Способ получения производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12- азапростановой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (ii) 952104 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.10.78 (21) 2678806/23-04 (5l) М, Кл.

С 07 С 177/00

С 07 D 327/04

//А 61 К 31/557 (23) Приоритет (32) 27. 10. 77

Государственный комнтет

СССР но дедам изобретений н открытнй (31) 846065 (33) ClOA (53) УДК547 514

71.07(088.8) Опубликовано 15. 08. 82. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 15. 08. 82

Иностранцы

Эдвард Джетро Крагоу (младший), Джон

Марк Гейри Бок, Джордж Густав Хазен, и Та-Юх-Ли (Китай) аъ

Бих,Бикинг;

Ральф Пол Воланте (СШ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Мерк энд Ко, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ ИНТЕРФЕНИЛЕН-9-. THA-11-ОКСО-12-АЭАПРОСТАНОВОЙ KHCJIOTbI

Р

000K (rI (8)

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты формулы обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения карбоновых кислот, заключающийся в том, что производное карбоновой кислоты, такое как эфир, амид, нитрил, подвергают гидролизу в кислой или щелочной среде 513.

Использование. известной реакции позволяет получать не описанные в литературе производные интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-аэапростановой кислоты, обладающие фармакологической активностью.

Цель изобретения — способ получения новых фармакологически активных производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты формулы I.

Поставленная цель достигается

5 тем, что получают производные интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты формулы I, подвергая соединение общей формулы где R — цианогруппа, карбамоил, не замещенный или замещенный низшими алкильными радикалами, низшая карбалкоксигруппа, группа формулы

20 C(=NH)XR, где Х - кислород или сера;

R - низший алкил, оксаэолин, замещенный. двумя низшими алкильными .группами, гидролизу в кислой или щелочной среде с последующим выделением целевого продукта.

Производные интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-аэапростановой кислоты формулы 1 имеют осо15ый диапазон биологи952104 ческого действия и не обладают широким спектром, характерным для природных простагландинов и их аналогов.

Например, они полностью неактивны в простагландиновом опыте на яичнике мышей, по которому определяют увели- 5 чение уровня клеточного циклического аденозид-монофосфата, обычно вызываемого простагландинами и: связанными с ними соединениями °

Кроме того, указанные соединения являются высокоактивными почечными сосудорасширяющими средствами при пероральном введении с задержанным биологическим действием, но с уменьшенными побочными действиями, и поэто15 му они пригодны для лечения больных почечными расстройствами. Сюда же относятся больные гипертонией, почечной недостаточностью, застойными болезнями сердца, гломерулонефри-.gp том, уремией и хроническими болезнями почек. Эти соединения вследствие их сосудорасширяющего действия на почки улучшают деятельность почек при применении их как таковых или в соче->5 тании с другими почечными лекарствами.

Эти соединения являются также высокоэффективными противогипертоническими средствами при пероральном введении и могут использоваться для снижения давления крови у человек 8.

Соединения, полученные. согласно предлагаемому способу, обладают вспомогательными свойствами, которые 35 дашт воэможность применять их при почечных заболеваниях. К таким свойствам относятся антиастматическое (бронхорасширяющее действие), сердечное и иммунорегулирующее действие. Эти 40 соединения могут использоваться также для предотвращения отторжения органов при их пересадке.

Пример 1. Получение 4-(.3-)3-(2-(1-оксициклогексил)-этила-4-оксо- 45

-2-тиазолидинил- (пропил)-бензойной кислоты.

Стадия А-.1. Получение 2-(1-оксициклогексил)-ацетонитрила. Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 125 мл, 0,2 моль) добавляют к раствору ди-изопропиламина (20,2 r, 0,2 моль) в 280 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при

ООС в атмосфере азота. Смесь охлаждают до -78 С (сухой лед — изопропанол) добавляют 10 мл раствора ацетонитрила (8,2 r,(0,2 моль) в ТГФ. Получен-. ную смесь перемешивают при -78 С

20 мин, затем обрабатывают циклогексаноном (19,6 r, 0,2 моль) и 15 мл гексаметапола (ГМФТА).Перемешивание бО продолжают при -78oC в течение 45 мин, затем смеси дают нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляют

100 мл эфира, охлаждают 200 мл воды и подкисляют 140 мл 3,5 н.НС1.0ргани- б5 ческую фазу отделяют, промывают

200 мл воды и 100 мл 5Ъ-ного бикарбоната натрия, сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. После испарения растворителя в вакууме получают указанное соединение в виде светложелтого масла (23,6 г, 0,17 моль, 85%). ЯМР-спектр (CDC13) и 1,64 (8Н, ушир.с.), 2,54 (2Н, с.), 2,64 (1Н, с.).

Стадия А-2, Получение 2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-циклогексил)-ацетонитрила.

0,1 r гидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к перемешиваемой смеси

2-(1-оксициклогексил)-ацетонитрила (5,57 г, 40 ммоль) и дигидропирана (3,78 r,45 ммоль).Как только реакция началась (на что указывает подЪем температуры реакционной смеси),реактор быстро охлаждают холодной водой и перемешивание.продолжают 1,5 ч.

Затем смесь разбавляют эфиром, промывают 5Ъ-ным бикарбонатом натрия и .сушат безводным сульфатом магния.

Испарение растворителя в вакууме дает указанное соединение в виде желтого масла (8,7 r, 39 ммоль,98Ъ) . HMPспектр (CDC1 ): с 2,63 (2Н, с.), 3,3-4,3 (2Н, м.) 4,87 (1H, м) .

Стадия A-3. Получение 1-амин-2— (1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)—

-циклогексил)-этана.

Раствор 2-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси-циклогексил)-ацетонитрила (8,7 r, 39 моль) в 20 мл эфира по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,292 г

34 ммоль) в 100 мл эфира. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь охлаждают ниже 5 С, последовательно обрабатывают 1,3 мл воды, 1,3 мл 15%-ного едкого натра и снова 3,9 мл воды.

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде светло-желтого вязкого масла (8,7 г, 38,2 ммоль, 98%). ЯМР-спектр (CDClg): d 2,35 (2Н, с.обмен,с D@0), 2,6-3,0 (1Н,м.),.

3,2-4,2 (ЗН, м.),,4,74 (1Н,м.) .

Стадия В. Получение этил-4-3— 12-(1-оксициклогексил)-этил1 4-оксо — 2 -тиазолидинил(-пропил)-бензоата..

Этил 4-(4-оксобутил)-бензоат (4,15 г, 18,8 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1-амино-2-{1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-циклогексил1-этана-в 1 мл четыреххлористого -углерода при 25 С.

Смесь перемешивают 30 мин .перед обработкой 4 r безводного сульфата натрия ° Перемешивание продолжают 2 ч.

Осадок отфильтровывают и проьывают небольшим количеством бензола. Соеди952104 ненные фильтрат и промывки разбавляют бензолом (70 мп), обрабатывают

HSCH CO H (1,84 r, 20 ммоль) в одну порцию и кипятят с обратным холодильником в приборе Дина-Старка 16 ч.

Смеси дают остыть до комнатной тем- 5 пературы, последовательно промывают разбавленной НС1 и 5%-ным бикарбонатом натрия, сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания в вакууме получают маслянис- )p .тый остаток, который растворяют в

50 мл метанола, содержащем 0,2 мл конц. НС1. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре

3 ч., разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленным бикарбонатом нат. рия, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и получают маслянистый остаток. Этот остаток вносят в силикагелевую колонку (120 г) с хлороформом.. Элюирование ведут хлороформметанолом (100:1,по объему 630 мл) и получают нечистое вещество. Дальнейшее элюирование

300 мл этого же элюента дает указанное соединение (2,5 v, 5,96 ммоль, 32%) в виде бледно-желтого масла

ЯРМ-спектр (CDCl>): d 1,38 (ЗН,т.), 3, 50 (2Н, с.), 4,4 (2Н, кв.), 4,72 (1Í, м.), 7,23 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.).

Стадия С. Получение 4-(3-) 3-(2-(2-оксициклогексил) -этил)-4-оксо-.

-2-тиазолидинил(-пропил).-бензойной кислоты 35

Раствор едкого натра (5 н., 2,5 мл, 12,5 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси этил-4-(3- ) 3-(2-(1-оксициклогексил) -этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоата 40 (2,48 г, 5,91 ммоль), 25 мл метанола и 5 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре

16 ч. Затем смесь разбавляют водой, подкисляют разбавленной НС1 и экстра-45 гируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат безводным суль фатом магния и фильтруют.

После охлаждения фильтрата указанное соединение выпадает в виде белого осадка, который отфильтровывают (7,06 r, 2,57 ммоль, 42%).

Продукт перекристаллизовывают из хлороформ-эфира, т.пл. 147-148 С.

ИК-спектр (KBr) 3320, 1700, 1650 eM

ЯМР-спектр (CDC1 g): o 3,54 (2Н, с.), 4,70 (1Н, м.), 7,22 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.) .

Пример 2. Получение 4-(3-)-3- 2- (1-оксициклогексил) -зтил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты.

Стадия А. Получение этил-4-f3-(4-оксо-2-тиазолидинил)-пропил3-бензоата. 65

Смесь этил 4-(4-оксобутил) -бензоата (24,89 г, 0,113 ммоль), меркаптоацетамида (30,93 r, 0,339 моль),моногидрата и-толуолсульфокислоты (250 мг) и 280 мл бензола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота с применением сепаратора

Дина-Старка в течение 2 ч. Охлажденную смесь выливают в 600 мл воды и образовавшееся масло экстрагируют эфиром. Соединенные экстрагенты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают целевое соединение в виде желтого остатка. После растирания с 75 мл циклогексана получают 19,7 r белого вещества с т.пл.

97-99 С; Перекристаллизация из бутилхлорида дает белые иглы с т.пл. 99100ОС.

Стадия В. Получение этил 4-(3-)3-Г2-(1-циклогексенил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил) -бензоата.

Этил 4-ГЗ-(4.-оксо-2-тиазолидинил)-пропил)-бензоат (14,67 r, 0,05 моль) растворяют в 35 мл смеси бензол-диметилформамид (ДМФА) 1:1 и раствбр по каплям добавляют в течение 30 мин к суспензии гидрида натрия (1,3 г, 0,055 моль) в 50 мл бензол-ДМФА 1:1.

Во время добавления температуру поддерживают 30 С холодной баней с водой. Смесь перемешивают. еще 15 мин и в течение 15 мин обрабатывают

1-(2-бромэтил)-циклогексеном (10,4 r, 0,055 моль) . Затем смесь перемешивают и нагревают при 55-60 С 3,5 ч.

Смесь охлаждают и выливают в 200 мл воды. Продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получают .20,5 г сырого продукта в виде вязкого оранжевого масла.

Сырой продукт хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля,элюируют хлороформом, затем 2Ъ-ным метанолом.в хлороформе. Фракции соединяют, выпаривают и получают две фракции: 4,5 r желтого масла (R g 0,60) с небольшими примесями при Rg 0,42 и 0,78 (тонкослойная хроматография на SiOg2%-ным метанолом в хлороформе) и 7,8 г желтого масла, одно пятно с Rg 0,60. Общий выход продукта, использованного в следующей стадии 12,3 r (61Ъ).

Стадия С. Получение 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты.

Раствору продукта из стадии В (3,6 г, 0,009 моль) в 16 мл трифторуксусной кислоты дают стоять при комнатной температуре 4 ч. Затем раствор выливают в ледяную воду. Маслянистый продукт смывают эфиром и раствор промывают насыщенным NaHCOg до щелочной,7

952104 реакции. В этих условиях избыток трифторуксусной.кислоты полностью удаляют и маслянистый продукт выделяют из эфирного раствора. Его снова растворяют добавлением хлороформа. Затем органический раствор промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 4,3 r коричневого масла. Этот продукт растворяют в растворе едкого натра (1,2 г, 0,03 моль) в 10 мп воды и 40 мл мета-!О нала. Раствору дают стоять при комнат. ной температуре 18 ч, Метанол отгоняют в вакууме, оставшийся раствор разбавляют 50 мл воды и подкисляют конц.

НС1. Продукт выпадает в виде масла," 15 которое быстро кристаллизуется, его перекристаллизовывают дважды до постоянной т.пл. из смеси ацетонитрилвода. Получают 1,6,г (45%) 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклагексил)-этил)-4-оксо-20

-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты с т.л. 147-148 С.

Пример 3. Гидролиз 4- (3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил )-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензонит25 рила.

Стадия A l, Получение 4-(3-)2-(1,3-диоксоланил)-пропил-бензонитрила.

Раствор бутиллития (2,2 м в гексане, 2,62 мл, 58 моль) добавляют к пере- 30 мешиваемому раствору диизопропиламина (8,83 мл, 63 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) и ГМФТА (13,8 .мп) при О С в атмосфере азота. Через 10 мин добав-, ляют раствор п-толунитрила (6,15 г, 53 ммоль) в 20 мп ТГФ и получают тем-35 ную красновато-коричневую реакционную смесь. Окрашенный раствор перемешивают 1 ч при О С, затем обрабатывают

20 мл ТГФ, содержащего 2-(2-бром-этил)-1,3-диоксолана. Через 1 ч. 40 темно-зеленую реакционную смесь ох.лаждают холодной водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают 1н.НС1 и рассолом, затем сушат сульфатом 45 магния, выпаривают и получают маслянистый остаток. Перегонка остатка при 132-137 С 15 мм дает 6,2 г указанного соединения.

Стадия A-2 - Получение 4-оксобутил 50 бензонитрила.

4-(3»)2-(1,3-диоксоланил)-пропилбензонитрил (4,5 г, 20,7 ммоль) растворяют в 45 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, содержащей 1 мл конц.

НС1. Полученный раствор нагревают при 60 С 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и осторожно нейтрализуют раствором бикарбоната натрия. Водную реакционную смесь экстрагируют эфиром.

Соединенные экстракты сушат безводным карбонатом калия, упаривают и получают 3,4 г указанного соединения в виде масла.

Стадия В. Получение 4-(3-) 3- 2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо- 65

-2-тиазолидинил(-пропил)-бенэонитрила.

Продукт (3,7 г, 21,3 ммоль)> полученный в стадии А-2, обрабатывают при комнатной температуре 2 мл четыреххлористого углерода, содержащего

1-амино-2-(1-оксициклогексил)-этака (3,21 г, 22,4 ммоль), Добавляют 4 г сульфата натрия и перемешивают 2 ч.

Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют 70 мл бензола и обрабатывают

2,06 г (22,4 ммоль) тиогликолевой кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником несколько часов, охлаждают и последовательно промывают 5% НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом.

Органическую фазу сушат безводным сульфатом магния, выпаривают и получают масло, которое очищают хроматографированием на силикагеле, применяя 2Ъ метанола в хлороформе, получают 2,8 r аналитически чистого ве.щества.

Стадия С. Гидролиз 4-(3-) 3-f2-(1-оксоциклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойитрила.

К холодному раствору едкого натра (4,8 I, 120 ммоль) в 50 мп воды добавляют 3,7 г (100 ммоль) 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензонитрила . Смеси дают стоять в течение ночи при температуре ниже 30 С. Затем смесь медленно нагревают до 900С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и осторожно подкисляют б н. серной кислотой. Добавляют хлороформ и разделяют фазы. Водный слой экстрагируют хлороформом, соединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде масла, .которое кристаллизуется при стоянии.

Пример 4. Гидролиз хлоргидрата этил-4-(3-)3-(2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензимидата.

Стадия A. Получение хлоргидрата этил 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензимидата.

Смесь 20 мп бензола и 5 мл этанола насыщают НС1 при 0 С. Добавляют

4-{3-) 3-l2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил )-бензонитрил (3,7 r0,01 моль) и раствор хранят при (-5) - (0)0С 24 ч. При добавлении 50 мл эфира в осадок выпадает целевой хлоргидрат имидата.

Стадия В. Получение 4-(3-) 3-52-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты.

Хлоргидрат имидата из стадии A (0,01 моль) добавляют к раствору

952104

10 едкого натоа (0.6 r, 0,04 моль) в

10 мл воды и 40 мл метанола. Раствор нагревают при 60-65 С в течение 48 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 50 мп воды и экстрагируют хлороформом. Водный раствор подкисляют бн.НС1 для осаждения целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется

Пример 5. Гидролиз хлоргидрата этил 4-(3-)3-(2-(1-оксицикло- 10 гексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензтиоимидата.

Стадия A. Получение хлоргидрата этил 4-(3-)-3- 2-(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил . 15 (-пропил)-бензтиоимидата.

Смесь 20 мл бензола и 3 мл этантиола насыщают нС1 при 0 С. Добавляют 4-(3-) 3-(2-(1 оксициклогексил)—

-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил -пропил)-бензонитрила (3,7 r, 0,01 моль)

20. и полученный раствор хранят при (-5)(0) С 24 ч. При добавлении 50 мл эфира выпадает в осадок целевой хлоргидрат тиоимидата.

Фгадйя В. Получение 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил) sTHJI)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты.

Хлоргидрат тиомидата из стадии А (0,01 моль) добавляют к раствору едко го натра (1,6 г. 0,04 моль) в 10 мл воды и 40 мл метанола. Раствор нагревают при 60-95ОC 48 ч, потом охлаждают, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлороформом. Водную фазу подкисляют бн.НС1 для осаждения указанного целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется.

Пример б ° Гидролиз 2-(4-)3-(3-2-(1-оксициклогексил)-этил)-4- 40

-оксо-2-тиазолидинил(-пропилфенил)—

-4,4-диметил-2-оксазолина.

Стадия А. Получение .2-(4-) 3- (2-(1,3-диоксоланил)-пропилфенил)-4,4-диметил-2-оксазолина. 45

0,25 моль 4-(3-(1,3-диоксоланил)-пропил)-бензойной кислоты добавляют к 90 г (0,75 моль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 25 С 24 ч.

Избыток тионилхлорида отгоняют, остав 50 шееся темное масло растворяют в 100мл метиленхлорида. Этот раствор добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 39,2 r (0,44 моль) 2-амина-2-метил-1-пропанола в 100 мл метиленхлорида при О С. Полученную смесь перемешивают .при О С 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Дополнительное количество осадка можно получить выпариванием, .охлаждением и фильтрованием метиленхлорид-60 ного раствора. Соединенные осадки (0,25 моль) сушат и по каплям обрабатывают при перемешивании тионилхлори-. дом (35,8 r, 0,30 моль) ° По окончании бурной реакции раствор выливают 65 в 200 мл эфира и отфильтровывают осадок. После нейтрализации хлоргид» ратной соли 20%-ным раствором едкого натра и экстракции эфиром получают целевое соединение.

Стадия В. Получение 2-(4-(4-оксобутил)-фенил -4,4-диметил-;-оксазолина.

Это соединение получают, как в примере 1, стадия A-2, но вместо . этил-4-(3-) 2-(1,3-диоксоланил)-цррпил-бензоата исп9льзуют 2-(3-)3-(2-(1,3-диаксоланил)-пропилфенил)-4,4-диметил-2-оксазолин. Целевое соеI динение получают в виде очень вязкого 4 масла.

Стадия С. Получение 2-(4-) 3- (3-) 2- (1-оксициклогексил) -э тил-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропилфенил)-4,4-диМетил-2-оксазолина.

Синтез этого соединения ведут по примеру 1, стадия В, но третбутил-4-(4-оксобутил)-бензоат заменяют эквивалентным количеством 2-f4-(4-оксабутил)-фенил)-4,4-диметил-2-оксазалина. Целевое соединение получают в виде вязкого масла, Стадия О. Гидролиз 2-4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-акса-2-тиазолидннил(-пропилфенил)-4,4-диметил-2-аксазолина.

3 ммоль продукта, полученного в стадии С, кипятят с обратным холодильником в 40 мл этанола, содержащего

3,6 мл канц.серной кислоты в атмосфере.азота. Смесь упаривают в вакууме до 1/4 объема и выливают в насыщенный раствор„ поваренной соли. Водную фазу экстрагируют эфирам. Эфирные экстракты промывают 10%-ным раствором. бикарбоната натрия, сушат бикарбонатом калия и упаривают. Целевое соединение получают в виде полутвердого вещества, которое кристаллизуется при стоянии.

Пример 7. Гидролиз циннамил-

-4-(3-)3-(2-(1-аксициклогексил)-этилj-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоата.

Стадия A. Получение циннамил-4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этил

-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоата.

Металлический натрий (0,3 г, 0,0013 моль) добавляют в коричийй спирт (8,1 r, 0,06 моль) и смесь перемешивают и нагревают при 60 С для растворения..Добавляют этил 4-(3-) 3-t2-(1-оксициклогексил)-этил)-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоат (4,2 г, 0,01 моль) и раствор нагревают при 95ОС 8 ч. Раствор охлаждают и обрабатывают эфиром (50 мл) и 50 мп воды. Эфирный слой отделяют, промывают 3 порциями воды, сушат сульфатом натрия. После испарения растворителя получают ко@ичный эфир, который очищают хроматографированием на

952104 простановой кислоты формулы Х

ООК

ЕО формула изобретения

Составитель Т. Левашова

Техред С.Мигунова Корректор Г. Огар

Редактор Л.Алексеенко

Заказ 5985/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 снликагеле и элюированием 2% метанола в хлороформе.

Стадия В. Получение 4-(3-) 3-(2-(1-оксициклогексил)-этила-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бенэойной кислоты., 5

Смесь коричного эфира иэ стадии

A;(0.,01 моль), ацетата ртути (0,012 моль), азотной кислоты (0,001 моль) и метанола (50 мл) перемешивают при 27 С 4 ч. Добавляют твер40 дый бикарбонат натрия и смесь перемешивают при 27 С 30 мин. Затем метанол отгоняют в вакууме, остаток перемешивают с циклогексаном (50 мл) и раствором тиоцианата калия (0,1 моль)15 в 120 мл воды 18.ч при 27 С. Водный слой затем отделяют и подкисляют

6 н.НС1, при этом указанный продукт выпадает в виде вязкого масла;-. Его. очищают хроматографированием на 20 колонке с силикагелем и получают в кристаллическом состоянии.

Способ получения производных ин" терфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азаотличающийся тем, что соединение общей формулы II где R - цианогруппа, карбамоил, не замещенный или замещенный низшими алкильными радикалами, низкая карбоксигруппа, группа Формулы

С(=NH)XR где Х - кислород или сера;

R - -низший алкил, оксазолин, замещенный двумя низшими алкильными группами, подвергают гидролизу в кислой или.щелочной среде с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с. 365.