Способ получения сольватов цефалоспоринов
Союз Советских
Социалистических
Республик
О П И С А Н И Е (»)897109
ИЗОБРЕТЕН ИЯ * г б
К AAYKHTУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 01.02.80(2!) 2877808/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 01. 02. 79
С 07 П 501/59/
А 61 К 31/545
1Ъеудерстеенны11 квинтет
СССР (3! ) 008468 (33) Сщд по делам нзверетеннй н открытнй
Опубликовано07.01.82, Бюллетень № 1
Дата опубликования описания О?.01.82 (53) УЙК547. 869 ° . 1 07(088. 8) Иностранец
72} Авто
ОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЬВАТОВ
ЦЕФАЛОСПОРИНОВ (o j„
° х (!)
О.Ц
С006Н Ж
2 — 2 ip
Изобретение относится к способу получения новых сольватов цефалоспоринов формулы в которой и = 0 или 1, причем X-СН СООН или СНзСН СООН, когда n = 1 или Х - СН СООН, СН СН,1СООН или
1/2 ° СН С1 g npu n = О, которые могут 15 найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.
Известен способ получения сульфоксидов цефалоспоринов, содержащих в 2о положении 3 гидроксильную группу, в частности 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида, озонолизом соответствующего 3-экзометиленцефамового соединения (11.
Сульфоксид переводят в соответствующее сульфидное соединение восстановлением ацетилбромидом в присутствии амилена (2).
4-Нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат и его сульфоксид используют в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда.
Однако при синтезе этих соединений их выделение и очистка представляют технологическую сложность в осуществлении;
Цель изобретения - получение новых кристаллических форм полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, облегчающих их выделение и очистку.
Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сольватов цефалоспоринов формулы (1), который заключается в том, что когда n = 0
897109 или 1, 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат или его сульфоксид подвергают контакту с уксусной или пропионовой кислотой, в случае необходимости — e присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителя, и кристаллизуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда и. = О, растворяют 4-нитробензил 7-фе- 1О ноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат в хлористом метилене и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом.
При получении сольвата с уксусной или пропионовой кислотой, когда 1% и = 0 или 1, исходный продукт можно сначала растворить в смешивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешать с раствором уксусную или пропионовую кислоту. 3©
Кроме того, когда и = 0 или 1 и х - СН СООН, исходный продукт можно сначала растворить в уксусной кислоте и затем проводить кристаллизацию добавлением воды к раствору. И
Сольваты с уксусной кислотой,солеожащие 1 молярный эквивалент
СН СООН на каждый моль 3-оксицефема, легко приготовить, добавив уксусную кислоту в растворы, содержащие 4-ни- и тробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси- 3-цефем-4-карбоксилат или его 1-оксид. В зависимости от концентрации
3-оксицефема в растворе и типа конкретно используемого растворителя сольват с уксусной кислотой кристаллизуется спонтанно или же его кристаллизация может быть осуществлена с использованием общепринятых методов кристаллизации, таких как понижение температуры раствора, добавление антирастворителя или затравки кристаллами целевого сольвата или любой комбинации этих методов кристаллизации. Кристаллические сольваты с уксусной кислотой выделяют фильтрацией.
Растворители, из которых можно кристаллизовать сольваты с уксусной кислотой, являются в основном теми органическими растворителями, в которых растворим 3-оксицефем или его сульфоксид. Подходящие для этих целей растворители включают галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтилен и
$$
1,1,2-трихлорэтан, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, амиды — диметилформамид или диметилацетамид.
В соответствии с другим вариантом сольваты с уксусной кислотой могут быть выделены из самой уксусной кислоты. Антирастворителями для кристаллизации данных сольватов с уксусной кислотой из несмешивающихся с водой растворов являются низшие алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан или петролейный эфир. При кристаллизации данных сольватов с уксусной кислотой из смешиваемых с водой растворителей, таких как диметилформамид или уксусная кислота, может быть использована вода.
Растворами, из которых можно выделить данные сольваты с уксусной кислотой, могут быть реакционные смеси, в которых готовят 3-оксицефем или его сульфоксид, или такие растворы могут быть приготовлены простым растворением 3-окси-3-цефема или его сульфоксида обычно в неочищенном состоянии, в нужном растворителе с целью очистки путем кристаллизации B виде сольвата с уксусной кислотой, Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной кислотой, который кристаллизуют из водного раствора уксусной кислоты, имеет 138-140 "..
Сольваты с пропионовой кислотой готовят, кристаллизуют и выделяют в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для сольватов с уксусной кислотой, применяя пропионовую кислоту вместо уксусной. Еольват 4нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с пропионовой кислотой, который кристаллизуют из смеси хлористый метилен/пропионовая кислота, имеет т.пл.89-91о С, в то время как соответствующий сольват
3-оксицефемсульфоксида с пропионовой кислотой из смеси диметилформамид/вода/пропионовая кислота имеет т.пл,l49150 С.
Сольват хлористого метилена содержит 0,5 молярного эквивалента хлористого метилена на каждый моль 3"окси-3-цефемного эфира. Его обычно готовят путем добавления антирастворителя, такого как гексан, к растворам
4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксиллата в хлористом метилене до точки помутнения с последующим охлаждением и возможным введением затравки в раствор.
5 8971
Для каждого из описанных сольватов характерен тот факт, что вакуумная сушка даже при повышенных температурах (30-50 С) приводит к разрушению сольвата. Однако при нагревании соль- 5 ватов до их точки плавления высвобождается связанный растворитель.
Пример 1. Сольват 4 нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с хлористым метиленом.
К раствору 150 г (298,7 ммоль)
4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида в 1500 мл хлористого метилена добав.ляют 75 мл (705 ммоль) амилена и затем по каплям 54 мл (729 ммоль) бромистого ацетила в течение 10 мин, поддерживая температуру 20-25 С. Через 35 мин при комнатной температуре 2Р реакционную смесь промывают водой (2<250 мл) и рассолом (1250 мл), сушат над Na SO и выпаривают в вакууме до объема 400 мл. По каплям добавляют гексан (800 мл). В смесь, когда она помутнеет при .добавлении гексана, вводят затравку. Продукт кристаллируется. Через 30 мин смесь фильтруют. Твердые кристаллы промы" вают 500 мл смеси 2:1 гексан:хло- 36 ристый метилен, сушат при 40 С и пониженном давлении в течение ночи и получают 135,1 г продукта, т.пл.75 С.
ЯМР (ДМСО d б) Ф". 3,56 (ABq,Z);
4,66(S,2); 5,24 (d,1,,1 = 4Hz) 5,43 55 (Я, Z); 5, 45 (q, 1 „Ó = 4 и 8Hz);5, 77 (S, 1,1/Z СНг,С12); 7, 0-8, 4 (ArH) и
9,07 (d,1, 5 = 8,Hz).
Элементный анализ.
Найдено, б : С 51,15; Н 3,88; gp
Сl 6,46;Х 8,15;
О 24,20;$ 6,04.
СЫН 2oNЗОЬЯС1
Вычислено, Сl 6,72,N 7,96; О 24,25;S 6,07. Пример 2. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата с уксусной кислотой. А. К раствору 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3 цефем-4-карбоксилат-1-оксида, полученного озонолизом 15 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3"метиленцефам-4-карбоксилатсульфоксида, в 135 мл хлористого метилена при 15 С добавляют. дополнительно 1,86 мл амилена и 1,3 мл бромистого ацетила. Через 1 ч и снова 09 б через 2 ч к реакционной смеси добавляют 25 мл пропиленкарбоната, чтобы повысить растворимость 3-оксисульфоксида. Реакционную смесь подогревают до 30-35ОС, а затем убирают источник тепла. Через 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой (4х 500 мл) и затем выпаривают в вакууме до веса 55 г. Полученный продукт кристаллизуют после добавления в реакционную смесь 75 мл уксусной кислоты. Кристаллический продукт отфильтровывают„ промывают и сушат (6,93 г), т. пл.116-118 С. Спектр ядерного магнитного резонанса сухого продукта идентичен спектру известного несольватированного материала, за исключением наличия 1 эквивалента уксусной кислоты (по интегриоованию данных ЯМР). В. В другом эксперименте несольватированный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат получают в виде пены при восстановлении 4,0 г соответствующего суль" фоксида с помощью РС1 . Продукт растворяют в 25 мл уксусной кислоты. Сольват уксусной кислоты (1,44 г) кристаллизуют из раствора уксусной кислоты. С. К раствору 3-оксицефемсульфоксида (7,52 г, 5 ммоль) в 75 мл хло.,ристого метилена добавляют 4,33 г (16,5 ммоль) трифенилфосфина и 2,34 мл (33 ммоль) хлористого ацетила. Смесь нагревают с обратным холодильником (41 С) в течение 4 ч. Смесь промывают водой (5 50 мл) и рассолом (25 мл), сушат над NagSOg и затем выпаривают в вакууме до образования 22 r сиропа. Попытки кристаллизовать продукт оказываются неудачными до тех пор, пока раствор не обрабатывают 2 мл уксусной кислоты. Смесь разбавляют 30 мл смеси 3:1 гексан:хлористый метилен и фильтруют с получением после сушки 6,30 г сольвата уксусной кислоты, т.пл.111-115 С. Пример 3. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3цефем-4-карбоксилат-1-оксида с уксусной кислотой. Неочищенный 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксид (400 г) растворяют в 100 мл диметилформамида. Через 30 мин темный раствор обрабатывают 4 г продукта Darco и затем фильтруют через фильтр типа Ну11о с 7 89710 целью. удаления нерастворимых веществ. Фильтрат разбавляют 1200 мл уксусной кислоты и вводят в него затравку. Через 15 мин продукт начинает кристаллизоваться. По каплям добавляют воду (1200 мл). Через 30 мин после окончания добавления воды продукт фильтруют и промывают смесью 1: l вода:уксусная кислота (500 мл) и водой (500 мл). Продукт сушат в тече- М ние ночи на воздухе при 40 С. Выход 373,6 г., ЯМР (ДМСО d б) с6". 1,97 ($, 3, СН СООН); 4,09 (bS,Z); 4,78(bS,2); 5,12 (d,1,J = 5Hz); 5,53 (bS,2); м 6,0 (q,1, J = 5 и 10Hz) и 6,9-8,4 (ArH). * Элементный анализ. Найдено, Ф : С 50,83; H 4,12; N 7 17; О 5 23. рв С,,Н и ОИЯ Вычислено,Ф: С 51,34; Н 4,13; N 7,48; О 5,71. Пример 4. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3- уз -цефем-4-карбоксилата с пропионовой кислотой ° Порцию сольвата хлористого метилена 5,28 г (из примера 1) растворяют в. в 25 мл хлористого метилена при ком- зв натной температуре. Полученный раствор разбавляют 25 мл пропионовой кислоты. Обьем смеси затем уменьшают выпариванием в вакууме. Во время выпаривания образуются кристаллы сольватов цефалоспоринов. Через 20 мин продукт выделяют фильтрацией, промывают 15 мл пропионовой кислоты и сушат в вакууме при 35 С. Общее количество выделенного продукта составляет 5,09 г. ЯМР (СРС1. 3)Ф: 1, 16 (t,З, СН СН СООН); 2,4 (q, 2, СН CHgCOOH); 3, 45 (bS, 2, С -Н); 2,96 (S, Z,CgHnOCH g; 5,13 (d,1, 4Hz Сь-Н) 5,45 CAbq,2, сложный эфир CHg); 5,75 (q,1,J = 4Hz и 8Hz, С-H) и 6,9-8,4 (m, 10, NH + ArH) . Элементный анализ для Q Х 7 27 Б 5,65, СщНУ,О,Д Вычислено,4:С 53,66; Н 4,50; N 7,51; S 5,73. Пример 5. Сольват 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида с пропионовой кислотой. 9 8 Порцию 20 г неочищенного 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат- 1-оксида растворяют в 50 мл диметилформамида (ДМФ) при нагревании. Полученный раствор фильтруют через стеклянную фритту с использованием 10 мл ДМФ. Пропионовую кислоту (120 мл) добавляют к фильтрату. Кристаллизацию иницируют царапанием боковых поверхностей колбы, содержащей смесь. Затем по мере кристаллизации по каплям добавляют 60 мл воды. После перемешивания смеси в течение 60 мин при комнатной температуре кристаллический продукт фильтруют и промывают смесью 2:1 пропионовой кислоты и воды. После вакуумной сушки при 45-50 С в течение ночи получают 14,76 г кристаллов бежевого цвета, т.пл.149-150оС. ЯМР-спектр (РМСО,d б)о 0,96 (t, 3, CHgCHgCOOH); 2,2 (q, 2, CH gCHgCO.OH) 4, 0 (b S, 2, С Н }, 4, 6 5 (b S, 2, С Н „О С Н ", }, 5,0 (d,1,J= 4Hz, С -Н); 5,45 (bS, 2, сложный эфир СН ); 5, 86 (q, 1, J = = 4и 10Hz, СН) й6 7 8 2 (ArH). Элементный анализ. Найдено, 3 : С 52,26; Н 4,26; N 7,18; О 30,72; S 5,85 Вычислено,3: С 52,26; Н 4,38; N 7,30; О 30,58; S 5,57. C„HQP30NS Формула изобретения 1. Способ получения сольватов цефалоспоринов формулы (0jn ll 0СН,СОМН Х Мw ОН СООСЕ где и = 0 или 1, Х вЂ” СН СООН или СН СНоСООН при и = 1 или Х вЂ” СН СООН, CHICÍ ÑÎÎÍ 1Уг-СН СЕ np n = 0; отличающийся тем, что когда и = 0 или 1, 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат или его сульфоксид подвергают контакту с уксусной или пропионовой кислотой, в случае необходимости - в присутствии смешивающегося или несмешивающегося с водой раство897109 1. Патент США и 4060688, кл.544-30, опублик 1977 ° 2. Патент ClllA N 4044002, кл. 544-16, опублик. 1977. Составитель 3.Латыпова Редактор А.Шишкина Техред д, Савка Корректор М. Пожо Заказ 11750/47 Тираж 447 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 рителя, и кристаллизуют сольват с уксусной или пропионовой кислотой, или, когда и О, растворяют 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилат в хлористом метилене у и кристаллизуют сольват с метиленхлоридом. 2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что, когда n = 0 или исходный продукт растворяют в сме- 1Ф шивающемся или несмешивающемся с водой растворителе и затем смешивают с раствором уксусную или пропионовую . кислоту. 3. Способ поп.1, о тли ч а ю— шийся тем, что когда и = 0 или 1 и Х вЂ” СН СООН, исходный продукт растворяют в уксусной кислоте и кристаллизацию проводят добавлением воды к раствору. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
