Способ получения 3-метиленце-фамсульфоксидов
Союз Советских
Соцкалистнческнх
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
K ПАТЕНТУ
«1> 799667 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23. 12. 75 (21) 2301511/23-04 (53)М. Кл 3 (23) Прнорнтет— (32) 24.12.74
19. 11. 75 (31) 536280 (33) Сш
632733
Опубликовано 23 61.81йюллетеииь HP 3
С 07 D 501/08
С 07 Э 501/14/I
A 61 К 31/545
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений н открытий (53) УДК 547 869. .1.07(088.8) Дата опублнкованнв опэкаимя 2 50181
Иностранец
Степан Пауль Куколя (л!д ) (72) Автор изобретения б!. —.: 1 ""
Г, 1 ° 1 ;L л
Иностранная фирма
"ЭЛи Липли энд Компани" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ИЕТИЛЕНЦЕФАМСУЛЬФОКСИДОВ
О
tHc
Изобретение относится к новому способу получения З-метиленцефамсульф. оксидов, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе
3-оксицефамов или З-галоидцефамов.
Известен способ получения 3-метиленцефамов конверсией 3-ацетоксиметильной или оксиметильной группы путем гидролиза в слабо основной сре-1ð де или обработкой соответствующей эстеразой,, или электрохимическим восстановлением, или восстановлением солью хрома (II) или другим восстановителем (1) и (2).
Известен способ получения 3-метиленцефамсульфоксидов в качестве побочного продукта в синтезе эфировв 7-ациламидо- 3-окс и-3-цефам-4-карбоновой кислоты озонолизом эфиров 7-ациламидо-3-экзометиленцефам-4-карбоновой кислоты путем обработки озоном в инертном растворитео ле при температуре от -80 до 0 С
Цель изобретения — повышение выхода 3-метиле н цефамсульфоксидов .
Эта цель лостигается rïàñîáîì по- Зр лучеяия 3-метиленцефамсульфоксидов общей формулы I соОа где R — фталимидогруптта, М-феноксиацетил-К- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-аминогруппа, 2,2-диметил-3Г-нитроэо-5-оксо-4-фенилимидазоли-динил или амидогруппа формулы
R>5NHгде R>-С -С> алкил, 4-нитробензилоксигруппа йли арилалкильная группа формулы йл-(H-, й5 где R4 — фенил, феноксигруппа или тиенил, R y — атом водорода или з ащищенная гйдроксильная или аминогруппа, R - метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, С>-Сь алканоилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил или 2,2,2799667
-трихлорзтил, заключающийся в том, что соединение.общей формулы II где R< и R> имеют значения, укаэанные выше, и Х является атомом хлора или брома, группой формулы -ОR6, в которой Нь — атом водорода или
С<-C<„àëêèë, группой формулы -SЙ7, в которой R > - С вЂ” Сь алкил или арил, или группой формулы )$
Р8 †Nв которой 8 в атом водорода и 29 атом водорода, фенил или представляет группу формулы -йНК, в которой
К„о - С1-С алкилкарбонил, С -СЪ ал- . коксикарбонил или тозил, Rs — -CQOR+ или -C0R и R - -NHCOOR илй -NHCOR
9 М в которой R — С -С алкил или фенил, или Х-N-сукцинимидогруппа, подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса тип- кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или л -толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом З растворителе или растворяют соедине-, ние общей формулы 11 в сильной органической кислоте при температуре 20115 С при условии : когда Х вЂ” атом бром, то й1- фталимидогруппа, когда M используют безводный И-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X является только атомом хлора или брома, и образующуюся свободную карбоновую кислоту выделяют в виде эфира,щ
4-карбоновой кислоты.
В качестве катализатора применяют хлорид алюминия, хлорид олова, бромид олова, хлорид цинка, бромид цинка, пентахлорид сурыж, тетрахлорид титана, хлорид железа, трихлорид галлия, тетрахлорид циркония, хлорид ртути ,или трихлорид хрома.
В .качестве сильной кислоты применяют метансульфокислоту, этансуль- ф фокислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорсульфоновую кислоту или фторсульфоновую кислоту.
В качестве среды для осуществления способа используются сухие инертные органические растворители, не вступающие ни в какую заметную реакцию как с реагентами, так и с полу- 60 ченными веществами. Поскольку сульфинилхлориды, являющиеся исходными материалами, подобно другим реагентам кислотно-галогенидного типа чувствительны K гидролизу и к воздействию 45 других протонсодержащих соединений, например спиртов или аминов, избавляются оТ влаги и других протонсодержащих соединений в реакционной среде. Таким образом, наиболее предпочтительным является использование сухого апротонного органического растворителя.
Способ осуществляется в безводных условиях. Подходящие для этой цели растворители включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толусл, ксилол, хлорбензол или нитробензол, галогенированнце алифатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоридуглерод, 1,2-дихлорэтан,1,2,2-трихлорэтаи, 1,1-дибром-2-хлорэтан и другие растзорители, пригодные для осуществления реакций по ФриделюКрафтсу, включая дисульфиды и нитрометаны.
Наиболее предпочтительными растворителями являются ароматические углеводороды и галоидзамещенные алифатические углеводороды; на основе ароматических углеводородов — бензол или толуол, из числа галоидзамещенных алифатических углеводородовметиленхлорид, этилеихлорид или
1,1,2-трихлорзтан.
Время, необходимое для осуществления циклизации, зависит от природы производного сульфинила, используемой кислоты и температуры проведения реакции. Обычно производные азетидинонсульфинамида и сульфинамида циклизуют в пределах 5-10 мин при комнатной температуре в метансульфоновой кислоте, в то время как циклизация производных сульфоновых кислот, эфиров и тиоэфиров полностью завершается примерно в течение 30 мин при комнатной температуре.
Реакцию проводят при температуре о
20-85 С, которая зависит прежде всего от растворимости и каталитического действия конкретного применяемого циклиэирующего реагента.
Для того чтобы гарантировать завершение реакции циклизации, используют, по крайней мере, стехиометрическое количество катализатора, так как использование менее чем одного молярного эквивалента таких реагентов приводит к тому, что снижается выход получаемой сульфоокиси 3-метиленцефама и часть сульфинилхлорида остается непрореагировавшей. Обычно количество используемого катализатора меняется от немного превышакнцего один эквивалент до двух эквивалентов на моль сульфинилхлорида.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР) получают на Marian Associates T-60 спектрзметре, в котором в качестве эталона испольэуюг тетраметилсилан. Химические сдвиги выражаются в значениях, сочтв гг г799667 вующих частям на миллион (ppm)>, а константы связи (Т) — в герцах (циклах в с).
Пример 1. Метил 7-фталимидо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-окснд.
А. Хлорид олова.
Смесь, содержащую 18,8 г (50 геголь) сульфоокнси метил-6-фталимидопе ннцилланата н 6,7 г (50 ммоль) й-хлорсукцинимида в 1,1 сухого. тетрахлорида углерода нагревают с обратным холодильником в течение 70 мин.
Неочищенный продукт охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, промывают водой (1 х 500 мл) и высушивают (Mg504 ). После этого раствори- f$ тель отгоняют в вакууме полностьв.
Спектры ЯМР свидетельствуют о том, что происходит полное превращение в сульфинклхлорид; ЯМР (COCly ) ф 1,97 (шир. Sy 3), 3,86 (5< 3),5,05 (шкр. 5„2), Я
5,2 {с)11, Т = 2 Гц), 5,77 (дг 1, 3=
4 Гц), 5,9 (дг1, 3= 4 Гц) и 7,83 (m 4).Полученнйй сульфиннлхлоркд затем растворяют в сухом СН С1 и добавляют .6 мл (150 моль) безводного хлоркда g$ олова. Полученный раствор перемешивают в течение 45 мин, промывают 1 н. соляной кислотой (2 х 200 мл) и высушивают (Mg504).Испарение в вакууме приводит к получению 18,4 г (98,4%) смеси Р- и 5-сульфоокнсей (прнблизк- тельно Зг2 по данным ЯМР) в виде желтой пены. Часть этой смеси отделяют хроматографнческнм способом над силикагелем с использованием в качестве растворителя хлороформэтилацетат.
Фракции 6-10 содержат чнстув P-суяьфоокись (340 Mr), которую получают рекрнсталлнзацней нз метиленхлорида в циклогексане: Т „„ 201-202 С; ЯМР (СОС15 ) 3,62 и 4,12 (АВ>1 2,.Т. 14 Гц), 40
3,85 (Sy3), 4,88 (d4 1, X - 4,5 Гц), 5,25 (шир. 5 11) ° 5>58 (и >2) ° 5>97 (d g 1, J 4,5 Гц) и 7,84 (а4); массспектрометрия 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220; ИК-спектры (KBr) 1780, gg
1745 и 1390 см
Найдено,%г С 54,41; Н 4,06; и 7,26; 0 25,59, S 8,41
Спй,14й g06 5 (3 7 4 > 3 7 )
Вычислено,%г С 54,54; Н 3,77; г@
N 7,48; 0 25,64; 5 8,56
Фракции 11-18 содержат смесь Ри S-сульфоокнсей, а фракции 19-35 дают 210 мг S-сульфоокнси, которув рекристаллизовывают нз метнленхлорида в, циклогексанег ЯМР (COCl ) 3,63 (5(2) > 3>82 (Sg 3), 4,90 (011, ф
4,5 Гц), 5,32 (5,г1), 5,46 (шир.
5 1), 5,64 (011, $ - 4>5 Гц), 5,77 (511) н 7,84 (m<4 ; масс-спектрометрия m>t е 374, 358, 346, 298, 287, 239, Щ
200; ИК-спектры (KBr) 1775, 1745, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 н 715 cM .
Найдено, %: С 54,33; Н 3,76; и 7,36
С>г> м 2 6
Вычислено,%г С 54,54; Н 3,77;
N 7,48
В. Тетрахлоркд титана.
Раствор, содержащкй 0,41 r метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетндинкл)-3-бутеноата и 0,12 мл тетрахлорида титана, в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС1 и рассолои и высушивают (Mg504 ). При испарении в вакууме получают 0,34 г метил-7-фталимидо-3-иеткленцефам-4-карбоксилат-1-оксида.
С. Хлорид алюминия.
Смесь, содержащую 0,41 г метил3-метил-2-(2-хлорсульфннкл-4-оксо-3-фталимкдо-1-азетндннил)-3-бутеноата и 0,13 г хлоркда алюминия, нагревают с обратным холодильником в
30 мл сухого 1,2-дихлорэтана. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают в 1 н. НС1 и рассоле и высушивают (Mg504) . При испарении в вакууме до полной отгонки растворителя получают 0,35 г сульфоокиси,З-метиленцефама в виде желтой пены.
О. Бромид цинка.
Смесь, содержащув 0,41 г метил-3-метил-2-(2-хлорсульфннил-4-оксо-3-фталкмкдо-1-азеткдинил)-3-бутеноата и 0,27 г бромида цинка в сухом метиленхлориде, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прогывают 1 н. НС1 и высушивают. (Mg504 ). При испарении.в вакууме до полной отгонки растворителя получают смесь сульфоокисей P- и 5-3-метилцефаиов в виде желтой пены.
Е. Пентахлорид cypbw.
Раствор, содержащий 0,41 г метил-3-метил-2-f2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетиднккл )-3-бу- . теноата к О, 12 ил пентахлорнда сурьмы, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцконкув смесь промывают 1 н. НС1 к рассолои, высушивают (MgSQ ) к ис- паряют в вакууме до получения сухо« го осадка, цолучая прк этом требуемую сульфоокись 3-метиленцефама в виде желтой пены. Для того чтобы подтвердить наличие сульфоокиси цефама, продукт реакции растворяют в 3 мл диметнлформамкда и вводят в реакцию
0,99 мл трнхлорида фосфора. Смесь перемешивают при О C в течение 30 мин выливают на колотый лед, находящий-. ся в воде. Полученный после этого желтый осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Спектр ЯМР полученного продукта (0,15 r) показывает, что он является метил-7-фталкмндо-3-метнленцефам-4-карбокснлатомг (СОС1 ) d 3,47, 3,96
799667 (АВ q 2, 1 = 17 Гц), 3,87 (S+3
О4 -Н), 5,,20 (Д.(1, Х = 4,5 Гц), 5,80 (Дя), J = 4,5 Гц) и 7,83 (m< 4)..
Хлорид ртути.
Смесь, содержащую 0„20 r метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо— 3-фталимидо-1-азетидинил) -3-бутеноата и 0,14 г хлорида ртути в 10 мл
1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.
Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС1, высушивают (HgSQ4), испаряют в вакууме до получения сухого вещества и получают
0,14 г сульфоокиси 3-метиленцефама в виде смеси изомеров Р- и S-сульфоокнсей. 15
G. Хлорид железа.
Эксперимент выполняют по методике, описанной э пункте F, но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,08 г хлорида железа. Пре- 20 образование сульфиннлхлорида в суль-, фоокись 3-метиленцефама подтверждает cR давными сравнительной тонкопленочной хроматографии.
Н. Тетрахлорид циркония. 25
Эксперимент выполняют по методике, описанной в.пункте F, но э качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,12 r тетрахлорида циркония. Четкое преобразование сульфинил- () хлорнда в сульфоокись 3-метиленцефама подтверждается данными сравнитель ной тонкопленочной хроматографии.
Спектр ЯИР полученного соединения идентичен спектру соединения, полученного при исследованиях, описанных в пункте А.
I.. Полифосфорная кислота.
Метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат (0,20 г) перемешивают с 4О
27 г полнфосфорной кислоты в течение
20 мин. В реакционную смесь добавляют ледяную воду и этилацетат (25 мл).
Органический слой отделяют н промывают последовательно водой, водным раст-4 вором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают (Иg S04) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил 7-фталимндо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (0,05 г) э виде белой пены.
Серная кислота.
Раствор, содержащий 0,20 r метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 2 капли концентрированной серной кислоты в 10 мл сухого 1,2-дихлорзтана, нагревают с обратным холодильником.в течевие 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают рассолом, высушивают (HgSO4 ) и испаряют э ва- © кууме до получения сухого вещества в виде 0,09 r бесцветной пены, спектр
ЯМР которой показывает, что она является требуемой сульфоокисью 3-метнлен цефама. 65
К. Метансульфокислота.
Эксперимент выполняют по методике, описанной в пункте Н, но в качестве катализатора вместо серной кислоты используют 0,03 мл метансульфокислоты.
Продукт, как показывают спектры ЯМР, является требуемой сульфоокисью 3-метиленцефама.
Трифторуксусная кислота.
Раствор, содержащий 0,29 г метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата э 10 мл трифторуксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Продукт растворяют в 20 мл этилацетата. Полученный раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3Х), водой и рассолом, высушивают (И9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбо ксилат-1-оксид.
М. P-толуолсульфонат серебра.
P-толуолсульфонат серебра (0,80 г) добавляют в раствор метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-.4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил) -3-бутеноата (1,0 r) в 75 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и после этого фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме до получения сухого вещества и полученный таким образом осадок растворяют в 50 мл этилацетата. Раствор высушивают в вакууме до получения сухого вещества. Но спектрам ЯМР полученного продукта устанавливают что он является метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом.
Пример 2. Метил-7-фталимидо-2,2-дидейтерио-3-метиленцефам-4-карбоксилат.
Смесь, содержащую 3,76 r (10 ммоль) сульфоокиси метил 6-фталимидопеницилланата, 5 мл окиси дейтерия и
500 мл сухого тетрахлорида углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого отделяют слои и высушивают органический слой (NgSOg), При испарении в вакууме получают 3,59 г белой аморфной пены.
Спектры ЯМР показывают присоединение дейтерия (Н ) только к2d-метильной группе и наличие меньше 29% остаточного водорода (Н ) в этой группе (путем объединения). Данные массспектрометрального анализа свидетельствуют о следующем распределении дейтерия в 2о -метильной группе: д 5,8%-;
dя 20,5%; d>41,3%; d 32,412%. В результате рекристаллизации из ацетона диэтилового эфира получают бесцветные призмы: Т« 148-151 С; масс-спектрометрия m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300, 799667
299; Ик-спектры (КВг) 1800, 1775 и
1725 см, ЯМР (CDCIy ) d 1,83 (Sy 3);
5,86 (d11, 1 = 4,5 Гц), 7,83 (m 4).
Найдено,%: С 54,05; Н 4,28, N 7,26; О 25,61; S 8,53
Сон1ьй10ь 5 (376, 387) 5
Вычйслено,%: С 54,25, Н 4,28; и 7,44; О 25,50; S 8,52
Раствор, содержащий 0,57 г (1,5 ммоль) метил-28-метил-2-тридейтериометил-6-Фталимидопеницилланата-1-оксида и 0,20 г (1,5 моль)
N-хлорсукцинимида, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в 25 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, охлаждают, промывают водой (1 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и высушивают (HgS04 ), Затем отгоняют растворитель в вакууме и получают 0,69 r смеси
R- и 5-сульфинилхлоридов в виде светло-желтой аморфной пены. Потом смесь растворяют в 25 мл сухого ме- 20 тиленхлорида и добавляют 0,20 r (1,7 моль) безводного хлорида олова.
Результирующую смесь перемешивают в течение 50 мин, промывают 1 н. соляной кислотой, высушивают (HgS04) и 2$ испаряют в вакууме, получая при этом
0,57 г смеси R- u S-сульфоокисей в виде желтой пены. Полученный таким образом материал растворяют в 4 мл сухого, й,N-диметилформамида, охлаж- gg дают в ледяной бане и добавляют после этого 0,14 мл (1,6 моль) трихлорида Фосфора. Через 35 мин неочищенную смесь выливают на колотый лед в воде и перемешивают. Результирующий у осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Выход составляет 0,38 r. В спектре ЯМР получают очень слабый сигнал, соответствующий положению С 2 ((10% теоретического
ЯМР), в то время как сигнал, соответствующий положению СЗ экэометилена, нормальный, что свидетельствует о селективном объединении дейтерия в положение С2 Результаты массспектрометрального анализа дают сле- 45 дующее распределение дейтерия (Н ) в положении С . 0,2,2%1 0.1, 25,5%;
d > 72,3%+2%. При рекристаллизации иэ метиленхлорида циклогексана получают бесцветные кристаллы: T 198-201OC. (раэл.); масс-спектрометральный ана. лиз и/е 360, 273, 174; ИК-спектры (КВг) 1770, 1740 и 1710 см ; ЯМР (CDC13) (f 3,80 (S+ 3), 5,32 (в,13), 5 46 (411 1 = 4 5 Гц) ° 5 67 (d I 4,5 Гц), 783 (mq4) . Найдено,%: С 56,96, Н.3,85, N 7,94 СПН14Ч 06 S (358, 372) . Вйчйслено,%: С 56,98, Н 3,94; N 7,82; О 22,32; S 8,95 60 П р и и е р 3. 4-Нитробензил-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбокснлат-1-оксид. A. Хлорид олова. Смесь, содержащую 6,0 г (12 ммоль) 45 4-нитробенэил-6-фенокси-ацетамндопеницилланата-й-оксида и 500 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с использованием ловушки Дин-Старка (De-, an-5саг1с) для того, чтобы удалить имеющиеся следы воды. Затем добавляют 1,8 r й-хлорсукцинимида, нагревают смесь с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают приблизительно до 50 С. В результирующий раствор сульфинилхлорида добавляют 1,8 мл безводного хлорида олова. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем добавляют 100 мл воды н 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют и промывают (1 н. НС1, водный йаНСО3, рассол) и высушивают (й9504). Испарение в вакууме до получения сухого вещества приводит к получению продукта, который кристаллиэуют из этил ацетата с получением 2,16 г (36%1 упомянутого продукта. Образец рекристаллиэуют из этилацетата ацетона для получения больших призм:,Т 200201 С; ЯМР (СОС 13 ) с) 3,5 и 3,75 (ASq„Z, Х = 14 Гц), 4,55 (S 2), 4,33 (d Найдено,%: С 55,06, Н 4,14; и 8,30; О 25,62; 5 6,26 С.1 Н 1й 308 Ь (499 5) Вычислено,%: С 55,31; Н .4,24; N 8,41; О 25,62; S 6,42 В. Хлорид цинка. 4"Нитробензил-3-метил-2- (2-хлорсульфннил-4-оксо-3-Феноксиацетамидо-1-азетидннил) -3-бутеноат получают нагреванием с обратным холодильником раствора, содержащего 1 r сульфоокиси 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидопеницилланата и 0,27 г й-хлорсукцинимида в 40 мл 1, 1,2-трихлорэтана, в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 0,27 г хлорида цинка. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее проьМвают 1 н. НС1 (2Х), высушивают (Mg 50 ) . и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Спектр ЯМР показывает, что продукт является требуемым 4 -нитS робен э ил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом. С. P-толуолсульфонат серебра. Раствор, содержащий 1 r 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 0,27 г й-.хлорсукцннимида в 10 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. В горячий раствор добавляют P-толуолсульфонат серебра (0,61 г). Смесь перемешивают в течение 45 мин (пока не охладили до комнатной температуры). Реакционную смесь фильтруют, 799667 12 промывают водой (2X) и рассолом, высушивают (И9504.) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 0,43 F 4-нитробензил-7-феноксиацетамндо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (с некоторыми примесями) в виде желтой пены. Пример 4. 4-Нитробензил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. К раствору,, содержащему 23,,1 г 4 -нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсуль- <О фннил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинйл)-3-бутеноат в 400 мл дихлорэтана, при комнатной температуре добавляют 6,1 мл безводного хлорида олова. По мере развития реакции отмечают увеличение 15 .количества выпадающего осадка. Через 45 мин реакционную смесь промывают 1 н. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой высушивают и ис- ф паряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 16,72.г (78%) требуемого продукта. Изомеры R- и 5-сульфоокисей отделяют фракционной кристаллизацией от ацетона и дихлорэтана. R-сульфоокись получают s виде бесцветных призм, которые размягчаются при 155 С и полностью расплавляются прн 213ОС, ИК-спектры (СОС1 ) 1790, 1780, 1738 и,1723 см "; массспектрометрия m/е 495, 479, 367, 343; ЯИР (CDCI ) d 3,5 и 4,10 $ABq 2, 1 13 Гц), 4,87 (dq 1, .I 4,5 Гц), 5,33 (51)> 5,57 (m2), 5,95 (411> 4,5 Гц), 7,4-8,4 (w)8 Ar Н). Найдено,Ъ: С 55,50; Н 3,45; И 8,65; 0 25,17; S 6,32 С„н„.,к з085 (495 > 5) Вычйслейо,Ъ: С 55,76; Н 3,46; и 3,48; 0 25,83; S 6,47 40 S-сульфоокись выделяют в виде бесцветных призм: Т 190-192 С; HK (mut1) 1780, 1775, 1741 и 1728 см ЯИР (СОС13 ) д 3,5 и 3,7 (.ABq< 2, 115 Гц), 4,9 (d 1, 1 4,5 Гц), 5, 34 (512), 5,46 (т.12), 5,6 (4, 1, Х 4,5 Гц), 5,8 (S„1), 7,4-8,4 (m„8) . Найдено,%: С 5,58; Н 3,62; N 8,-25; 0 25,19; S 6,18 С2ън 7й ъое 5 Выч ислено, %: С 5 5, 76; Н 3, 46, и 8,48; О 25,83; S 6,47 Пример 5. 2,2,2 -Три-хлорэтнл-7-фенилацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Смесь (1,0 r) 2,2,2 -трихлорэтил-7-фенилацетамидо-пеницилланата-1-оксида, 0,5 г М-сукцинимида и 80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин затем охлаждают и промывают (водой еб и рассолом). К результирующему раствору сульфинилхлорида добавляют О,?8 мл безводного хлорида олова.Полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. После промывания (водой Я и рассолом) растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого вещества. Продукт кристаллизуют из смеси этплацетатэфир для получения необходимого продукта в виде бесцветных призм: Тп„187-189 С; ЯМР (С0С13) д 3,5 и 3,81 (ABq 2, I = 14 Гц), 3,63 (5.12) 4 8 (в12), 4,9 (d 1, I= 4,5 Гц), 5,37 (51 1), 5,5 (511), 5,82 (Sq 1), 5,9 и 6,07 (q1, 1 = 4,5 и 10,0 Гц), 7 0 (d„, NH, I= 10 Гц), 7,33 (Sq5). Пример 6. Метил-7- (2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фениламидозолидин-1-у)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Смесь из 0,896 r метилэфира сульфоокиси 1>1-нитрозегетацилина и 0,536 г И-хлорсукцинимида в 55 мл сухого бенэола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение прймерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл аликвоту смеси испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученные затем спектры ЯИР осадка свидетельствуют о соответствии его структуры с требуемым промежуточным сульфинилхлоридом. Оставшуюся реакционную смесь охлаждают в атмосфере азота на ледяной бане и добавляют к ней 0,33 мл хлорида олова. Сразу же после этого образовывается светлооранжевый осадок. После перемешивания смеси в течение 2 ч 15 мин при комнатной температуре в нее добавляют 5,5 мл диметилацетамида и 55 мл этилацетата. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над Са504 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 1,3 г желтой маслянистой массы. Продукт растворяют в метиленхлориде и наносят на 4 препаратные пластинки для тонкослойной хроматографии, которые обрабатывают смесью бензола и этилацетата (1:1). Отмечают две первичные зоны, одна из которых имеет меньшее значение частоты и соответствует соединению, указанному в заголовке. Сульфоокись 3-метиленцефама (смесь к- и S-сульфоокисей) отделяют экстрагированнем отмеченной зоны ацетонитрилом: SIMP (CDC iy ) и 2,07, б дет., диметил), 3,73 (513, COOCH3), 4,7-5,6 (m) и 7,3 (5.1, ArK), ! Пример 7. 2,2,2 -Трихлорэтил-7-феноксиацетамидо-3-метнленцефам-4-карбоксилат-1-оксид, Смес1>, содержащую 4,82 r (10 ммоль, / 2,2,2 -трихлорэтил-б-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида, 150 мл сухого толуола и 2,0 (11 моль) N-хлорфталнмида, нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин, используя приемник Дин-Старка. Испаряют 5 мл аликвоту смеси, ее спектр ЯМР свидетельствует о полном превращении в ожижаемый сульфиннлхлорид. 799667 13 Раствор сульфинилхлорида в толуоле охлаждают примерно до 40 С и доо бавляют к нему 1,4 мл хлорида олова. Смесь перемешивают в течение 60 мин, а затем промывают последовательно 1 н. НС1, водным раствором йаНСО . и рассолом и сушат (89504 ). После отгонки растворителя к остатку добавляют 30 мл хлороформа и отфильтровывают нерастворимый фталимид. Фильтрат испаряют до получения сухого вещества и полученный желтый аморфный продукт сушат в вакууме. Выход: 3,4 г (70%) требуемого соединения; спектр ЯМР (СОС1 ) 3,56 и 3,80 (ABq 2, I = 1.4 Гц), 4,48 (5„ г), 4,75 (пц 2, СН 1С1 ), 4,89 (4, 1, I 4,5 Гц),t+ 5,33 (Sil), 5,48 (Sg1), 5,78 (Sq 1), 5,9 и 6,07 (qi 1, 1 = 4,5 Гц), 6,87,4 (mi5, ArH) и 8,1 (d<, NH, Т 10 Гц). Пример 8. Метил-7-фталимидо- 2() -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (из азетидинонсульфиновой кислоты). A. Пятиокись фосфора. Раствор, содержащий 0,10 г ме- 25 тил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 0,04 г пятиокиси фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография смеси показывает только наличие следов сульфоокиси метиленцефама. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и объединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл рассола. Отделяют органический слой, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат (М9504). После испарения в вакууме до сухого вещества получают требуемый продукт в виде белой пены. В. Серная кислота. Эксперимент выполняют по методике, описанной в примере 1 (J), но в ка- . — 4 честве исходного материала используют вместо сульфинилхлорида 0,20 г метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат и получают 0,03 г требуемого вещест- у) ва. С. Полифосфорная кислота. Эксперимент выполняется по методике (пример 1),но в качестве исходного материала вместо сульфинилхлорида используют метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. В результате проведения реакции получают 0,10 г требуемого вещества. О. Трифторуксусная кислота. d0 Эксперимент выполняется по методике (пример 1 (L), но в качестве исходного материала вместо соответствующего сульфинилхлорида используют 0,20 r метил-3-метил-2-(2-сульфино- 5 -4-оксо-3-фталимидо-1-аэетидинил) -3-бутеноат. Спектр ЯМР показывает, что продукт содержит требуемое вещество. Пример 9. 4-Нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3†(N-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино-1-азетидинил)-3-бутеноат. Готовят смесь, содержащую 4,855 r (10 ммоль) 4-нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилата, 16,94 г (80 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата, 18 мл N,О-(Ьis-триметилсилил)-трифторметилацетамида и 20 мл метиленхлбрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего ее снова выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После этого продолжают нагрев еще в течение б ч и испаряют смесь до получения осадка, осадок растворяют в бензоле, после чего в полученный раствор добавляют большое количество гептана. Полученное нерастворимое вещество отфильтровывают, растворяют в бензоле и хроматографируют на силикагеле с использованием градиента эльюирования бензол-этилацетата. В качестве продукта получают 4-нитробензил-б-(N-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино)-2,2-диметилренам-3-карбоксилат (4,76 г, 72%): ЯМР (СОС1 ) д 1,41 (Si 3 ), 1,62 (Si3), 4,61 (Sql), 4,84 (dpi, 1 12 Гц), 4,99 (4.11,Т = 12 Гц), 5,20 (Si 2), 5,30 (Si 21, 5,56 (Si 2), 6,8-7,4 (5) 7 53 (4 2, 1= 9 Гц) и 8,22 (4 2, 1 = 9 Гц). В. Получение сульфоокиси. К 75 мл ацетона добавляют 2,54 г (3,84 ммоль) вышеуказанного продукта. Смесь охлаждают до -70 C и в течение 9 мин пропускают в смесь избыток озона со скоростью приблизительно 1,17 моль в мин, причем за это время реакционная смесь делается синей. Смесь выдерживают при -70 С примерно. в течение 35 мин, после чего нагревают ее до комнатной температуры. После отгонки растворителя в вакууме получают 2,76 г 4-нитробензил-б-(й-феноксиацетил-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино)-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида: ЯМР (СОС1,) д 1,22 (5.13), 1Р62 (Si3)ф 4,60 (Si1) 4,78 (di1, I= 5 Гц), 4,93 (51 2), 5,26 (5<2), 5,30 (Si 2), 5,93 (4 1, X = 5 Гц), 6,9-7,4 (т15) 7,51 (4 2, Т = 9 Гц) и 8,20 (di 2, 1 = 9 Гц). С. Получение сульфинилхлорида. К 40 мл сухого бензола добавляют 792 мг (около 1 моль) вышеуказанного продукта и 155 мг (около 1,2 ммоль) N-хлорсукцинимида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 16 799667 К 200 мл высушенного толуола добавляют 5,6 г (10 ммоль) 4-бромфенацил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г . <50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 r (11 ммолей) М-хлорсукцинимида. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане, после чего добавляют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч и затем выливают в смесь этилацетата и воды. Отделяют органический слой и промывают последовательно 5%ной соляной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После этого сушат смесь над сульфатом магния, После испарения в вакууме до получения почти сухого вещества кристаллизуют 1,75 r (31%) продукта н собирают его. Спектры ЯМР полу{ю{{{{ого продукта соответствуют структу1 указанного в заголовке соедине 1{ . А. К 800 мл высушенного толуола добавляют 20 r бензгидрил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-2-оксида. Смесь нагреgg вают с обратным холодильником в системе, имеющей водяную ловушку ДинСтарка, предназначенную для того, чтобы удалять азеотропно любую жидкость. Затем к смеси добавляют 12,2 r H-сукцинимида. Нагрев с обратным холодильником ведут B течение 1,5 ч. Снимают спектр ЯМР полученного продукта, которые соответствуют структуре укаэанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС1y) о 1,88 (S„ 3), 40 4,53 (S12), 4,90 (Sg 1), 5,14 (5л 2), 5,54 (йл1, I = 4 Гц), 6,24 (qq1, I = 4 и 8 Гц), 6,95 (S1 1), 7,15-7,4 (г{{л15) и 8,0 (д, 1, Т = 8 Гц). В. Преобразование в сульфос>кись б5 экзометилена. в течение 1 ч. Спектр ЯМР реакционной смеси показывает наличие указанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС1 ) д 1,92 (Ьл 3), 4,89 (Ь 1), 1 2) 5г,23 (51 2)е 5,26 (бл1), 5,34 (S)2), 5,64 (dq1, I = 5 Гц), 5,95 (d 1, I = 5 Гц), 6,10 (d11, Е = 5 Гц), 6,8-7,5 ({{{.{ 5), 7,56 (д12, Т = 9 Гц) и 8,23 (дЛ 2, I = 9 Гц). О. Преобразование в 4-нитробензнл-7-(Ю-феноксиацетил-(2 2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино.1-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. В реакционную смесь, получение которой описано в пункте С, охлажденную до комнатной температуры, добавляют 390 мг (1,5 ммоль) хлорида олова. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего добавляют 5 мл метанола. Дополнительно к этому добавляют бенэол и полученную смесь промывают три раза смесью НС1 и водного раствора хлористого натрия. Отделяют слой бензола, высушивают его над сульфатом натрия и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок хроматографируют над силикагелем (15% воды) с использованием градиента бензол этилацетата и получают 246 мг сульфоокиси экзометиленцефама:ЯМР (СОС1,)д () 3,42 (d 1, I = 13 Гц), 3,98 (d 1, Е = 13 Гц), 4,64 (0.11, 1 = 5 Гц), 4,94 (Ь1 2) 5 25 (512) 5 30 (S 2) 5 34 (s„ 1) 5,47 (S11), 6,04 (d„1, Е = — 5 Гц), 6,8-7,4 ({{{л 5), 7,55 (дл2, I = 9 Гц) и В 23 (d 2, 1= 9 Гц) ° t1 р и м е р 10. 4-Бромфенацил-7-феноксиацетамино-3-метиленцефам-4-карбокснлат-1-оксид. Найдено,Ъг С 51,03; Н 3,91; N 5,10; Br 14,46 2411 2 7 Вычислено,Ъ: С 51,35 Н 3,77, N 4,99; Br 14,23 5 Пример 11. 1-Оксид-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксиловой кислоты. К 200 мл высушенного толуола добавляют 4.,95 г (10 ммоль1 4 -метl оксибензил-б-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида и 5,2 r (50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1, 5 г (11 ммоль) Й-сукцинимида. Эатем смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане и добавляют 1,3 r (11 ммоль) хлорида олова. После этого смесь перемешивают при комнатной тем20 пературе примерно в течение 2 ч и выливают ее в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 5Ъ-ной соляной кислотой и рассолом. Затем экстрагируют органический слой 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия. Экстракт суспензируют этилацетатом и подкисляют до получения рН, равного 2,5. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до малого объема, из которого получают в виде кристаллов 1,3 г (35%) вещества. Анализ спектров ЯМР показал, что они соответствуют структуре указанного в заголовке соединения. Найдено,Ъ: С 52,99; Н 4,64; и 7,69 ({, НЩ 06.5 Вычислено,Ъ: С 52,74; Н 4,43; 40 К 7 69 Пример 12. Бензгидрил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил-3-бутеноат. 17 799667 Азетидинонсульфинилхлорид циклизуют хлоридом олова до 1-оксид-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоновой кислоты. Пример 13. 2,2,2 -Трихлорхлорэтил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(4-нитробензилоксикарб5 амидо) -1-азетидинил )-З-бутеноат. А. Готовят смесь, содержащую 300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10,26 r 2,2,2 -диметилпенама-3-карбоксилат-1-оксида. Смесь нагревают с обратным холодильником с удалением примерно 75 мл растворителя, обеспечивая высушивание реакционной среды. Затем смесь охлаждают и добавляют окись пропилена, после чего до- 15 бавляют 4 r g хлорсукцинимида. Тем О пературу смеси повышают до 102 С и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Берут пробу реакционной смеси; растворитель отго- 2О няют. Спектр ЯМР осадка соответствует структуре соединения, указанного в заголовке: ЯМР (COC13) д 194 (b53), 4,83 (5<2), 5,25 (S 2), 5,0-5,4 (m 3), 6,2 (d 1, I= 4 Гц), 755 (д 2, ?=8 Гц) и 8,24 (dq 2, I= 8 Гц). В. Преобразование в 2,2,2 -трихлорэтил-7-(4-нитробензил-оксикарбамидо) -3-метиленцефам-4-карбоксилат— 1-оксид Испаряют порцию, представляющую при- О мерно одну треть реакционной смеси, полученной в пункте А, и осадок растворяют в 100 мл высушенного метиленхлорида. К полученной смеси добавляют 5 мл хлорида олова. Смесь обрабатыва- 35 ют в соответствии с методикой, описанной в примере 12,и получают 700 мг. сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (COC13 ) Д 3,60, 3,88 (ASg2, 15 Гц), 4, 82 (S 2), 4, 94 (д, 1, I = 4() 4,5 Гц), 5,23 (512), 5,40 (5<1), 5,56 (SA 1), 5,83 (511), 6,37 (d1 1, I = 10 Гц), 7,46 (dq2, 1 = 9 Гц) и 8,20 (д,2, I = 9 Гц). Пример 14. 4 -Нитробензил45 -3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-ацетамидо-1-азетидинил )-3-бутеноат. A. Толуол (500 мл) нагревают в установке, имеющей водяную ловушку Дин- gp Старка, предназначенную для азеотропного удаления любой влаги. К полученному высушенному толуолу добавляют 1,0 г (2,4 моль) 4-нитробензил-6-ацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида. Полученную смесь вновь нагревают с обратным холодильником, используя водяную ловушку Дин-Старка для того, чтобы удалить оставшееся количество воды. После это го смесь охлаждают и добавляют 400 мг 40 (2,9 моль) М -хлорсукцинимида. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Берут пробу р=акционной смеси и отгоняют растворитель. Полученный продукт по спектрам 65 ЯМР соответствует структуре указанного в заголовке соединения: ЯМР {COCl3 1,86 (шир. Sq 3), 2,04, 2,09 (2Sg 3), 4,80 (е11), 5,2 (m 2), 5,28 (Sq2), 5,63 (т„1), 6,05 (d 1, I = 4 Гц) и 7,4-8,4 (q 4, Ar H), B. Преобразование в 4-нитробензил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Реакционную смесь, полученную при исследованиях, описанных в пункте А, охлаждают в ледяной бане и добавляют к ней 1 мл хлорида олова. Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ео испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный осадок растворяют в этилацетате, а смесь с этилацетатом промывают один раз смесью НС1 и водного раствора хлористого нат. рия и дважды — водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок растворяют в минимальном количестве этилацетата и после выдержки в течение ночи собирают образовавшиеся кристаллы сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (СРС1 ), б 1,92 (5 3), 3,80 (шир. 5< 2), 5,00 (d 1, 1 = 4 Гц), 5,32 (52), 5,45-5,80 (т1 5), 7,60 ,dg 2, I = 8 Гц), 787 (д1, f = 9 Гц) и 8,20 (д12, 1= 8 Гц). П р н м е р 15 4 -Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (изолирование комплекса). Толуол (750 мл7 перегоняют с обратным холодильником, используя ловушку Дин-Старка. К высушенному толуолу добавляют 35 мл окиси пропилена, 25 г 4-нитробензил-б-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 7,37 г hl-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 100 С в течение 2 ч, после чего отгоняют от смеси 120 мл толуола. После охлаждения добавляют 7,3 мл хлорида олова. Фильтрование смеси обеспечивает получение 17,1 r комплекса оранжевого цвета, который растворяют в этилацетате и промывают водным раствором НС1 и рассолом. Высушивают раствор этилацетата и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, в результате чего получают 6,9 г указанного в заголовке соединения. Пример 16. Метил-3-метил-2†(2-бромсульфйнил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил1-3-бутеноат. А. Смесь, содержащую 1,88 г метил-6-фталймидопеницилланат-1-оксида и 890 мг Ч -бромсукцинимида в 150 мл четыреххлористого углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 80 мин. Реакционную смесь охла.кла,:.т, пропивают водой н рассолом, высу. ив;.лт над безводным Мд504 799667 20 и испаряют в вакууме до получения суxoro вещества, в результате чего получают 1,82 r указанного в заголовке соединения: ЯМР (CDC!8) д 1,98 (шир. Sq 3), 3,82 (Sd 3, СООСН3)> 5 0 5 35 {m 3), 5 8 б 2 (m 2, P лактам Н) и 7,80 (шир. Sq 4, ArH). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Азетидинон сульфинилбромид, полученный в ходе исследований, описанных в пункте А, растворяют в 20 мл хлорида метилена, к раствору добавляют О,б мл хлорида олова. После выдерживания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и рассолом, сушат над 5 безводным HgS04 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества — 1,15 r метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (смесь изомеров R- u S-сульфоокиси). Для доминирующе- 2О го изомера: ЯМР (CDC1,,) д 3,64, 4,20 (A8q< 2, 1 = 13,0 Гц, С>-Н), 3,84 (S 3, СООСН y), 4,90 (d 1, 1 = 4,0 Гц, Ь -лактам H), 5,3-5,7 (d 3), 5,97 (dq1, Т = 4,0 Гц, р -лактам Н) и 7,84 (шир. 25 .5.1 4,ArH), П р е р 17. 4-Нитробензил-3-метил-2-(2-изопропилтиосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. 30 A. К раствору, содержащему 10 г 4-нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсуль- финил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил) -3-бутеноата в 450 мл толуола добавляют 1,8 мл изопропилмеркаптана и 3,5 мл окиси пропилена. Смесь выдерживают в течение нескольких суток при комнатной температуре, а затем испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом маслянистую жидкость, которую 4О хроматографируют на силикагелевой колонке, используя градиент толуолзтилацетата. Всего выделяется 6,62 г указанного в заголовке соединения: ЯМР (COClq) д 1,40 (д„ б, T. = 6,0 Гц, 45 SCH(Ct1q) ), 2,01 (Sq3), 3,55 (m 1, SCH(CHg)g), 4,60 (S 2, боковая цепь СН2), 5,1-5,4 (а 3), 5,33 (Бл2, эфир СН ), 6,20 (dd11i Т= 4,5 и 10,0 Гц, -лактам Н), 6,9-8,3 (m9, ArH) и 8,6 gg (d2, T = 10,0 Гц, NH) . В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Укаэанный в заголовке продукт (682 мг) растворяют в 3,4 мл метансульфоновой кислоты. Спустя 30 мин раствор выливают через отдельную воронку, содержащую этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, промывают последовательно водным раст-dQ вором бикарбоната натрия, водой и рассолом (2Х) и сушат над безводным HgS04. Продукт кристаллизуется из этилацетата при выдержке в течение но/ чи. Всего выделяется 60 мг 4 -нитро- 45 бензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 18. 4 -Нитробензил-3-метил-2-(2-трет-бутилтиосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. Эксперимент проводят по методике примера 17, но вместо изопропилмеркап,тана используют 2,4 мл трет-бутилмеркаптана. После хроматографии выделяют 4,69 г указанного в заголовке вещества: ЯМР (CDC1y) д 1,43 (БЛ9, трет-бутил), 2,01 (5,13), 4,57 (Sq2, боковая цепь СН ), 5,0-5,4 (а.15), 6,20(д4л1, 1 = 4,0 и 11,0 Гц, -лактам Н), 6,8-8,2 (m 9, ArH) и 8,64 (d1, T = 11,0 Гц, МН). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанный в заголовке продукт (700 мг) растворяют в 3,5 мл метансульфокислоты. По описанной методике1 в примере 17{8) выделяют 190 мг 4-нит-г- робензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 19. 4 -Нитробензил-3-метил-2-(2-метоксисульфинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-.азетидинил)-3-бутеноат. ! К раствору, содержащему 4 -нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-Феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат, полученного из 10 г 4 -нитробенэил-б-феноксиацетI амидопеницилланат-1-оксида и 2,68 г М-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавляют 25 мл сухого метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2Х ), водой и рассолом (2Х ).После испарения в вакууме до получения сухого вещества выделяют 10 г чистого вещества, указанного в заголовке, которое очищают хроматографическим способом над промытым кислотой силикагелем с использованием градиента толуол-этилацетата. Продукт выделяют в виде смеси изомеров В- и S-сульфонатов. Для доминирующего изомера: ЯМР (COCI ) J 1,90 (5, 3), 3,74 (S 3, ОСН ), 4,52 {9л2, боковая цепь CHz), 4,8-6,3 (ел 5), 5,32 (S 2, эфир СН2), 5,76 (ddy1, I = 5,0 и 9,0 Гц, { -лактам Н) и 6,8-8,2 (m< 9, ArH) . В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанное в заголовке вещество (590 мг) растворяют в 2,0 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смесь обрабатывают s соответствии с методикой, описанной в примере 17 (8), полу ..ая при этом 0,13 г (40В) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. 22 21 799667 следовательно водным раствором бикарбоната натрия (2Х), водой (2Х) и рассолом (2Х), сушат над безводным MgSO4 и испаряют в вакууме до получения сухого продукта, 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (373 мг, 21Ъ) кристаллизуется из раствора этилацетата в виде беспримесного вещества. Пример 22. Метил-3-метил-2-(2-К-сукцинимидосульфинил-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-аэетидинил)-3-бутеноат. А. Раствор (2,55 r, 7 ммолей) 4-нитробензил-6-феиилацетамидо-пеницилланата-1-оксида, 5,7 мл (34 ммо ля1 N-триметилсилилсукцинимида и 0,81 мл уксусной кислоты в 41 мл диметилацетамида перемешивают в течение ,3,5 ч при 105 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в охлажденную смесь, содержащую 50 мл этилацетата и 150 мл воды. Слой воды экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты, сделанные с помощью этилацетата, объединяют, промывают водой, сушат над безводным MgSO и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом 3,3 r метил-3-метил-2-(2-Н-сукциннмидотио-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-азетидинил-) -3-бутеноата: ЯМР (CDC)>) Д 1,84 (S, 3 ), 2, 78 (S 4, сукцинимидо), 3,65 (S< 2, боковая цепь СНз ), 3, 74 (S 3, СООСН ), 4,66 (S)1), 5 05,f (mg4, pJ-лактам Н + олефиновый CHZ), 7,26 (S„ArH) и 7,58 (d<1, I= 8,0 Гц, НН). Полученный по вышеописанной методике сульфанимид растворяют в 50 мл метиленхлорида при О С и окисляют 1,48 r м-хлопербензоидной кислоты. После выдерживания в течение 1 ч при О С реакционную смесь проьывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным ИдSO4 и испаряют в вакууме до получения сухого продукта, которым является указанное в заголовке вещество: ЯМР (СОС3> ) (5 1,86 (5„ 3), 2,60 (5, 4, сукцинимидо Н), 3,54 (5 2, боковая цепь СН1), 3 78 (5Ä3, СООСН ), 4 85,2 (m 3)»7-5,9 (m 1, (-лактам Н), 7 04 (de 1, I = 5 Гц, (Ъ -лактам Н) и 7,3 (@5, ArH) . В. Превращение в сульфоокись экзометиленцефама. Укаэанное в заголовке соединение (469 мг, 1 ммол ) растворяют в 2,3 мл метансульфюкнслоты. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре раствор медленно выливают в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетат. Отделяют слой этилацетата, промывают его последовательно водным раствором бнкарбоната натрия, водой и рассоПример 20. 4 -Нитробензил-! -3-метил-2-(2-метилоксисульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил) -З-бутеноат. A. Эксперимент выполняют в соответствии с методикой, описанной в примере 19,и 3,12 г-. (20 ммолей) менитола используют вместо метанола. Полученный при этом сульфинатэфир выделяют хроматографией на колонке, содержащей промытый кислотой силикагель, используя градиент толуол10 этилацетат. Соединение выделяют в виде смеси изомеров R- u S-сульфинатов. Для доминирующего изомера: ЯМР (CDCI >) 0 6 2 4 (q18, метил Н), 1,86 (S<3), 3,98 (шир. S) 1), 4 52 15 (S, боковая цепь СН ), 4,72 (д1.1, . Л = 5,0 Гц, Р -лактам Н), 4,85, 2 (me 3), 6, 36 (5e2, эфир СН ), 5,72 (dd<1, I= 5,0 и 9,0 Гц, р -лактам H), 6,8-8, 2 (me 0, ArH) и 7,85 (dq 1, 20 1 = 9,0 Гц, МН). B. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. указанное в заголовке вещество (906 мг) растворяют в 4,6 мл метансульфокислоты. После выдержки при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывают в соответствии с описанной выше t методикой. Преобразование в 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждается результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР. .- 3S Пример 21. 4 -Нитробензил-3-метил- 2-(2-анилинсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил) -3-бутеноат. A. К раствору 4 -нит обензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо- 40 -3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата, полученному иэ 10 г 4 -нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 2,68 г М-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, 4 добавляют 3,6 мл анилина. После выдержки при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь промывают водой (2Х) и рассолом, сушат над безводным MgSOy и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом указанный в заголовке продукт: ЯМР (CDCI ) d 1,96 (S 3), 4,5 (2, боковая цепь СН ), 5,34 (52, эфир СН ), 6,0-5,3 f wt)), 5,77 (dd11, I= 4,5 и 10,0 Гц, -лактам Н) и 6,8-8, 4 (m<14 ArH) . В. Превращение в сульфоокись экзометиленцефама. Указанное в заголовке вещество (2,07 r) растворяют в 10 мл метан- Щ сульфокислоты. Через 30 мин раствор медленно выливают в охлажденную смесь насыщенного водного раствора би" карбоната натрия и этилацетата. Отделяют слой этилацетата, промывают по799667 24 23 лом, сушат над безводным MgSOg и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Превращение в метил-7-фенилацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждается данными сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР. П р и м e p 23. 4 -Иитробензил-3-метил-2-(2-(g, И -дикарбоэтоксигидразосульфинил ) -4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэетидинил)-3-бутеноат. Раствор, содержащий 10 r 4-нитрабенэил-6-феноксиацетамидо-пеницилланат-1-оксид в 300 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, нагревают с обратным холодильником и высушивают, используя ловушку Дин-Старка. После того, II5 как перегоняют примерно 50 мл растворителя, смесь охлаждают и добавля.ют в нее 6 мл диэтилаэодикарбоксилата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение д) 45 мин и после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок растирают с гексаном и удаляют избыточный диэтилазодикарбоксилат. При дальнейшем высушивании получают указанное в заголовке соединение в виде не содержащей примесей смолы желтого цвета, которую перед превращением в сульфоокись экзометиленцефама не очищают: ЯМР (СОС!, ) сГ 1,40 (» 3, Х = 7 Гц, CH2CH ), 1,95 (шир. З0 S g 3), 3, 8-4,7 (my?), 6,0-5, б (пз 5) и б, 7-8, 4 (И 9, А г Н ) . В. Превращение в сульфоокись экзометилена. 1 r вещества, получение которого описано в том же примере (А ) растворяют в 20 мл метансульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем выливают в водный раствор хлористого 4}() натрия. После этого водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата. Экстракт этилацетата промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием пластин силикагеля, обработанных 904-ным зтилацетатобензолом. Всего выделяют 160 мг 4-нитробензил-7-фен- ®О оксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-.1-оксида. И р и и е р 24. 4 -Нитробензил-З-метил-2-(2-(М, N -дикарбо-трет-бутоксигидразосульфинил)-4-оксо- И -3-ацетамидо-1-аэетидинил -3-бутеноат. A. В соответствии с методикой, описанной в примере 23, 820 мг 4 -нит-— робенэил-6-ацетамидопеницилланата-1ЬО -оксида вводят в реакцию с 465 мг ди-трет-бутилаэодикарбоксилата, получая указанное в заголовке вещество: ЯМР (СОС1 ) д 1,50 (5 18, трет-бутил), 1,90 (шир.5 3), 2,0 (5 3, CHq-». -H-), И 5,40 (5<2,эфир СН ), 5,0-6,0 (m5 и 7,6-8,4 (m ArH) В. Превращение в сульфоокись экзометилена. Вещество, укаэанное в заголовке, получен..ое на стадии эксперимента, описанного в пункте А, растворяют в 15 мл метансульфокислоты и после выдержки в течение 10 мин при комнатной температуре выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным растьором бикарбоната натрия, сушат (Й9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Хроматографической очисткой остатка получают 90 мг (12%) 4-нитробензил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, ЯМР (СОС13) Д 2,04 О !! (5<3 -CH@-С-ИН-), 3,66 (шир.S< 2, С -Н), 4,90 (d 1, I = 9,0 Гц, С-Н), 5,26 (S„ 3, С4-Н + эфир СН ), 5,74 (2S, 2С111), 5,92 (дд.11, I = 4,0 и 8,0 Гц, Су-Н), 6,97 (d„1, I= 8,0 Гц, NH) и 7,4-8,4 (m 4, ArH}. Пример 25. Сульфоокись 2,2,2 -трихлорэтил-7-(2-тиэнилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат. Раствор (1,4 г) 2,2,2 -трихлорэтил-6-(2-тиэнилацетамидо1-пеницилланат-1-оксида и 525 мг ди-трет-бутил-азодикарбоксилата в 50 мл 1,1,2-трихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждают и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный таким образом осадок растворяют в метансульфокислоте и после выдержки при комнатной температуре в течение 15 мин кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (NgSO4 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, извлекая при этом 72 мг (?Ъ) укаэанного в заголовке вещества: ЯМР (СОС1 ) d 2,87 (шир. 5q 22, Ср-Н), 3,75 (Я 2, боковая цепь СН2), 4,80 (5q2, эфир CHg), 5,28 (д,11, 4,0 Гц, С6-Н), 5,46, 5,77 (512, Т = СН ), 5,90 (ddg1, Т= 4,0 и 8,0 Гц, С -Н) и 6,8-7,3 (mÄ3, АгН) . П р и x e р 26. 4 Нитробензил-3-метил-2- (2-(И, И -дибензоилгидроазосульфинил)-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. A. В соответствии с методикой, описанной в прим. 23, 10 r 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланат-1-оксида вводят в реакцию с 7,8 г дибензоилдиимида в сухом 1,1,2-трихлорэтаие. В. Превращение в сульфоокись экзометилеиа. 1,0 r неочищенного вещества, полученного на стадии эксперимента, описанного в пункте А растворяют в 20 мл 26 799667 метансульфокислоты. После выдержки в течение 20 мин смесь выливают в 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата и органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Hgs04 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии выделяют 4 -нитробенI зил-7-феноксиацетамидо-3-метилен- 1© цефам-4-карбоксилат-1-оксид (90 r 40t) . Пример 27. 4 -Нитробензил-3-метил-2-(2-ацетилгидраэосульфинил)--4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. A. К раствору 4-нитробензил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3бутеноата, полученного нз 50 г 4-иит- 20 робенэил-б-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 15 г И -хлорсукцинимида в 1000 мл 1,1,2-трихлорэтана, при комнатной температуре добавляют 14,8 r ацетилгидразида. После иеремешивания примерно в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают 3 раза порциями (500 мл) насыщенного раствора хлорисТОГО натрия, сушат (Н9 S 04 ) и испарЯют в вакууме до получения сухого ос- З© татка. Остаток растворяют в этилацетате. После выдержки в холодильнике выкристаллизовывается 29,7 r (52% ) указанного в заголовке веществаг ЯИР 3$ (COC I ) ф 1,94 (Si 6. -С|1 - 3- + аллиловый СНэ), 4,65 (Sq2, боковая цепь СН ), 4,9-5,4 (и. 5, 5,55 (5„2, эфир СН ) и 6,8-8,4 (Aq 9, М Н). Б. Превращение в сульфоокись экзометилена. 2,0 r укаэанного в заголовке вещест. ва растворяют в 20 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 15 мин при комнатной температуре кислотный раствор выливают в отдельную воронку, 4я содержащую 200 мл этилацетата, 250 мп насыщенного раствора хлористого натрия и 250 мл раствора насыщенного бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата, при выдержке кристаллизуется 879 мг {51 ) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 28. 4 - итробензил-3-метил-2-(2-карбометоксигидрозосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. d0 А. В соответствии с методикой, Ю Описанной в примере 27, карбометоксигидразид (4, 5 r ) вводят в реакцию с сульфиннлхлоридом, полученным из 15 r 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидо-д пеницилланата-1-оксида, и получают вышеуказанное соединение в виде смолы желтого цвета: ЯМР (CDCI ) О 1,92 шир.(13), 3,66 (5 3, СООСН3), 4,56 (91 2, боковая цепь CHz) 4, 8-5, 6 (в<7, эфир СН, р-лактам Н, олефиновый Н) и 6,7-8,4 (Ng9, МН) . Б. Превращение в сульфоокись экзометилена. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В),указанное в заголовке соединение (640 мг) циклиэуют в метансульфоновой кислоте (10 мл) и получают 240 мг (45%) 4-нитробензил-7-феноксиацетамндо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. П р и и е р 29 ° 4 -Нитробенэил-3-метил-2- (2-толисульфонилгидразосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо;1-азетидинил)-3-бутеноат. А. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В), тоэилгидразид (18 г) вводят в реакцию с сульфииилхлоридом, полученным из 30 г 4-иитробензил-6-феноксиацетамидопеиицилланат-1-оксида, и получают указанное в заголовке соединение в виде смолы желтого цвета, которая не кристаллизуется. Полученное соединение циклизуют в метансульфокислоте (150 мл) и получаю 7,0 r (23%) 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидоI -3-метилеицефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 30. 4 -Нитробензил-3-метил-2- (2-аминосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. A. K раствору (5 г) 4-нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетцдинил)-3-бутеноата в толуоле добавляют раствор (5 r) цианата натрия в 100 мп воды. После выдержки при комнатной температуре в течение 1 ч отделяют органический слой, сушат (И9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, вьщеляя при этом смесь, содержащую указанное в заголовке соединение и сульфоокись 4-нитробенэил-6-феноксиацетамидопеницилланата. Для укаэанного в заголовке соединениями ЯМР (C0Cl >) д 1,96 (6q3), 4,55 (5q 4, бокоЧ вая цепь СН + -5-HH ), 4,88 (di1, гц, р -ëàêòàì Н ), 5, 0-5, 5 (щ 5), 5,72 (ddt 1, I = 4,5 и 9,0 Гц -лактам Н)р 7,75 (Q1, 1 9юО гц, ННЪ и 6,9-8,4 (Фа 9, ArH). Найдено,Ъ: С 53,69; Н 4,77; и 10,62; S .5,90 С Н: й4 085 Вычислено,Ъ: С 53,48; .Н 4,68; и 10,85; О 24,78; S 6,21 В. Превращение в сульфоокнсь экзометилена. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В), указанное в, заголовке соединение циклнзуют в ме27 799667 28 тансульфокислоте и получают 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Пример 31. 2,2,2 -Трихлорэтил-3-метил-2- $2-хлорсульфинил-4-о-3- (2-трет-бутилкарбониламино-2-фенилацетамидо) -1-азетидинил) -25 -бутеноат. A. Раствор (2 85 r, 5 ммоль) 2 2,2 -трихлорэтил-6-(2-трет-бутоксиI I к а рбон ил амико-2-фен илацет амидо) -2, 2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида ® и 175 мл толуола подвергают сушке азеотропной перегонкой 50 мл толуола из смеси. K высушенному раствору добавляют 0,685 r (5,5 моль) N-хлорсукцинимида. Полученную смесь кипятят 3S в течение 70 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, упарнвают в вакууме досуха и получают названный продукт (загрязненный Я-хлорсукцинимидом): щ ЯИР (CDCl ) д 1,40 (5 9, трет-бутил), 1,95 (5q3, СН (CH)q:СН2), 4,82 ф5 2, эфир СН2), 5,20 (ю3, СН(СН)y:CH2 + + СНСООСН СС1 ), 5,38{с) 1, f = 4,5 Гц, аэетидинон С -H), 5,80 (м 1, азети Динон С -Н) и 7,34 (6 5, Агн). В. Циклиэация в экзометиленцефам. Полученный выше. продукт растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют 1,0 мл хлорангидрида оловяной кнс- щ лоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, промывают соляным раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают досуха. Продукт перекристаллизовуют из этилацетата и по- лучают 2,2,2 -трихлорэтил-7-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Пример 32. 2,2,2 -Трихлорэтнл-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо- яО -3-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамндо) -1-азетидинилJ-3-бутеноат. А. Сульфинил хлорид, полученный в эксперименте, описанном в прим.31, фЯ раств яют в 50 мл ацетона и 100 мл 1 н. НС1. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре ледяной бани. Смесь зкстрагируют этилацетатом. Органические экстракты со- Ш единяют, промывают соляным раствором, и затем экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водные экстракты соединяют и расслаивают этилацетатом. рН водного слоя доводят до 2-1 соляной кислотой. Этилацетатный слой отделяют„ промывают соляным раствором, высушивают 89S04 и упаривают в вакууме досуха, получают 1,032 г названного продукта: ЯМР (SDCl ) cf 1,4 (5,9, трет-бутил), 1, 94 (5q 3, СНС (СН Q:СН g), 40 4,82 (52, СН2СС1 ), 5,22 ()л4, СН СОО СН2СС + CHC(CH)y: СН2 + азетидинон С -H), 5,74 (А<41, 1= 4,5 и 9,0 Гц, азетидинон С >-Н), 7,34 ()и 5, ArH), 8,10 (Ь51, НН)-- и 9,0 (Ь51, 5ООЙ). В3 В. Циклизация в экзометиленцефам. Раствор продукта (0,1 г) (пункт А) и 0,04 r пентоксида фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, соединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл соляного раствора. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, высушивают И9504, упаривают досуха и получают 2,2,2 -трихлорэтил-7-(2- -бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)— -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Пример 33. 2 .,2,2 -Триэтил-3-метил-2- f2-хлорсульфинил-4-оксо-3-2-тиенилацетамидо) -1-аэетидинил)-З-бутеноат. A. Раствор (3,5 г) 2,2,2 -три1 I хлорэтил-6- (2-тиенилацетамидо )-2, 2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида в 350 мл толуола высушивают азеотропной перегонкой 100 мл толуола из cMejcu. Затем охлаждают и добавляют 1 г И-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятят в течение 50 мин, охлаждают и отфильтровывают 5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт: ЯМР (СОС I y) Д 1,87 (5g 3, СН (СН )э> з СН2), 3,82 (5q 2, боковая цепь СН ), 4,80 (AB g< 2, 1 = 13 Гц, СН ССЪ>) 5,18 (3, СН (СН) .СН2), 5,50 (d 1, 4,5 Гц, азетидинон С>-Н) н 6,05 (В 1, азетидинон С -Н) . В. Циклиэация в экэометиленцефам. К остатку толуольного раствора сульфинилхлоридного продукта (пункт A) добавляют 1,5 мл хлорангидрнда оловянной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 250 мл этилацетата, полученный раствор промывают тремя порциями по 400 мл соляного раствора, высушивают HgSO, упаривают в вакууме досуха. Полученный продукт растворяют в 30 мл этилацетата, перекристаллизовывают и отделяют, получая 2,2,2 -трихлорэтил-7-(2-тиенил-ацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид: ЯМР (ОМ SOd-б), 3 38 (bS 2, С2-Н), 3,8 (S< 2, боковая цепь СН2), 5,02 (9,2, СНСС1 ), 5,04 (d 1, Т = 4,0 Гц, С -Н), 5,45, 8 (ю 4 ), 6, 8-7, 4 (я113, тиенил) и 8 16 (4 1, 1 80 Гц, МН) . Формула изобретения Способ получения 3-метнленцефамсульфоксидов общей формулы I Il 29 799667 3О 16 Н4-CHR5 где Ry — фенил, феноксигрунпа или тиенил, Rg- атом водорода или защищенная .гндроксильная нли аминогруппа, Кg- метил, трет-бутил; бенэил, 4-метоксибензнл, С2-С6 алканоилоксиметил, 2-йодэтнл, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил илн 2,2,2-трихлорэтил, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевых нродуктов, соединение общей формулы TT О Я-Х 3$ и А СОО не R и %y имеют значения, укаэангде ные выше, н Х является атомом х р ло а нли брома, группой формулы -0R@, в которой 6- атом водорода или С„-С„ алкил, группой Формулы — 1Ъ в которой „- С„-С алкнл или арнл, или гоуппой формулы Д вЂ” CHь 5 где Д4- феннл, фенокснгруппа илн тиеннл и R — атом водорода или защи5 щенная гндрокснльная нлн амнногруппа, метил, трет-бутил, бенэил, 4-метокснбензил, СФ-С алканоилоксиметил, 2-йодэтнл, 4-нитробензил, дифеннлметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил, илн 2,2,2-трихлорзтил, где Rq — фталимндогРУппа, H -феноксн- ацетил-й-(2,2,2-трихлорзтоксикарбоннл)-амнногруппа, 2,2-диметнл-З-нитрозо-5-оксо-4-феннлнмндазолидинил или амидогруппа формулы О и lt3CNH.где R — С1-Сь-алкнл, 4-нитробензилокснгруппа нли арнлалкильная группа формулы г"в H R 9 в которой Rй — атом водорода и R< — 40 атом водорода, фенил илн представляет группу формулы -ИНК1,„ в которой В - С -С. алкнлкарбоннл, C„-Ñ, алкокснкарбонил нли тозил, R -COOR + 1 илн -СОКлЛ и kg — ЯНСООКлл илн — ННСОЦлл, где R -СЛ-СЬ алкил нли феннл, или X — Н -сукцнйнмидогруппа, подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса илн сильной кислоты, или безводной солью серебра, нлн И-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или растворяют соединение общей формулы ТТ в сильной органической кислоте при 20-115 С при условии: когда Х вЂ” атом брома, то kq — фталимидогруппа; когда используют безводный Л-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то Х является только атомом хлора илн брома, и образующуюся свободную 4- Щ карбоновую кислоту выделяют в виде сложного эфира. 2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю шийся тем, что в качестве катализатора используют хлорнд алюминня, нлн хлорид олова, или бромид олова, или хлорид цинка, илн бромид цинка, или пентахлорнд сурьмы, или тетрахлорнд титана, илн хлорид железа, нли трнхлорид галлия, нли тетрахлорид циркония, илн хлорид ртути, илн трихлорид хрома. 3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве сильной кислоты используют метансульфокислоту, или этансульфокислоту, или трифторукаусную кислоту, нли трихлоруксусную кислоту, или дихлоруксусную кислоту, или серную кислоту, или фосфорную кислоту, или полифосфорную кислоту, или хлорную кислоту, илн хлорсульфоновую кислоту, или фторсульфоновую кислоту ° Приоритет по признакам. 24.12 ° 74 при Фл- фталимидогруппа, 2,2-диметил-3-ннтрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидиннл или амидогруппа формулы кЬСОЙН-ф Где к1- алкил С1-С у 4-нит робензилоксигруппа или арйлалкильиая группа формулы %4- Н вЂ, где %4- фе3.g нил, феноксигруппа-или тиенил н R - защищенная гидроксильная или амнногруппа, k<- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, С -С 6 алканоилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил нлн 2,2,2-трихлорэтил; Х вЂ” атом хлора нлн гидроксилъная руцпа, соединение общей формулы IT подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты нли безводной солью серебра, или И -толуолсульфонатом серебра в сухом апротон- . ном органическом растворителе при температуре от 20 до 115 C.. 19.11.75 при It<- фталнмидогруппа, К-фенокснацетил-й-(2,2,2-трнхлорэтокснкарбоннл)-аминогруппа, 2,2-днметил-З-ннтрозо-5-оксо-4-феннлимидазолндннил илн амндогруппа формулы И R3CNH где It>- С1-С алкил, 4-ннтробензилоксигруппа или арклалкильная группа формулы 799667 Составитель 3. Латыпова Редактор И. Черный ТехредН.Бабурина Корректор М. Коста Заказ 10107/88 Тираж 454. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11 303, 1оскв», Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ПП "ll з reit i ", г. ужгород, ул. (1роектная, -1 Х вЂ” атом хлора или брома, группа формулы где Rg — атом водорода или C ñ алкил, группа формулы -5Q где р.,— -С -С6 алкил или арил, или группа формулы -й1 ф,, где я@ - атом водорода и ф — атом водорода, фенил или представляет группу формулы - И 1о где R 0- С>-С у алкилкарбонил, С -С алкоксикарбонил или тозил, или Rg- группа -СООТГ и или -C(% и Rg — группа -4HCOOR или -ЯНСОН, где Q« — алкил С. -С4, или фенил, или Х вЂ” И-сукцинимидогруппа» соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или с H-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или растворяют соединение общей формулы ТТ в сильной органической кислоте прн температуре от 20 до 115 С при условии, когда Х атом брома, то Rq — фталимидогруппа, когда используют безводный М-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то Х вЂ” атом хлора или брома. 16 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Акцептованная заявка Франции Р 2190419, кл. A 61 к 21/00, 01.02.74, 2. Акцептованная заявка Франции 35 9 2218877, кл. A 61 к 21/00, 20.09.74 3. Акцептованная заявка Франции Ф 2207697, кл. A 61 к 21/00 21.06.74 {прототип) .
