Способ получения производныхурацила

 

Нн

I !

)М

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соко Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 31.03.77 (21) 2466666/23-04 (23) Приоритет (32) 31 . 03 ° 76 ю

27.10.76, 36653/76, 06.12.76 (31) 129932/76, (33) США

146795/76

Опубликовано 070181. Бюллетень Мо1

С 07 О 239/22

С 07 D 405/04

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК54 7 . 854 . .4.07(088.8) Дата опубликования описания 090181

Иностранцы

Осаму Миясита, Кончи Ыацумура, Хироси Симадэу и Наото Хасимото (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных урацила, которые Могут найти применение в медицине. способ получения производных 6-ок.си-5-галоидурацилов путем галоидирования соответствующих урацилов в воде, спиртах или алифатических кислотах известен (13 и (2 .

Целью изобретения является синтез новых производных урацила.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных урацила общей формулы (1)

0 „б

) где Ч, Кв и R > имеют укаэанные выше значения, подвергают фторированию в присутствии воды, низшего спирта или алифаткческой карбоновой кислоты.

В связи с тем, что соединения, описываемые формулой (!), содержат асимметричные атомы углерода в положениях 5 и 6, могут существовать два иэомера, содержащие атом водорода в цис- или транс-конфигурации по отношению к атому фтора в положении

5, и по отношению к каждому изомеру может существовать d или f форма оптических иэомеров. Поэтому соединения, описываемые формулой:(!), включают каждый иэ изомеров и смесь, сон Р

20 где У-алкоксикарбонильная группа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода в алкильной цепи,или группа

-CN, или группа -CONR4 йб, где R4 и 25

R одинаковы или различны и означают водород или алкил, содержащий 1-4 атоМа углерода, или й4 и й5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; 30 и 1 — гидроксил, низшая алкокси или низшая ацилокси группа;

R — водород или низший алкил.

Способ заключается в том, что соединение .формулы (ii) 795467

65 стоящую, по меньшей мере, из двух видов иэомеров.

Способ осуществляется следующим образом.

Соединения формулы (!) получают путем фторирования соединений формулы (II) в присутствии воды, спирта или карбоновой кислоты. Примерами спиртов, .используемых при этой реакции, являются алканолы или циклоалканолы, содержащие от 1 до 8 углеродных атомов, например метанол, этанол и пропанол, бутанол, пентанол, гексанол и октанол, а также их изомеры, циклопентанол, и циклогексанол и замешенные алканолы, например, три фторэтанол, трихлорэтанол, этиленгликоль, триметиленгликоль, эпихлоргидрин, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля и т.д.

В качестве карбоноовй кислоты, используемой при описываемой реакции, можно применять, карбоновые кислоты; содержащие вплоть до 4 углеродных атомов, например., уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, циклопропан- карбоновая кислота, циклобутанкарбоновая кислота,и их соответствующие галоидзамещенные кислоты, например трифторуксусная кислота, пентафторпропионовая кислота.

Вода, спирт или карбоновая кислота могут вести себя, кроме того, и как растворители.

При этой реакции остаточная часть молекулы, образующаяся при удалении атома водорода из гидроксильной груп пы в молекуле воды, спирта или карбоновой кислоты, которые применяются при этой реакции, вводится в соединение формулы (1) в качестве символа R>, В том случае, если реакция проводится в присутствии смеси, состоящей иэ двух или более компонентов, представляющих собой воду, спирт и карбоновую кислоту, может образовываться смесь соединений, описываемых формулой (I), содержащих различные остатки в качестве R или одно из возможных соединений, описываемых формулой (1), в качестве преобладающего продукта.

Эта реакция фторирования может быть проведена с применением агента фторирования. Примерами агента фторирования могут служить фторсульфогипофториты, такие как пентафторсульфогипофтор, фтор-низший алкил-гипофториты, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как трифторметилгипофторит, перфторпропилгипофторит, перфторизопропилгипофторит, перфтортрет-бутилгипофторит, монохлоргексафторпропилгипофторит и перфтор-трет-пентилгипофторит и т.д., а также дифтороксисоединения, такие, 5 !

О

2G

4S

50 как 1,2-дифтороксидифторэтан и дифтороксидифторметан. Можно также использовать молекулярный фтор. В тех случаях, когда применяется газообразный агент фторирования, такой, как молекулярный фтор, его рекомендуется разбавлять инертным газом, таким как азот или аргон, до введения в реакционную систему. К числу предпочтительных агентов фторирования относятся газообразный фтор и три) фторметилгипофторит. Агент - фторирс вания можно употреблять в количестве от 1 до примерно 10 молярных эквивалентов, предпочтительно примерно от 1,2 до 2,5 молярных эквивалентов из расчета на соединение формулы (II)

Реакционная температура может находиться в интервале между примерно (— ) 78 и(+)40 С, предпочительно в интервале между примерно (— ) 20 и (+)ЗООС, еще предпочтительнее, в интервале между примерно (+)14 и (+) 30оС.

Соединение, описываемое формулой (1) и полученное вышеописанным способом, может быть легко выделено из реакционной смеси обычным и известным методом. Так, например, соединейие, описываемое формулой (I), может быть выделено путем отпаривания растворителя при пониженном давлении, а также добавлением восстановительного агента, например бисульфита натрия, к реакционной смеси для удаления окисленных побочных продуктов, нейтрализации смеси при помощи бикарбоната натрия, карбоната кальция или карбоната магния, с отфильтровыванием для удаления нерастворимых веществ и с удалением растворителя из фильтрата путем отгонки при пониженном давлении. Полученный таким способом продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке одним из обычных методов, например, путем перекристаллизации, хроматографии на силикагеле или окиси алюминия и т.д.

Исходное соединение, описываемое формулой (II), может быть легко получено известными методами.

Было. установлено, что соединение описываемое формулой (III) в .которой символ R представляет собой низшую алкильную группу, включаемое в число используемых исходных .материалов, может быть получено с очень высоким выходом при применении стадий силилирования со795467 единения, описываемого формулой IV в которой символ R имеет значение, указанное выше, прй помощи агента силилирования, для получения биссилильного соединения, описываемого формулой V

10 > "(" ь4

<00Я6 (Ы345110 (vj в которой символ R имеет значение, укаэанное выше, с проведением реакции между соединением, описываемым формулой (V) и . .-хлортетрагидрофураном или с 2,3-дигидрофураном, в присутствии хлористого водорода. 25

Низшая алкильная группа, представленная символом R>, может содержать вплоть до 4 углеродных атомов, например метильная группа, этильная, пропигьная, изопропильная группа, а 39 также бутильная группа и ее изомеры.

Указанная выше реакция силилирования может быть проведена обычным способом. Так, например, бис-силильное производное соединение, описываемое 35 формулой (1Н), может быть получено путем проведения реакции между соединением (11!) и хлоридом триметилсилила в присутствии основания, например триэтиламина, пиридина, или с гекса- 4р метиллисилазаном в присутствии катализатора, например хлорида триметилсилила или сульфата аммония.

Реакция между таким бисилилЬным производным и 2-хлортетрагидрофура- 4 ном или с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлористого водорода может быть гроведена при температуре от, -)7 до (+)100 C, предпочтительно, с. {- )70 до (+)40 С, лучше при температуре, от {-)20 до (+ )30оС либо

s присутствии, либо в отсутствии растворителя, например в присутствии апротонного растворителя, такого, как

1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, хлорист,, метилен или ацетонитрил. 55

Соединение, описываемое формулой (1!1), может быть также получено при проведении реакции между соединением, описываемым формулой (IV ), и

2,3-дигидрофураном в закрытом реакци- d0 онном сосуде.

В том случае, если один из исходных материалов, например 2,3-дигидро. фуран, употребляется в большом избытке, эта реакция не требует при- фЯ сутствия растворителя. Однако, реакция обычно успешно протекает в присутствии растворителя, во многих случаях, когда на каждый моль соединения, описываемого формулой (!Ч) употребляется эквивалентное количест.— во или небольшой молярный избыток

2,3-дигидрофурана. Растворителем предпочтительно является растворитель с высокой полярностью, что связано с растворимостью,пиримидинового основания. Так, например, такими растворителями служат амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, формамид, или гексаметилфосфорамид, сложные эфиры, например метилформиат, этилформиат, и третичные амины, например триэтиламин, пиридин, а также подходящие смеси указанных растворителей.

Реакционную температуру обычно выбирают в интервале между примерно

120 и 200оС, предпочтительно, между примерно 130 и 190ОС, хотя она может быть более высокой или более низкой, чем указанный интервал. Несмотря на то, что продолжительность реакции зависит от других условий, она обычно находится в интервале между примерно

2 и 24 ч.

Соединение, описываемое формулой (IV), может быть легко получено по методу, описанному в литературе.

Соединения, описываемые формулой (I), обладают ценностью, так как они не только обладают мощной ингибирующей способностью против роста и размно>кения клеток опухоли, например, группы клеток "УВ" (культивированные клетки, полученные из карциномы человека или назофаринкса), группы клеток С-34 (клетки фибробласта поч-. ки мыши) и группы клеток AC (клетки астроцитомы крысы), но и оказывают продляющее жизнь влияние на мышей, больных лейкемией Р-388, — 1210) .

Соединения, описываемые формулой (1), ингибируют рост и размно>кение различных опухолевых клеток у млекопитающих (таких, как крысы, мыши и люди) и оказывают также продлевающее срок жизни влияние на млекопитающих, больных лейкемией. Соединения, описываемые формулой (1), могут вводиться орально или неорально, поскольку они представляют собой или изготавливаются в форме препаратов, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, которые готовятся обычными способами, в форме таких лекарственных препаратов,как таблетки, порошки, гранулы, безводные сиропы, капсулы, свечи и препараты для инъекций. В зависимости от вида животного, заболевания и его симптомов, индивидуального соединения, способа введения и т.д. дозировка обычно выбирается в интервале между примерно

795467

25 и 800 мг/кг живого веса тела в день. Несмотря на то, что. верхний предел составляет примерно 400 мг/кг веса тела, во многих случаях более предпочтительной является доза примерно в 200 мг/кг веса тела и су- 5 ществуют случаи, когда желательно воспользоваться более высокой или более низкой дозой.

Соединения, описываемые формулой (1), проникают в кровь в достаточно высокой концентрации, которая поддерживается в течение продолжительного периода времени.

Обычно с точки зрения фармакологических характеристик, включающих токсичность, соединения, описываемые формулой (1), являются предпочтительными в том случае, если символ У представляет собой этерифицированную карбоксиальную группу, символ R представляет собой этерифицированную гид- 0 роксильную группу, символ R> представляет собой атом. водорода или груп

0 пу а символ Кз представляет со25 бой атом водорода.

Лучше, если символ У представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, содержащую от 2 до 9 углеродных атомов, символ й„ представляет Я собой зтерифицированную гидроксильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродТ а б л и ц а 1

Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-.диоксипиримидин-5-карбоновой кислоты

243

217

208

Этиловый эфир б-этокси-5-фтор-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-карбоновой кислоты

200 160

100 143

50 130 клеток на крышку (3 пробы для каждого

50 уровня концентрации) при помощи счетчика.,Коултера. Результаты выражали концентрацией лекарственного вещества, которое на четвертые сутки принималось за 100%.

Ингибирование индуцирования размножения клеток в клетках С34, инфидированных ВАУЗ.

1 10 клеток суспендировали в 1 мл

МЕМ (Игля) +10% фетальной сыворотки теленка (МЕМ, 10 Fcs) и высевали в

$0 стеклянную чашку диаметром,1,8 см с круглой крышкой диаметром 1,5 см. . На вторые сутки после посева производили инфицирование (37 С, 120 мин) инфекция "подражания" или вирусная ин45 фекция (в случае последней, на клетИнгибирующее влияние на размножение опухолевых клеток.

Способ испытания: ингибирование размноже".ия клеток KB.

2"10 клеток суспендировали в 1 мл минимальной существенной среды Игля (МЕМ ) +10% фетальной сыворотки теленка(МЕМ,, 10 FСS) и высевали в стеклянной чашке диаметром 1,8 см, прикрытой круглой крышкой диаметром

1,5 см.

На первые сутки после посева отбирали три пробы (на группу испытуемых клеток) и переносили в стеклянную чашку диаметром 4,5 см с 5 мл МЕМ, 10 FCS и с различной концентрацией испытуемого соединения. На четвертые сутки после посева определяли число ных атомов, символ R представляет

0 собой атом водорода или группу

У а символ Й представляет собой атом водорода; наиболее предпочтительным, однако, является тот случай, когда символ Х представляет собой атом кислорода, символ У представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, символ R представляет собой этерифицированную гидроксильную группу, содержащую от 1 до 8 углеродных атомов, а оба символа R и R > представляют собой атомы водорода.

Способ определения, продлевающего жизнь влияния на лейкемию Р = 388 у мышей.

0,1 мл разбавленной асцитиновой жидкости, содержащей 1 105 клеток, был имплантирован мышам ВДГ,, весом от 18 до 25 г. Суспензию испытуемого соединения вводили интраперитониально, с постоянной скоростью по объему

0,1 мл/10 г веса тела.

Подобное описание экспериментального метода приведено в P) .

Результаты регистрировались в соответствии с Т/С, вычисленными на основе средней продолжительности жизни подвергшихся лечению и контрольных животных.

Результаты опытов приведены в табл. 1.

795467

1.0

На шестые сутки после посева при помощи счетчика Коултера подсчитывали число клеток на пробу. Для каждой экспериментальной группы подсчитывали разность для всех членов между инфицированными вирусом клетками (У) и инфицированными "пародией" на вирус (М) .

Результаты выражали, как концент- 15 рацию лекарственного вещества,-дающую (У-М) величину в 50% (ЕД по отношению к контрольной группе, не получавшей лекарственного вещества, которую принимали за 100%. ;Щ

Таблица 2

0,12

Метиловый эфир 5-фтор-6-метокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты

КВ

AC

С34,инфицированные

ВАУЗ

0,023

КВ 2,8

С34,инфицированные 0,023

ВАУЗ

Этиловый эфир 5-фтор-б-этокси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-карбоновой кислоты давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель ацетон-хлороформ — 1:3 по объему, чтобы получить 13,0 г метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-4-диоксопиримидин-5-карбоксилат.

Т. пл. 171-1720С.

Спектр ЯМР (DMSO-дб) СР: 3,80 (ЗН, s); 4,90 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия d, )„ 4H ); 7,13 (31Н, d, J 5Н%); 8,53 (1Я, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 34,96, Н 3,42, Ч 13,59.

Сб H FN 0

Найдено,Ъ: С 35,07, Н 3,41, H 13,58.

Пример 2. В трубчатом реакторе иэ стойкого к давлению стекла емкостью 100 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 20 мл воды и замораживают в бане из сухого льда и этанола..К такой загрузке добавляют 20 мл фтортрихлорометана в вышеуказанной охлаждающей бане и растворяют там трику вводили 100-200 РРУ). После этой операции одну группу для испытаний (3 порции) отбирали и переносили в стеклянную чашку диаметром. 4,5 см с 5 мл МЕМ, 2 р 5 с каждой из ис пытуемых концентраций лекарственного вещества.

Пример 1. В 400 мл воды суспендируют 15,04 г (80 ммоль) . ф} метил-1,1,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопири% идин-5-карбоксилатмоногидрата и суспенэию интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Затем поток газообразного фтора, предварительно разбавленного азотом до соотношения фтора к азоту 1:3 по объему, пропускают через суспенэию со скоростью примерно 45 мл в 1 мин(в . течение б,б.ч, в продолжение которых реакционную систему охлаждают водой стремя от времени с тем, чтобы температура реакции не превышала 28 С (ра4о ход фтора = 1,95 молярных эквивален-. та). Затем, при охлаждении реакционной смеси добавляют 15,6 г карбоната кальция, чтобы нейтрализовать фтористый водород. После добавления 5,2 г бисульфита натрия отфильтровывают нерастворимые вещества, а фильтрат концентрируют под пониженным давле- . фф нием. Остаток высушивают в вакууме, получая 23,7 г порошка. К порошку до-. бавляют 500 мл ацетона и после удаления нерастворимых веществ фильтрованием ацетон отгоняют под пониженнйм фф

Ингибирование размножения клеток AC.

1 ° 10 клеток АС (2 мл МЕМ Игля с 10% фетальной сыворотки теленка), высевали в чашку Фалькона, внутренний диаметр 3,5 см.

По прошествии 24 ч производили замену при помощи указанной выше среды для культивирования, содержащей различные концентрации лекарственного вещества. Число клеток определяли на третьи сутки после замены среды.

Фармакологический эффект определяли как ЕДВ (концентрация лекарственного вещества, обусловливающая 50% подсчитанных клеток для группы, получавшей лекарственное вещество) по сравнению с группой, для которой число клеток, считавшихся контрольными, принималось за 100% .

РезулЬтаты опытов приведены в табл. 2.

795467 фторметилгипофлюорит (примерно

400 мг).

После плотного закрывания реактора удаляют охлаждающую баню и реактор оставляют до возвращения к комнатной температуре. Материал быстро реагирует и растворяется в воде. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи появляются твердые вещества. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют посредством пропускания газообразного азота и после добавления баанодното ацатата натрия 4400 mr) раствор концентрируют досуха под пониженным давлением. Получненое твердое вещество промывают ацетоном. Ацетоновый раствор концентрируют под 15 пониженным давлением, чтобы получить

700 мг метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5б-гексагидрб -2,4-диоксопиримидинI-5-карбоксилат в виде желтого стекло видного твердого вещества. Идентичность 20 этого соединения установили по спектру ядерного магнитного резонанса.

Продукт дает единственное .пятно на силикагелевой тонкослойной пластинке (хлороформ-метанол = б:1 по объему) . 25

fI р и м е р 3. В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла емкостью 50 мл суспендируют 510 мг (3,0 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокси-лата в 20 мл воды и суспензию замо- раживают в бане из сУхого льда и этанола. После добавления 20 мл трифторуксусной кислоты растворяют примерно

290 мг трифторметилгипофлюорита. Пос- З5 ле плотного закрывания реактора реакционную смесь оставляют для самопроизвольного нагревания до комнатной температуры. С увеличением температуры реакция быстро протекает с образованием гомогенного раствора. 40

Эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Газообразный азот пробулькивают через смесь, чтобы удалить избыток трифторметилгипофлюорита, после чего добавляют бикарбонат 4 натрия (540 мг). Растворитель отгоняют под пониженным давлением, при этом. получают бесцветный сиропообразный продукт. После добавления 30 мл ацетона отфильтровывают нераствори- ур мые вещества и раствор ацетоновый концентрируют под пониженным давлением, выделяя 1,15 r бледно-желтого сиропа. Результаты тонкослойной хроматографии на силикагеле и ЯМР подтверждают, что этот продукт .является метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-

-карбоксилатом.

Пример 4. В трубчатом реакторе из стойкого к давлению стекла фф емкостью 300 мл смешивают 25 мл метанола с 50 мл фтортрихлорметана и смесь достаточно охлаждают в бане из сухого льда и этанола. В этой смеси растворяют примерно 1,1 г трифторо- д метилгипофлюорита, а затем суспендируют 1,36 г (8,0 ммоль) метил-1,24,3-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, после чего добавляют 80 мл метанола, предварительно достаточно охлажденного в. бане из сухого льда и этанола. После плотного закрывания реактора реакционную оставляют для самопроизвольного возвращения к комнатной температуре при непрерывном перемешивании. При повышении температуры исходный материал быстро реагирует с образованием гомогенного раствора. Раствор перемешивают в течение ночи, после чего газообразный азот пробулькивают через раствор для удаления избытка трифторметилгипофлюорита. Затем раство-, ритель отгоняют, получая при этом 6er ! мое твердое вещество, которое очищают хроматографией на силикагелевой колонке (растворитель: хлороформ, содержащий от 1 до 10 об.Ъ метанола), чтобы получить 1,52 r метил-5-фтор-б-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, а также 0431 г непрореагировавшего исходного материала. Перекристаллизация этого продукта из ацетона и гексана дает 1,26 г бесцветных хлопьев.

Т.пл. 165-166ОС.

ЯМР-спектр (DMSO-Об) S

3,38 (ЗН, S);3,85 (ЗН,S); 4,77 (1Н, dxd, J „= 2Н, . = 5H, после добавления окиси деитерия d,JHF = 2Н );

8,77 (1Н, широкая); 10,92 (1Н, широкая).

Элементарный анализ;

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, М 12,76, F 8,63.

C HqFNgOp.

Найдено,Ъ: С 38,49, Н 4,06, N12,,06,,F 7, 92.

Пример 5. В 200 мл воды суспендируют 920 мл этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре подают газовую смесь фтора (25 об.Ъ) и азота. В ходе реакции исходный материал растворяется с образованием гомогенного раствора. После подачи 2,6-мольэквивалентов указанной газовой смеси измерили спектр ультрафиолетового поглощения реакционной смеси. Когда отсутствие непрореагировавших исходных соединений было подтверждено спектром, реакцию остановили. После добавления 1,10 г карбоната кальция, реакционную смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего отфильтровали нерастворимые вещества. Фильтрат сконцентрировали досуха под пониженным давлением, при этом получили белое твердое вещество. Этот продукт суспендировали в

50 мл ацетона и отфильтровали нерастворимые вещества. Растворимые в ацетоне вещества подвергли хроматог795467

13

14 вещество. Этот продукт смешивали с белым твердым веществом, полученным фторированием 2,12 г того же самого исходного материала, а затем очищали хроматографией на силикагелевой колонке. Нужную фракцию концентрировали под пониженным давлением, чтобы выделить 4,63 r белого твердого вещества.

Перекристаллизация твердого вещества из ацетона и хлороформа дает

3,08 r н-бутил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4, 5,6-гексагидро-24,-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных хлопьев.

Т. пл. 162-163 С.

15 Спектр ЯМР (DMSO-d)Cf

0,90 (ЗН, m); 1,1-1,9 (4Н, m);

4,22 (2Н, t, J = бнъ., 4,90 (1Н, m; после добавления окйси дейтерия д;

1 F = ЗН ); 7,07 (1Н, d, J =5Н );

20 8,53 (1Н, широкая), 10,87 (1Н, широкая).

П р е р суспендируют 4,24 r втор-бутил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при непрерывном интенсивном перемешивании суспензии подают газообразный фтор,. предварительно разбавленный 3,3-кратным объемом азота, причем температуру реакции поддерживают 24-28оС. Подают всего

1,8 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат, посредством чего получают бесцветный прозрачный раствор. После добавления 2,5 г бисульфита натрия, а затем 7,5 г карбоната кальция отфильтровывают реакционную смесь, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. После добавления 300 мл ацетона и тщательного педемешивания, смесь отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить 4,59 г белого порошка. Берут 1,59 r этого порошка и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол-ацетон

2:1 по объему), чтобы выделить в виде белого кристаллического твердого вещества, втор-бутил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат.

T. пл. 183-1841 С (c разложением).

Спектр ЯМР (ОИ50-д )А

0,86,(ЗН, t, J 7Н ); 1,21(ЗН, d, 1 =7Н ); 1,59 (2Н, m, J **7Н );

4,7-5,1 (2Н, m); 7,16 (1H, широкая), 8,60 (1Н, широкая), 10,89 (1Н, широкая). рафии на силикагелевой колонке (растворитель хлороформ, содержащий

1,5 об.Ъ метанола), а затем сконцентрировали фракцию, содержащую нуж ное соединение, под пониженным давлением, чтобы выделить белый твердый продукт. Перекристаллизация из смеси метанола, хлороформа и гексана дает 561 мг бесцветных призматических кристаллов этил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Т. пл. 163-165 С.

ЯМР-спектр (DMSO-d> )б

1,22 (ЗН, t, J = 7Н ), 4,28 (2Н, — 7H> ), 4,93 (1H, dxd, .1Н =ЗН

5Н, после добавления окиси дейтерия, d, JHz = 3H<)„ 6,3 (1H, ширОкая), 8,48 Р1Н, широкая, 10,80 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, N 12,73.

СУ HgFNg05.

Найдено,Ъ: С 37,90, H 3,94, N 12,87.

Пример б. В 200 мл воды сус- 25 пендировали 1,54 r изолропил-1,2,3,4-тетригидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и nîäàâàëè 3 моль-эквивалента газовой смеси газообразного фтора (25 об.Ъ) и азота в суспензию, Зо чтобы осуществить фторирование. Реакционную смесь обработали способом по примеру 1 и продукт очищали хроматографией на силикагелевой колонке.

Фракцию сконцентрировали под понижен- З ным давлением, выделив 1,44 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из ацетона и гексана дает 1,06 г изопропил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. 4О

ы. пл. 179-181 С.

Спектр HMP (DMSO-с1 )с1

1,22 (6Н, 6, J = 6Н ); 4,92 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, 1нс = 3H ); 5,02 (1H, m); 7,07 45 (1Н, d, J = 5H ); 8,52 (1Н, широкая), 10,83 (1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 41,03, Н 4,74, N 11,96.

С Н ГН, 0

Найдено,Ъ: С 41,08, Н 4,52, N 11,80.

Пример 7. В 150 мл воды суспендировали 3,18 г п-бутил-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подавали газовую смесь газообразного фтора (25 об.Ъ) и азота. Во время этой процедуры исходный материал растворился, образовав 40 гомогенный раствор. После подачи

4 моль-эквивалентов чказанной газовой смеси реакционную смесь обрабатывали аналогично тому, как описано в при-, мере 1, чтобы выделить белое твердое ф5

Элементарный анализ.

Вычислено,Ъ: С 43,55, Н 5,28, N 11,29.

С 9 Н1ьГ М 06 .

Найдено,%: С 43,26, Н 5,16, N 11, 46 .

795467

6S

Элементарный анализ.

Вычислено,Ъ: С 43,55, Н 5,28, N 11,29.

C H, F N O6 .

Найдено,Ъ: С 43,40, Н 5,26, N 11,19.

Пример 9. В 200 мл воды суспендируют 1,77 r 2-хлорэтил-1,2,3,4.—

-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании суспензии подают газовую смесь фтора (25 об.Ъ ) и азота.

После того как подали 4,2 моль-эквивалента газовой смеси, расход исходного материала проверяют по спект-. ру ультрафиолетового поглощения, а реакционный продукт выделяют способом, аналогичным тому, который -описан в примере 1.

Продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке, а затем перекристаллизируют из смеси ацетона, хлороформа и гексана, чтобы получить

370 мл 2-хлорэтил-5-фтор-б-окси-1,2,3

4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных призм.

Т. пл. 180-182 С.

Спектр ЯМР (ОМЫЛО-д,)сР;

3,83 (2Н, m); 4,52 (2H, m); 4,97 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, d, JHt: = ЗН ); 7,17 (1Н, d, 5Н ); 8,53 (1Н,широкая 10,90 (18, кгйрокая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 33,02, H 3,17, и 11,01.

С HgC1FNg05.

Найдено,Ъ: С 33,44, H 3,05, N 11, 11.

П р е р 10. В 300 мл воды сус ендируют 1,84 г метил-3-метил--1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин.-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подают 3 моль-эквивалента газообразной смеси фтора (25 об.Ъ) и азота. После этого фторирования реакционную смесь обрабатывают способом аналогичным тЬму, что описан в примере 1, а полученное желтое твердое вещество очищают хроматографией на силикагелевой колонке. Полученные фракции дают 1,27 г белого твердого вещества. При пере-. кристаллизации из смеси ацетона, хлороформа и гексана получают метил-5-фтор-б-окси-Ç-метил-1,2,3 4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат в виде бесцветных .хлопьев.

Т. пл. 150-161 С.

Спектр ЯМР (DMSO-dg)0";

3,07 (ЗН, S); 3,80 (ÇH, 5); 4,95 (1Н; ro; после добавления окиси дейтерия, d, JH = ЗН ); 7,17 (1H, 5Н); 8,85(1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 38,19, Н 4,12, N 12,73.

СУН9 и 0 .

Найдено,%: С 38,33, H 4,04, и 12,84.

Пример 11. В стеклянном реакторе на 500 мл, снабженном тефлоновой лопаточной мешалкой, впускным газовым патрубком из тефлона, термо 0 метром и выпускным газовым патрубком, присоединенным к ловушке га зообразного фтора, суспендируют

980 мг метил 1-(2-тетрагидрофурил)— .-1,2,3,4-тетрагидро-2,4,3-диоксоиримидин-5-карбоксилата в 200 мл оды, а также подают газовую смесь азообраэного фтора (25 об.Ъ) и азота при комнатной температуре. В ходе такой обработки исходный материал растворяется с образованием гомогенного

20 раствора. После того, как подано

4 моль-эквивалента газовой смеси измеряют спектр ультрафиолетового поглощения, чтобы подтвердить отсутствие исходного вещества. Реакция затем

25 прекращается. Добавляют 2,0 г карбоната кальция к реакционной смеси, чтобы нейтрализовать фтористый водород. Затем после добавления 20 мл

1М водного раствора бисульфита натрия, полученный осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением, чтобы получить белую твердую массу. Этот продукт суспендируют в 50 мл ацетона и отфильтровывают нерастворимые вещества. Растворимые в ацетоне вещества хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель: хлороформ, включающий 1 об.Ъ метанола) и фракции, содержащие нужное соединение, концен г40 рируют под пониженным давлением, чтобы выделить белое твердое вещество.

Перекристаллизация из смеси ацетонахлороформа и гексана дает 485 мг метил-5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-6-ок45 си-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных .хлопьев.

Т. пл. 165-170ОС.

Спектр ЯМР (DMSO-d>)d:

® 1,7-2,2 (4Н, в); 3,75 и 3,82 (5Н);

5,0-5,2 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия, д, Юнр = 3, 5H ) 5, 73

"(1Н, rn) 7,28 и 7,33 (1H исчезает г при добавлении окиси дейтерия), 11,08 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 43,48, Н 4,74; N 10,14.

Ct0H, F N 06 .

Найдено, Ъ: С 43,45, Н 4,65, 6Р и 10,02.

Пример 12. В 200 мл ледяной уксусной кислоты суспендируют 850 мг метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и при интенсивном перемешивании подают газо17

795467

4$ вую смесь фтора (1 Л об.% ) и азота., причем реакционную температуру поддерживают 18,0-19,0 С. В ходе этой реакции исходный материал растворяется с образованием гомогенного раствора. Эту реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, чтобы получить бледно-.желтое стекловидное твердое вещество.

Этот продукт подвергают хромато- . графии на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон = .4:1 по объему) и фракции, обогащенные нужным соединением, концентрируют под пониженным далением, чтобы получить

1,00 r метил-б-ацетокси-5-фтор. — .

-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксо- 15 пиримндин-5-карбоксилата в. виде бесцветных игл.

Спектр ЯМР (DMSO - дб)Ж

2,08 (ЗН,S); 3,83 (ЗН, S);6,23 (1H, dxd, я =2Н, J =6Н ; после до- 20 бавления окиси дейтерия 3, J„ =2Н );

9,10 (1H, широкая); 11,33 (1H, шй-. рокая).

Пример 13. Газовую смесь фтора (10 об.%) и азота, содержащую

2,1 моль-эквивалентов фтора, подают. в суспензию 1,07 r n-октил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты, при 20-25оС в течение 4 ч. Полученную бесцветную прозрачную смесь

cKoHIJентрировали досуха под пониженным давлением, чтобы получить 1,44 г неочищенного и-октил-5-фтор-б-ацетокси-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР (DMSO - d>)d>

0,87-1,83 (15H,m); 2,08 (ЗН, S);

4,28 (2Н, m); 6,19 (1Н, dxd, J =2Н после добавления окиси дейтерия, d, 40

2Н ); 9,1, 11,3 (каждая 1Н, широкая).

Пример 14. Газообразную смесь фтора (15 об.%) и азота, содержащую 5 моль-эквивалентов фтора, по- 45 дают в суспенэию 2,04 г стеарил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримиднн-5-карбоксилата в 200 мл уксусной кислоты в течение 8,5 ч при 24DC.

Отфильтровывают нерастворимые вещест-5р ва, чтобы выделить 89% непрореагировавшего исходного материала, а фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл этанола и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствори- 55 тель отгоняют, а.остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель хлороформ и этилацетат = 1:1 по объему), чтобы выделить 54 мг стеарил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагид- 40 ро-2,4-дибксопиримидилин-5-карбоксилат.

Т. пл. 104-106оC (перекристаллизован из смеси хлороформа и гексана

Спектр ЯМР (DMSO — d6 ) Q

0,6-1,8 (38Н,m); 3,3-3,93 (2Н,m);

2,93-4,42 (2Н,m); 4,82 (1Н,в; после добавления окиси дейтерия, d,. J

2Нч); 8,70, 10,83 (каждый 1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 62,34, Н 9,62, и 5,82.

С зН4зГ йр 0 °

Найдено,%: С 62,52, Н 9,45, N 5,85.

Пример 15. В 200 мл воды суспендируют 1,55 г 1,2,3,4,тетрагидро-2,4-диоксопиримндин-5-карб ксамида, а газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота, пробулькивают через суспензию. Поддерживая температуру реакции при 23-30оС, добавили примерно

5 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат (в течение примерно 4 ч) и после удаления фильтрсванием непрореагировавшего исходного материала добавили 2,5 г бисульфита натрия и

9,0 r карбоната кальция. После тщательного перемешивания отфильтровали реакционную смесь, а фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением. Концентрат растворили в

200 мл ацетона. Раствор сконцентрировали досуха и полученное твердое вещество перекристаллизовали из смеси растворителей ацетона и хлороформа, чтобы получить 0,74 r 5-фтор-б-окси-1,2,4,5,б-гексагидро-2,4-—

-диоксопиримидин-5-карбоксамид в виде кристаллического порошка.

T. пл. 188-189 С (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO d6) д ;

4,86 (1Н m); 6,82 (1Н, 4, J = 5Н%);

7,75 (1H, широкая); 7,93 (1H, широкая); 8,48 (1Н, широкая); 10,63 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 31,42, Н 3,16, и 21,99.

СбНбГй 04 .

Найдено,%: С 31,25, Н 3,21, N 22,09.

Пример 16. При интенсивном неремешивании суспензии 1,89 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(й-метил)-карбоксиамида в

200 мл воды подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом азота, причем реакционную температуру поддерживают 25-27оС.

Когда подано примерно 3,5 моль-эквивалента фтора, на моль субстрата (в течение примерно 3,5 ч) реакцоинная смесь становится бесцветной и прозрачной. В это время ее нейтрализуют карбонатом кальция (4,3 r) и отфильтровывают.. Фильтрат концентрируют до суха, а концеятрат растворяют в метаноле. Раствор концентрируют досуха и хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бенэол и аце795467

19 тон 1:1 — 1:5), получая 0,73 г 5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6 гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(11-метил)—

-карбоксамид в виде белого порошка.

T. пл. 193-194оС (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO — д )сР

2,63 (ЗН, d, J = 5Н,; S); 4,86 (1Н, m; после добавленйя окиси дейтерия, d, J = 2H+); 6,84 ;(1Н, широкая), 8,40 (2H, широкая), 10,61 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 35,13, Н 3,93, N 20,48.

C6 HQF I! 04, Найдено,Ъ: С 34,92, Н 3,93, N 20,51.

Пример 17. В 50 мл воды растворяют 1,06 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N,N-диэтил) -карбоксамида и при интенсивном перемеши- Щ вании добавляют газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратньнл объемом азота (реакционная температура 27-29оС). Когда подано

5 моль-эквивалентов фтора на 1 моль д субстрата (в течение примерно 2,5 ч), реакционную смесь прямо концентрируют досуха, а концентрат хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон = 2:1), получая 0,17 r 5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6

-гексагидро-2,4-диоксопиримидин -5-(й, N-диэтил)-карбоксамида.

Спектр ЯМР (DMSO - дб)СР, 0,85-1,33 (бН, m); 3,05-3,70 (4Н, m); 4,99 (1Н, широкая, dp J = 5Н, после добавления окиси дейтерия, 5 широкая); 6,6-7,4 (1H широкая);

8,37 (1Н, широкая); 10,7 (1Н, широкая).

Л р и м е р 18. Газообразный фтор, предварительно разбавленный

3-кратным объемом азота барботируют в смесь 1,57 r N — (1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил) — 4

-морфолина и 150 мл воды при постоянноМ перемешивании, причем реакционную температуру поддерживают

15-23 С. Когда подано примерно

3 моль-эквивалента фтора на 1 моль субстрата (в течение примерно 2,5 ч), добавляют 1,0 r бисульфита натрия и 5,0 r карбоната кальция. Смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют.

Остаток растворяют в ацетоне и хроматографируют на силикагеле (растворитель: бензол и ацетон = 1,67, получая 0,33 г й-(5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-морфолина в виде белого порошка. d0

Т. пл. 183-184 С (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO — 06 А

3,60 (8Н, S); 5,03 (1Н, t, J =5Hp);

6,92 (1H, d, J 5Н ); 8,40 (1Н, ши" рокая); 10,77 (1Н, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 41,38, H 4,63, N 16,09.

C0 H(RF N 5 05

Найдено,Ъ: С 41,20, Н 4,54, М 16,23.

Пример 19. В 200 мл уксусной кислоты растворяют 1,06 r

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(Й -трет-бутил) -карбоксамида и при интенсивном перемешивании подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 9-ти кратным объемом азота. Когда подано 2 моль-эквивален-. та фтора на 1 моль субстрата (в течение примерно 2 ч), реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в малом количестве ацетона, а затем добавляют бензол. Полученный осадок выделяют фильтрованием, получая 0,94 г 5-фтор-б-ацетокси-1,2,3, 4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N òðåò-бутил)-карбоксамид в виде белого порошка.

Т. пл. 191-193 С (с разложением).

Спектр ЯМР (DMSO — d6)d :

1,29 (9Н, S);2,10 (3H,S); 6,14 (1Н, широкая, d, J = 6H-(); 8,19(1H, широкая,-S); 9,09 (1Н, широкая

11,01 (1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 45,68, Н 5,58, 14,53.

CMH (FN O4

Найдено,Ъ: С 44,92, Н 5,36, N14,89.

Пример 20. В трубчатом реакторе иэ стекла стойкого к давлению, емкостью 100 мл суспендируют

1,10 г (8,0 ммолей ) 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила в 35 мл воды и суспензию замораживают в бане из сухого льда и этанола. К этой смеси добавляют 35 мл фтортрихлорметана и в вышеуказанной охлаждающей бане растворяют в смеси трифторметилгипофлюорит (примерно

1,2 г). После герметичного закрывания реактора смесь перемешивают при коМнатной температуре в течение 40 ч, при этом исходное соединение полностью вступает в реакцию и растворяется. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют посредством пропускання газообразного азота и после добавления бикарбоната натрия (690 мг) растворитель отгоняют под пониженным давлением. Посредством вышеуказанной процедуры получают 1,74 г коричневатого стекловидного твердого вещества. Два отдельных пятна проявляются при тонкослойной хроматографии на силикагеле. Ядерным магнитным резонансом соединение идентифицируется как смесь (примерно 1:1) 5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбонитрила и М -5-дифтор-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила.

21

795467

Спектр ЯМР (DMSO — d ).(Р;.

5,33 (1Н, m; после добавления окиси дейтерия 4,,1н„ = 3Н ); 7,7-8,2 (1Н, широкая(; 9,00 (1Н, широкая);

10,3-11,0 (1/2Н широкая, приписываемая N>-H) .

Пример 21. В 150 мл воды суспендируют 2,05 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном переме1 шивании подают газообразный фтор, предварительно разбавленный 3-кратным объемом газообразного азота (реакционная смесь при 26-29оС) . Когда подано примерно 4,5 моль-эквивалента фтора (в течение примерно 5 ч/, реакционную смесь концентрируют досуха, а остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (растворитель хлороформ и метанол = 13:1), чтобы получить 1,86 r 5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического порошка.

Т. пл. 158-160 С (с разложением) .

Спектр ЯМР (ОИБО - дь) 8 ..

5,35 (1Н, m); 7,75 (1Н, широкая); 25

9,00 (1Н, широкая), 11,40 (1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,В: С 34,69, Н 2,33, и 24,27. 30

С Н4 FFN 0 3.

Найдено,Ъ: С 34,39, Н 2,27, N 24,16.

Пример 22. В 150 мл уксусной кислоты суспендируют 1,05 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(11,N-диэтил)-карбоксамида с последующим пропусканием газообразного фтора, предварительно разбавленного 9-кратным объемом газообразного 4О азома при комнатной температуре. Когда уже подано 2,8 моль-эквивалентов фтора в расчете на субстрат (в течение 6,5 ч), реакционную смесь выпаривают досуха, под пониженным давле- 45 нием, посредством чего получают бледно-желтый сиропообразный остаток.

Этот остаток растворяют в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем ® концентрируют досуха под пониженным давлением. Полученный вязкий продукт подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон = 2:1), выделяя 0,39 г белого порошка. Порошок перекристаллиэуют из этилацетата, получая 0,12 r

5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(И,N-диэтил)-

-карбоксамид, в виде белых микроскопических кристаллов. dO

В 50-100 мл безводного толуола суспендируют 13,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонилхлориддиметилформамид полукислого хлористого комплекса с последующим добавлением 1,1 моль-эквивалентов соответствующего спирта или фенола.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения осадок выделяют фильтрованием, промывают растворителем, таким .как толуол ацетон или простой эфир, высушивают, получая сложный эфир 1, 2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты. Во многих случаях полученный таким образом продукт является достаточно чистым, чтобы его можно было испольэовать не6$

Т. пл. 190-192bC с разложением

Спектр ЯМР (DMSO - d6)д :

0,9-1,4 (6Н,m); 3,1-3,8 (4Н, m),;

504 (1H, t, J = 5Нч); 697 (1Н, d, 5Н ); 8, 5 (1Н, широкая); 10, 76 (1Н, широкая) .

Элементарный анализ:

Вычислено,В: С 43,72; Н 5,71; и 17,00, С9 H FNg 04

Найдено Ъ: С 43 61 Н 5 57 и 16,98.

Пример 23 (сравнительный).

В 750 мл безводного диметилформамида суспендируют 156 r 1,2,3,4-тетрагидр0-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты и к этой суспензии добавляют при перемешивании 238 г хлористого тионила при температуре не превышающей 50 С в течение 1 ч и 10 мин. Затем полученную реакционную смесь нагревают при 45-50оС в течение 1 ч и при 50-60 С в течение еще 1 ч, Зао тем смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь и полученный осадок выделяют фильтрованием.

Его промывают безводным диметилформамидом, а затем бензолом с последующей сушкой при 80оС под пониженным давлением. Таким clloccáîì получают

210 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонилхлориддиметилформамид полукислого хлористого комплекса, в виде белого порошка.

Т. пл. 180оС (с разложением).

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 36,14; Н 3,93, N 15,80.

С 8 Н(оС 1 и 04 3/2 Н С 1 .

Найдено,Ъ: С 36,04; H 3,73;

N 15,82.

Спектр ЯМР (DMSO - д„)д:

2,7 (ЗН,5); 2,87 (ЗН,S);7,88 (1Н, S); 8,18.(1H, широкая);11,77-12,2 (1Н, широкая);13,4 (1Н, широкая).

П р и и е р 24 (сравнительный).

Синтез сложных эфиров 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты.

795467

24 йК СЮОЯ физико-химические данные приведе5 фы в табл. 3.

Таблица 3 н-Пропил

Изопропил 231-232

Вода

Вода

243-244 (с разложением) 253-254 (c разложением) Изобутил

Вода

Втор-бутил н-Амил

255-226

228-229

196-199

210-216

Вода

Вода

Вода н-Гексил. Диоксан

224-226

Диоксан н-Октил

Диоксан н-Стеарил

206-207

2-Хлороэтил

245-246 (с разложением) Вода

263-286 (с разложением) 2,2,2-Трифторэтил

Вода

Бензил

243-244 (c разложением) Вода

Циклогексил

235 (с разложением) Вода

272 (с разложением) Фенил + 1/2 диоксана Диоксан

1-Этоксикарбонилэтил Вода

171-173

Б р и м е р 25 (сравнительный).

В 20 мл толуола суспендируют 6,0 г

1,2,3,4,тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоновой кислоты с последую щим добавлением 7 мл пиперидина. При перемешивании и при нагревании добав- ляют по каплям 4.мл хлорокиси фосфора и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения сливают толуол, а остаток кипятят с 50 мл воды. Полученный 4Q кристаллический осадок выделяют фильт. рованием и перекрнсталлизуют на 50 мл воды, получая 2,3 N -.(1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримиднн-5-карбонил)"пиперидина,.в виде белых хлопьев. посредственно в качестве исходного материала в последующей процедуре.

Вещества следующей общей формулы можно указань в качестве примеров новых сложных эфиров, которые можно получить вышеуказанным способом: н-Гептил (полугидрат) Т. пл.294-295бС (с разложением) .

Пример ы 26-28 (сравнительные). Способом, аналогичным тому, который описан выше, получают следующие соединения:

N — (1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонил)-морфолин, т.пл. 306-307 С (c разложением), белые микроскопические кристаллы;

- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-4-(N,N-диэтил)-карбоксамид, т.пл. 248-249 сС (с разложением) бледно-желтые призмы, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4 -диоксопиримидин-5-(N-фенил)-карбоксамнд, 25

795467

26 т.пл. 359-360оС (с разложением ) блед но-желтый порошок.

Пример 29 (сравнительный).

Смесь 5 r 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата, 50 MJl

ДМФ {диметилформамида) и 20 мл бензиламина нагревают при 130ОС в течение

7 ч, а затем реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением.

К остатку добавляют воду и осадок твердого вещества фильтрованием, затем промывают этанолом, получая 2,2 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N-бензил)-карбоксамид, в виде белых хлопьев. Т.пл. 321-322++C (с разложением).

Пример 30 (сравнительный). IS

В 7 r уксусной кислоты суспендируют

1,3 г 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила с последующим добавлением 0,7 г трет-бутилового спирта и 1,0 г серной кислоты. Дф

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К белой с мутью реакционной смеси добавляют

20 r ледяной воды и осадок выделяют фильтрованием, споласкивают водой, а затем высушивают, получая 1,2 г

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-(N -трет-бутил)-карбоксамида в виде белого порошка. T.ïë. 310-311 С (с разложением).

Пример 31 (сравнительный).

В стеклянный реакционный сосуд емкостью 200 мл загружают 15,3 r метил мочевины, 30,1 г.муравьиноэтилового ортоэфира и 27,1 г диметилмалоната.

Нагревают смесь при интенсивном перемешивании в масляной бане при

1935 С. N-метилмочевина растворяетО. ся, давая гомогенный раствор. Спустя некоторое время, выпадают бесцветные хлопья. Полученный зтанол отгоняют 40 перегонкой в течение примерно 50 мин.

После охлаждения кристаллы выделяют фильтрованием, промывают их этанолом, а затем гексаном.

Спектр ЯМР этого продукта подт- 4 тверждает, что он является N,(N-бис— метилкарбамоил )-формамидином. Выход 4,9 г. Спектр ЯМР (ОНБО - d> )О;

2,67 (6Н, d, J = 5+; 7,20 (2H, широкая); 8,73 (1Н,S); Ъ,80 (1Н, ши- gp рокая).

Иэ маточной жидкости получают дополнительную порцию бесцветных кристаллов. Эти кристаллы подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, выделяя 6,5 r бесцветных игл диметил-Я К-метилкарбамоил) -аминометиленмалоната. Спектр ЯМР (DMSO

4ь) сР;

2,73 (ЗН,4, 3 = 4,5Н ) р 3,67 (ЗН,S) 3,72 (ЗН,S); 7,97 (1Н, широ- Щ кая); 8,50 (1H d, J = 12Н );

10,37 (1Н, d, J = l 2Н ) .

Пример 32 (сравнительный).

В 120 мл метанола суспендируют

11,35 r диметил-N-(М -метилкарбамоил) - д аминометиленмалоната с последующим добавлением 15 мл 26%-ного метанолового раствора метилата натрия. Эту смесь перемешивают некоторое время при комнатной температуре. После растворения исходного материала с образованием гомогенного раствора, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. В результате нагревания с обратным холодильником выпадает осадок. После охлаждения добавляют 80 мл 1 н. соляной кислоты, чтобы подкислить смесь, при этом осадок превращается в кристаллы. После охлаждения на льду выделяют фильтрованием кристаллы, промывают их водой, а затем ацетоном и высушивают на воздухе, получая 6,59 г метил-3 метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде бесцветных игл. Перекристаллиэация из воды дает 4,28 r чистого материала в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 262264оC.

tl р и м е р 33. В 400 мл уксусной кислоты суспендируют 2,05 г 1,2,,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила и при интенсивном перемешивании подают газовую смесь фтора и азота (15:35 по объему). Когда примерно 1,5 моль-эквивалентов фтора поотношению к субстрату подано, реакционную смесь выпаривают досуха. К остатку добавляют этанол (70 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривают досуха снойа. Полученный сироп подвергают хроматографии на силикагелевой колонке (растворитель бензол и ацетон =,4:1 по объему), выделяя 1,54 r 5-фтор-6-этокси- 1,2,3,4,5, :б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5- „

-карбонитрила, в виде белых кристаллов.

Т.пл. 196-1950С.

Спектр ЯМР (DMSO - 46)С";

1,07 (ЗН,t, J = 7Н ); 3,64 (2Н, gxd, J = 7Н и J = 28<); 5,42 (1Н, dxd, J = 4Н и J = 2H, 9,38 (1H, широкая);11,59 (1H, широкая).

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 41;80, Н 4,01, и 20,89.

CyH@FNgO .

Найдено,Ф: С .41,44, Н 3,95, и 20,70.

Пример 34. В трубчатом стек.лянном реакторе, устойчивом к давлению, емкостью 100 мл суспендируют метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (510 мг, 3,0 ммоль) в 20 мл воды, и суспенэию заморажи-. вают в бане из сухого льда и зтанола.

В замороженное твердое вещество вливают 20 мл фтортрихлорметана и при охлаждении в той же самой бане растворяют трифторметилгипофлюорит (приблизительно 40 мг). После плотного закрывания реактора убирают охлажден28

27

795467 ную баню, чтобы дать смеси нагреться до комнатной температуры. Исходный материал быстро реагирует и растворяется в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, при этом не остается нерастворенного твердого вещества. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют, пропуская газообразный азот через раствор и добавляют в раствор безводный ацетат натрия (400 мг). Раствор концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток промывают ацетоном. Ацетоновый раствор концентрируют под пониженным давлением, получая 700 мг метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокси- э лата, в виде желтого стекловидного твердого вещества. Продукт иденти — . фицируют с нужным соединением по спектру ядерного магнитного резонанса. Erо тонкослойная хроматограмма 20 на силикагеле (хлороформ-метанол — 6:1 по объему)дает единственное пятно.

Спектр ЯМР (DMSO — d )с1 :

3,80 (ЗН, S); 4,90 (1Н, m; после 2 добавления окиси дейтерия, d, 1нг =

4H ); 7,13 (1H, d, J = 5H );,8,53 (1Н, широкая); 10,85 (1Н, шйрокая).

Пример 35. В стеклянном трубчатом реакторе, устойчивом к дав- З0 леиию, емкостью 50 мл суспендируют метил-1,2,3,4-тетрагйдро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (510 мг, 3,0 ммоль) в 20 мл воды и суспензию замораживают в бане из сухого льда и этанола.

К замороженному твердому веществу добавляют 20 мл трифторуксусной кислоты с последующим растворением трифторметилгипофлюорита (примерно

2.90 мг ). Реактор плотно закрывают 40 и суспензии дают возможность само-. произвольно нагреваться до комнатной температуры. При повышении температуры протекает реакция, давая гомогенный раствор. Эту реакционную 45 смесь перемешивают в течение ночи.

Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют посредством пропускания газообраэного азота через раствор, а затем после добавления бикарбоната щ натрия (540 мг) удаляют растворитель под пониженным давлением, при, этом остается бесцветный сироп. К этому сиропу добавляют 30 мл ацетона и отфильтровывают нерастворимые вещества. Ацетоновый раствор концентрируют под пониженным давлением, выделяя 1,15 r бледно-желтого сиропа. С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле и спектра ядерного магнитного резонанса этот продукт иден- 60 тифицируют с метил-5-фтор-6-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилатом. .Пример 36. В стеклянном трубчатом реакторе, устойчивом к дав- Я лению, емкостью 100 мл суспендируют

1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрил (1,10 г 3,0 ммоль) в 35 мл воды и суспензию замораживают в смеси сухого льда и этанола. На это замороженное твердое вещество наливают 35 мл фтортрихлорметана и, при охлаждении в той же охлаждающей бане, растворяют в нем трифторметилгипофлюорит (примерно 1,2 г).

После плотного закрывания реактора содержимое перемешиваЮт при комнатной температуре в течение 40 ч, при этом не остается нерастворенного исходного материала. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют посредством пропускания газообразного азота через раствор. После добавления бикарбоната натрия (690 мг) растворитель выпаривают под пониженным давлением.

К полученному коричневатому сиропу добавляют ацетон и отфильтровывают нерастворимые вещества. Ацетоновый (раствор концентрируют под пониженным, давлением, выделив 1,74 r коричневатого стекловидного твердого вещества.

Тонкослойная хроматограмма этого твердого вещества на силикагеле (хлороформ-метанол = 6:1 по объему) показывает два отдельных пятна, а с помощью его спектра ядерного магнитного резонанса было найдено, что оно является приблизительно 1:1 смесью

5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбонитрила.

Спектр ЯМР (DMSÎ вЂ” d6)К;

5,33 (1Н, m, после добавления окиси дейтерия, d J„ = ЗН ); 7,7-8,2 (1Н, широкая);9,90 (1Н, широкая);

10,3-11,0 (1/2Н, широкая, приписываемая и - Н ) .

Пример 37. В цилиндрический реактор из пирексового стекла, диаметром 40 мм и высотой 300 мм, снабженный термометром, впускным тефлоновым патрубком и выпускным патрубком, идущим к ловушке, содержащей раствор йодистого калия, загружают

3,25 г (25 ммоль) метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и 250 мл воды. При охлаждении холодной водой перемешивают магнитным образом содержимое. К содержимому подают поток газообразного фтора, предварительно разбавленного азотом до соотношения фтора и азота, равного 1:9 (по объему), при скорости потока примерно 100 мл/мин в течение примерно 1,5 ч до тех пор, пока полностью не растворился твердый исходный материал. Было израсходовано примерно 1,5 моль-эквивалентов газообразного фтора. После подачи в течение некоторого времени газообразного азота в реакционную систему, реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, а затем выпаривают в вакууме. Вышеуказанным способом получают 4,32 r неочищенно.

29

795467

S0 го метил-5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в виде белого стекловидного вещества.

Пример 38. В стеклянном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению, емкостью 300 мл смешивают

25 мл метанола с 50 мл фтортрихлорметана. Смесь хорошо охладжают в бане из сухого льда и этанола. В этой смеси растворяют трифторметилгипофлюорит (примерно 1,1 r), а затем суспендируют метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (1,36 г, 8,0 ммоль), с последующим добавлением 80 мл метанола, предварительно охлажденного в бане из су- S

xoro льда и этанола. После плотного ,закрывания реактора реакционной смеси дают самопроизвольно нагреться дс комнатной температуры при перемешивании. При повышении температуры ис- Щ ходный материал быстро растворяется, образуя гомогенный раствор. Раствор перемешивают в течение ночи. Затем газообразный азот барботируют в раствор для удаления избытка трифторметил $5 гипофлюорита, а затем реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество хроматогра,фируют на силикагелевой колонке (раст- 0 воритель хлороформ, содержащий 110 об.Ъ(метанола), Разделяют 1,52 г метил-5-фтор-б-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и 0,31 г непрореагировавшего исходного материала. Нужный продукт перекристаллизуют из ацетона и гексана, получая 1,26 r чистого соединения в виде бесцветных хлопьев.

T. пл. 165-166 С.

Спектр ЯМР (DMSO - db) d; 40

4„38 (ЗН, S),/3,85Ã (ЗН, S);/4,77/ (1Н, dxd, 3 = 2Н, J = 5HT после добавления окиси дейтерия d, 2Н );/8,77/(1Н, широкая, 10;92/ (1Н, широкая). 45

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 38,19; Н 4,12;

N 12,7&; F 8,63.

С HqFNgO

Найдено,k: С 38,49; Н 4,08:

N 12,50; F 7,92.

Пример 39. В 25 мл 1 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч метил5-фтор-б-окси-1,2,3,4,5,6- гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилат (1,20 r, 5,8 ммоль).

Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и выпаривают под пониженным давлением, при этом получают коричневатое твердое вещес- ф0 во. Этот твердый продукт промывают ацетоном и высушивают, выделяя 695 мг желтых призм. Кристаллы далее очищают посредством растворения их в смеси 50 мл воды и 1 мл 1 н. соляной 65 кислоты с последующим пропусканием раствора через колонку активированного угля. Колонку хорошо промывают водой, и адсорбированный органический материал элюируют 350 мл смеси метанола, воды и бенэола 25:6:3.

Элюат выпаривают под пониженным давлением, получая 490 r белого пброшка.

При тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол-б:1) этот порошок согласуется с аутентичным образцом 5-фторурацила. На основании следующих физических постоянных этот продукт далее идентифицирован с 5-фторурацилом. рН 7,0%нц„267 нм.

Спектр ЯМР (DMSO - db)d ;

7,72 (1Н, dxd, J = 6Й, после добавления окиси дейтерия, d, нс =бН )", 10,82 (1Н, широкая); 11,47 (1Н, широкая).

Пример 40. B стеклянном трубчатом реакторе, устойчивом к давлению, суспендируют 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбокс- . амид (460 мг, 3 ммоль) в 20 мл воды.

Суспензию эамораживают в бане из сухого льда и этанола с последующим добавлением 20 мл фтортрихлорметана.

При охлаждении в той же бане добавляют трифторметилгипофлюорит (примерно 990 мг). После плотного закрывания реактора содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 160 ч. Избыток трифторметилгипофлюорита удаляют, пропуская газообразный азот через раствор, и после добавления безводного ацетата натрия (1,3 r) растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученное красное твердое вещество промывают смесью метанола и ацетона (1:10 по объему) и отфильтровывают нерастворимые вещества (часть исходного материала и некоторые органические соли). Фильтрат концентрируют под пониженным давлением, получая 1,55 г красного сиропа, который согласно спектру ядерного магнитного резонанса, являетоя 3,5-дифтор-б-окси-1,2,3,4,5,б-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксамидом.

Спектр ЯМР (SMSO - db )О :

4,93 (1Н, m, после добавления окиси ДейтеРиЯ, d, JM> 2,5Нч, -CF-CH-; 8,35, (1Н, широкая, и -Н) .

Никакого пика нельзя приписать

N> -протону.

Вышеуказанное красное сиропообразное вещество нагревают с обратным холодильником в концентрированной соляной кислоте в течение 5 ч, затем доводят значение рН .до 1 с помощью необходимого количества карбоната калия. Реакционную смесь обессаливают, пропуская через колонку с активированым углем. Органический материал, адсорбированный на угле, элюируют смесью растворителей из 300 мл мета

31

795467

32 иола и 100 мл бензола, а затем элюат выпаривают под пониженным давлением, получая 230 мл белого порошка.

На основании его токнослойной хроматограммы на силикагеле и следующих физических постоянных этот порошок идентифицировали с 5-фторурацилом.

РН 7,0

Ультрафиолетовый спектр: 9

267 нм.

Спектр ЯМР (DMSO - дь)с :

7,70 (1H dxd, J = 5Hg и н =- 6H )

10,68 (1Н, широкая);11,47 (1Н, широкая) .

Т. пл. 282-283ОС (бесцветные при"мы, перекристаллизовано из воды)

Элементарный анализ:

Вычислено,%: С 36,93; Н 2,32; и 21,54; F 14,61.

СяН " 0а

Найдено,%: С 36,90; Н 2,24;

N 21,46; F 14,37.

Пример 41. В 200 мл ледяной уксусной кислоты растворяют 1,38 r метил-1-(2-тетрагидрофурил) -1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата и проводят фторирование при температуре 18-24 С, используя газовую смесь фтора (15 об.%) и азота. Когда подана газовая смесь, эквивалентная 2,2 моль фтора, отсутствие какого-либо остаточного исходного материала подтверждают спектром ультрафиолетового поглощения. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением, получая бесцветный сироп метил-6-ацетокси-5-фтор-1-(2-тетрагйдрофурил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата.

Спектр ЯМР (DMSO - 46)Д, 2,07 (4Н, m); 2,17 (ЗН|S); 3,92 (3Н, ы 2Н) ; 5,90 (1Н, щ);6,67 (1H, d, JH = 2Н );9 40 (1Н, широкая) .

Вйшеуказанный сироп без последующей очистки растворяют в 200 мл .1 н. водного раствора гидрата окиси натрия и раствор оставляют стоять при комнатной температуре (примерно от

22 до 35 C) в течение 1 ч. Затем при охлаждении льдом смесь нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и выход 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-урацила определяют спектрофотометрически, который составляет 62%.

Раствор доводят до РН-4, добавляя уксусную кислоту, и адсорбируют на колонке активированного угля (20 г) .

После промывки колонки водой (рН

6-7) адсорбированный материал элюируют 1 л метанола. Метанольный раствор концентрируют под.пониженным давлением, выделяя 0,74 r белого твердого вещества. Это твердое вещество хроматографируют на колонке силикагеля (25 г растворителя хлороформ и метанол — 20г1 по объему) и фракции, богатые нужным соединением, концентрируют йод пониженным давлением, получая 0,40 г 5-фтор-" — (2-тетрагидроФурил)-урацила, в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР (DMSO — d ) d .

2,04 (4Н, m); 3,7-4,5 (2Н, m);

5,93 (1Н, m); 7,80 (1Н, d, Igc — — 7Н );

11,77 (1Н, широкая).

П р и и е р 42. В 150 мл ледяной уксусной. кислоты растворяют 0,94 r этил-1-(2-тетрагидрофурил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксипиримидин-5-карбоксилата. Фторирование проводят при 18-24 С с газовой смесью фтора ((15 об.%) и азота.

Когда подано 2,0 моль-эквивалента

15 газовой смеси, измеряют спектр ультрафиолетового поглощения, чтобы подтвердить, что реакция закончена. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный бесцветный сироп растворяют в 150 мл 1 н. водного

20 раствора гидрата окиси натрия, и раствор оставляют стоять при комнатной температуре (примерно 22-25OC) в течение 1 ч. Затем при ледяном охлаждении реакционную смесь нейтрализуют

25 концентрированной соляной кислотой.

Путем изменения спектра ультрафиолетового поглощения находят, что продукт является 5-фтор-1-{2-тетрагидрофурил)-урацилом. Выход на основании его коэффициента молекулярной экстинкции составляет 59%.

Ультрафиолетовый спектр: рН 7,0 270 нм рН 13 270 нм

35 htax

Пример 43. 2,40 г (10 ммоль) метил-1-(2-тетрагидрофурил -1-2,3,4-тетрагидро-2-4-диоксопиримидин-5-карбоксилата фторируют 1,7 моль-эквивалентами фтора в 200 мл уксусной

40 кислоты. Растворитель отгоняют под пониженным давлением. К полученному бесцветному сиропу добавляют 200 мл

1 н. водного раствора гидрата окиси натрия, чтобы провести гидролиз

45 при температуре 22-35 С в течение

1 ч. Реакцоинную смесь охлаждают льдом и нейтрализуют 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выход 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-урацила на основании результатов ультрафиолетового поглощения составляет 62%.

Реакционную смесь разводят до 1 л и обессаливают хроматографией на колонке активированного угля (40 г).

Элюирование осуществляют 3 л метанола. Метанол выпаривают под пониженным давлением, при этом получают

1,40 г белого твердого вещества. Этот твердый продукт растворяют в 250 мл воды и очищают на колонке смолы XAD

dO (210 м в виде суспензии в воде). Побочный продукт — 5-фторурацил выходит из колонки (1,2 ммоль на основании УФ-спектра) в виде вытекающего потока. Адсорбированный нужный проЯ фукт элЮируют Смесью этанола (17 об.%

795467

Формула изобретения

1. Способ получения производных

5 урацила общей.,формулы (1) Ф

0 ®ю

6$ и водой. Фракции, богатые нужным соединением, концентрируют под пониженным давлением, выделяя белое твердое вещество, которое затем перекристаллизуют из этанола, получая

844 мг бесцветных призм. Из сравнения хроматограммы в тонком слое (силикагель, P) и спектра ультрафиолетового поглощения, этот кристаллический продукт согласуется с аутентичным образом 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-урацила.

УФ-спектр: рН 7,0 ма 270 нм

Пример 44. Используя

1,6 моль-эквивалентов F . N — 20 об. Ъ (фторируют 12, 00 г 15 (50, 0 ммоль ) метил-1 — (2-тетрагидрофурил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидин-5-карбоксилата в 500 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давле- щ нием, выделяя бледно-желтый сироп.

Этот сироп растворяют в 350 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия, и раствор оставляют стоять при

22 — 35 С в течение 1 ч. Реакционную

О смесь охлаждают льдом и нейтрализуют 12 мл концентрированной соляной кислоты. Выход 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил)-урацила, определенный íà основании УФ-спектра, составляет 56%.

После добавления 0,7 г безводного 30 карбоната калия реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением, выделяя .коричневый сироп. Сироп смешивают с 30 r безводного сульфата натрия и реакционный продукт 35 экстрагируют горячим хлороформом (7 раэ по 300 мл каждый). Остаточное твердое вещество растворяют в воде и после добавления 8 мл концентрированной соляной кислоты обессаливают 4р путем пропускания через колонку с

40 э активированногo угля. Продукт, адсорбированный на угле, элюируют раствором 10 мл концентрированного водного аммиака в 1,5 л метанола.

Этот элюат и хлороформовый экстракт 45 концентрируют под пониженным давлением по отдельности, получая 3,0 г белого твердого вещества из хлороформового экстракта и 4,11 г желтовато-коричневого твердого вещества 50 из метанольного раствора (всего 7,1

Первую порцию хроматографируют на силикагеле (20 г, растворитель : хлороформ и метанол = 20:1 по объему), выделяя 2,7 г белого твердого вещест- $5 ва. Каждый иэ вышеуказанных продуктов перекристаллизуют из этанола, получая всего 4,2 г 5-фтор-1-(2-тетрагидрофурил) -урацила, в виде бесцветных призм, т.п. 172-173 С.

УФ спектр: Рч 7,о бац 271 нм

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 48,00, Н 4,53, 14,00.

СйН Г и о„

Найдено % С 48 12 Н 4 53

13,92. где Y — алкоксикарбонильная группа,содержащая от 1 до 18 атомов углерода в алкильной цепи,или группа -CN или группа -CONR R

4 Ь, где Rg и R5 одинаковы или различны и означают водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или R4 и Rв— вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;

Rl — гидроксил, низшая алкокси или низшая ацилокси группа, R

0 водород или группа;

R>- водород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы (ti)

Ф (П) (,,у

А, где Y, R H R имеют укаэанные выше значения, подвергают фторированию в присутствии воды, низшего спирта или низшей али-фатической карбоновой кислоты.

Приоритет по признакам.

31.03.76 при У вЂ” метоксикарбонильная группа, -CONN — или группа -CN, R< — гидроксильная или низшая алкоксильная группа; и и R3 — водород.

27.10.76 при У вЂ” все значения, R ) — гидроксил,.или низшая алкоксиили низшая ацилоксигруппа; Rg — водо0 род или группа! .R — водород или низший алкил.

06.12.76 при У вЂ” алкоксикарбонильная группа; R — ацетилоксигрупО

pa; Rq - группа; R> - водород.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ClllA 9 3360523, кл. 260-260, опублик. 1967.

2. Джеран Р. Г. и др. Протоколы отбора химических агентов и природных продуктов против опухолей у животных и других биологических систем.

Отчеты о химиотерапии рака. 1972, 3 ч ° 3 7,