1-алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- мочевины, обладающие противоопухолевым действием

 

Г-АЛКИЛ-1-HИTPOЗO-3-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„S0„„860451

А.

Г" "."ОЮЗА

%Ъ 1

i л, k s i -.ii ° . 1t,,(Е 3

1= .. «1О =,.й

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ,Ф СВИ4ЕТЕЛЬСТВУ (cH310

БН- С 0-N-R

N0

ОН (сн ),с с(сн, СНЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHAM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 2904734/23-04 (22) 29,02.80 (46) 23.06,89. Бюл. М 23 (71) Институт биохимии и физиологии микроорганизмов АН СССР (72) А.E. Балобанов и И.Б. Романова (53) 547.495.4(088.8) (56) Т.P. Johnston, George S. ИсСа1еЬ и т.д. "The Synthesis of Poten«

tia1 Anticancer Agenus, XXXVI N Nitrosoureas. J. Med. Chem., 9, 892, 1966.

Эмануэль Н.М. и др. Доклады АН

; СССР. -152, 481 1963 ° (54) (57) 1-АЛКИЛ-1-НИТРОЗО-3- (3, 5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-4-П1ДРОКСИФЕНИЛ)-МОЧЕВИ, НЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к области синтеза биологически активных хими« ческих соединений, конкретно к синте зу производных нитрозомочевины и

2,6-ди-трет-бутилфенола, обладающих противоопухолевым действием. .Указанное свойств позволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Некоторые известные производные нитрозомочевины, а также некоторые известные производные 2,6-ди-трет"бутилфенола обладают аналогичной терапевтической активностью.

В частности, противоопухолевую активность проявляют I-(2-хлорэтнл)-1-нитрозо-3-(2,6-диметилфенил)-мочевина (1) формулы (59 4 С 07 С 127 19; А 61 К 31/17

Алкил-1-нитрозо-3-(3, 5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-мочевины общей формулы где К вЂ” СН, СН СН С1, обладающие противоопухолевым действием, Ж

НЗС С 3

NH-C0-И вЂ” СН СН,Cl

2 яо а также 4-метил-2,6-ди-трет-оуФилфенол (21 формулы

860451

f0 сН3) 3 ©с 4)з

20

1-(2-Хлорэтил)- 1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-мочевина (R = СН СН С1) : Ю 100 мгj, /кг, торможение роста асцитной опухоли Эрлиха при дозе 50 мг/кг — 95X

Таким образом, получены 1-алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-мочевины, обладающие противоопухолевым действием, которые позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Редактор И, Никольская Техред N.Õîäàíè÷

Корректор С ° Черни

Заказ 4726 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 с

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Га арина, !О1

Представляет интерес получение соединения, содержащего в одной молекуле структурные единицы двух упомянутых выше классов соединений, и исследование его биологической активности. . Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, Биологическая активность определяется химической структурой I-алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гид" роксифенил)-мочевины, которая выражается следующей общей формулой 15 где К СН, СЙ СН С1.

Укаэаннйе соединения формулы I получают взаимодействием 2,6-ди-трет-бутил-4-аминофенола с азидами И-ал30 кил-Н-нитрозокарбаминовых кислот, процесс осуществляют в среде пиридина при Охлаждении, Продукты реакции выделяют разбавлением реакционной смеси водой, фильтрованием и последующей кристаллизацией.

Нижеследующий пример подтверждает получение l-алкил-1-нитроэо-З-(3,5-ди-трет-бутил-4"гидроксифенил)моче40 вин.

Пример 1..1-Метил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-. фенил)-мочевина, К охлажденному льдом раствору

1,49 г (6,75 ммоль) 2,6-ди-трет-бу- 45 тил-4-аминофенола в 80 мп пиридина в течение 20 мин прибавляют раствор

1,52 r (13,5 ммоль) азида N-метил-11нитрозокарбаминовой кислоты в 14 мп эфира. Перемешивают реакционную смесь50

i при охлаждении 1 ч, выливают в 300 мп воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, пентаном, сушат, затем перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан. Выход 1,45 r (70 .), т.пл.

128-130 C (разл.).

Вычислено, .: С 62,6; Н 8,15;

N 13, 37.

С, Н,Н,б,.

Найдено, %: С 62,41; Н 8,15;

N 13, 49.

Пример 2, 1-(2-Хлорэтил)-1нитрозо-3-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидр" оксифенил)-мочевину получают способом, описанным в примере 1 с использованием в качестве исходного соединения. азида N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбаминовой кислоты.

Выход 30%; т.пл. 128-130 С (разл.)

Вычислено, : С 57,5; Н 7, 33;, N 11,8.

С47 Н26С111303

Найдено, Е: С 56,8; Н 7,25;

N 10, 85.

Структура полученных новых соединений подтверждена данными ИК-, ПМРи УФ-спектров.

Биологическая активность получен ных 1-алкил-1-нитрозо-3-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-мочевин формулы I демонстрируется следующими данными, 1-Метил" 1-нитрозо-3"(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил) мочевина (R = "СНз) : LD+о 300 мг/кг (млши), торможение роста асцитной опухоли Эрлиха при дозе 50 мг/кг — 90 .