

NH нет, сильные сульфоновые полосы, С-О-С полосы). Элюированием смесью то луола и этилацетата в соотношении

90:10 получают твердый продукт, который после перекристаллизации из толуола дает 80 мг (около 57.) 4,5-дифенил-2-трифторметилсульфонилимидазола, т.пл. 285-288 С. ИК-спектр идентичен продукту, полученному окислением 4,55-дифенил-2-трифторметилтио,,имидазола.

4,5-Диарил-2-трифторметилсульфонилимидазолы, полученные способами, аналогичными приведенным в примерах

1-6, даны в табл.3 °

845?80

Таблица

4,5-Диарил-2-трифторметилсульфонилимидазолы ОфГ, Т.пл., С

292-293,5

264-2б5

201-202,5

nR-F пК;СН 0

nR-F

nR""ÑÍ 0

nR-CH O

3, 4-Ди-С Ц

187-188

195,5-197

Формула изобретения S(o) >>3

35

Составитель Т. Сергеева

Техред М Табакович Корректор С. Шекмар

Редактор Е.Корина

Заказ 4258/8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП Патент,.r. Ужгород, ул. Проектная, Способ получения производных ими- зе дазола общей формулы 1

rpe n 012;

Qe R> одинаковы; или различны и могут быть радикалом 40 в котором У и У одинаковы или раз- 4 и личны и означают водород, фтор, хлор или метокси, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где R - защитная группа -2-тетрагид ропиранил, обрабатывают основанием с последую взаимодействием с фторированным алк сульфогалогенидом или алкилднсульфи дом, или ангидридом фторированной алкилсульфокислоты, полученное соед нение выделяют или в сЛучае получения соединений формулы 1, где n=l,2 окисляют надкислотами.

Источники информации-, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер. Курс органической химии Л., 19б0, с.1002.