Способ получения простагландинов или их эпимеров с15 или с9 и с15 эпимеров

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (1,)893130 (61) Дополнительный к патенту(И) М. Кл. (22) Заявлено 1902.75 (21) 1971722/

/2106125-23-04 (23) Приоритет 11.11.73 (32) 08.11.72

С 07 С 177/00//

А 61 К 31/19

1овударствеиы!! квнктвт

СССР ав авлаи иэвбрвтвакй и открытка (31) 304813 (ÇÇ) CIIIA

Опубликовано 23.1281. Бюллетень цв 47

Дата опубликования описания 231231 (53) УДК 54?.514. .71.07(088.8) Иностранцы

Джесит Сингх Биндра (Индия) и Майкл Росс Джонсон (CIA) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ ЭПИМЕРОВ С(, ИЛИ ИХ

С р И С15 ЭПИМЕРОВ (СН,),СООЙ

Х (7(СЩщ ф дд !

1) ТГП

СуНн

0Н

1!зобретение относится к способу получения простагландинов общей фор. мулы или их эпимеров С16 или их С9 и С„Б эпимеров, где R " водород или низший алкил;

ТГП " тетрагидропиранил-2; и и m - целое число от 0 до 3 при условии, что сумма и и m не превышает 3;

w — одинарная или цис-двойная связь;

z - -одинарная или транс-двойная связь

x - карбоксильная группа, тетразолил или группа формулы ... "C0NHR„) где R - алканоил С - С или алкилсульфонил

С - С- .

Известен способ получения бис-тетрагидропиранилового эфира простагландина 4 формулы

Ф заключающийся в том, что лактол фор мулы конденсируют с 4-карбоксибутилидентрифенилфосфораном с диметилсульфоксиде.

893

130

ОН

{Сйя)п 0(СН ) ю С И<

Т(0

ТГП

Использование известной реакции позволяет получать простангландины общей формулы i Ci 3, Цель изобретения - расширение ассортимента простагландинов и спогоб их получения.

Поставленная цель достигается способом получения простагландинов общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы где z, R, ТГП, и и m имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с илидом общей формулы (С6Н ) Р = СН(СН ) Х (1!1) где Х имеет указанное значение, и в случае необходимости гидрируют с последующим выделением целевого продуктаа.

Гидрирование проводят с палладированным углем в качестве катализатора.

Пример 1. -полуацеталь-2- (5а-окси-За. -тетрагидропиран-2-илокси(-28-3* -тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-транс-1-бутенил)-циклопент-1-ил) -ацетальдегида.

Раствор 690 мг (1,46 ммоль! г" -лактона-2-f5«L -окси-3 „- (тетрагидропиран-2-илкоси) -28- (3 с -тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-транс-l -бутен-.

-1-ил) циклопент-1 cL -ил) -уксусной кислоты в 8 мл сухого толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору по каплям добавляют 2 мл 20ã. †но раствора диизобутилалюмогидрида в н-гексане с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше -65 С (15 мин) .

После перемешивания еще 45 мин при

-78« С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 100 мл эфира, промывают 501-ным раствором калий-натрий, тартрата (4х20 мл), сушат сульфатом натрия, выпаривают и получают 6 13 мг

4 -полуацеталя-2-f5 ol -îêñè-3 ai, †(тетрагидропиран-2-илокси)-20-(3dL -тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси15 го

-транс-1-Ьутен-1-ил)циклопент-1-1-ил)-ацетальдегида.

Пример 2 . 9 -окси- 11,15 « -бис-(тетрагидропиран-2-илокси-)-16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 1,6 г (3,6 ммоль) бромистого (4-карбокси-бутил) -трифенил фосфония в атмосфере сухого азота в

6 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 3,24 мл (6,5 ммоль) 2М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилеульфоксиде и 613 мг (1,29 ммоль)

-полуацеталя-2- f5 . -окси-3 «{.- (тетрагидропиран-2-илокси) -20- (31 -тетрагидропи ран-2-илокси-4-фенокси-транс"1-бутен-1-ил) циклопент-lcL-ил -ацетальдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом. Водный раствор дважды промывают этилацетатом по

20 мл и подкисляют до рН 3103-ной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (Зх20 мл), органические экстракты соединяют и промывают 10 мл воды, сушат сульфатом магния, выпаривают, остаток растирают с этилацетатом, фильтрат выпаривают и получают 754 мг 9d. -окси-11 <,15 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенокси"цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиеновой кислоты. ИК-спектр (СНС1 ): 1720 см "(СООН) .

Пример 3. 9 о -окси-11d,15

-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-и-тетранорпростановая кислота.

Смесь 190 мг (0,33 ммоль} 9d. -окси-llc,15cL -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-w- тетранорпростадиеновой кислоты °

5!," палладия на угле (150 мг} в 10 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода 60 ч при комнатной температуре. Смесь фильтрируют и выпаривают, получают 9 cL -окси-11««,153=бис (тетрагидропиран-2-илокси) -16-фено кси - w-тетранорпростановую кислоту.

Пример 4, 9«L -окси-11««,15cL-бис (тетра гидропиран-2-илокси) -16-фенокси- 13-транс-w-тетранорпростановая кислота.

Гетерогенную смесь 800 мг 9«L-окси- llcL,15йбис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиеновой кислоты и 80 мг 53-ного палладия на угле в

5 8931

10 мл абсолютного метанола перемеши-, вают 5 ч при -22 под давлением водорода в 1 атм. Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, получают 9dÜ-окси-lid.,15cL -бис(тетрагидропиран- у

-2-илокси)-16-фенокси"13-транс-w-тетранорпростановую кислоту.

Пример 5. 1-(тетразол"5-ил)-9cL -окси-llcl,15 д--бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- 16-фенокси-цис-5- 1Ф

-транс-13-w-тетранорпростадиен.

К раствору 1,49 г 4-(тетразол-5-ил)бутилфенилфосфоний бромида в атмосфере азота в 6 мп сухого диметилсульфоксида добавляют 3,24 мл 2М ра- t5 створа метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору по каплям добавляют раствор 615 мг полуацеталя-2-353;окси-36 -(тетрагидропиран-2-илокси)-28-(3с ;тетрагид- 20 ропиран-2-илокси-4-фенокси-транс-1-бутен-1-ил) и циклопент-1с -ил)-ацетальдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин„ После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду,. Щелочной водный раствор подкисляют 0,1 н.НС1 и экстра" гируют этилацетатом„ Остаток после выпаривания растворителя хроматографи- 30 руют и получают чистый 1-(тетразол-5-ил)-9d,-окси с,15* -бис(-тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиен.

Пример 6. 1(-тетразол-5-ил) " зу

-9cL-окси-lid. -15с -бис(-тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-и-тетранорпростадиен.

К раствору 4-(тетразол-5-ил)бутилтрифенилфосфоний бромида (1,49 г) в атмосфере сухого азота в 6 мл диметилсульфоксида (сухого) добавляют

3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К этому раствору добавляют по каплям ,раствор 615 мг у -полуацеталя-2-(5 cL—

-окси-Зct--(тетрагидропиран-2-илокси)-28-()cL-тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-транс-1-бутен-1-ил)циклопентен-l-ил) -ацетальдегида в 5 мл сухого

50 диметилсульфоксида в течение 20 мин.

После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор подкисляют 0,1

М н,НС! и экстрагируют этилацетатом.

Остаток после выпаривания растворителя хроматографируют и получают 680 мг чистого бесцветного маслянистого l30 :) — (тетразол-5-ил) -9 -окси- l l*, 15й-бмс- (тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиена.

Пример 7. N-метансульфонил-9*-окси-lld.,15с -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16"фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиенамид.

К раствору 1,7 г бромистого Г4-метансульфониламинокарбонилбутил1-трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 3,2 мл (6,5 ммоль)

2 М раствора метилсульфонилметида натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору по каплям добавляют раствор

610 мг. (1,29 ммоль) -полуацеталя"

-2-(5Ь-окси-3с -(тетрагидропиран-2-илокси)-28-(3с(.-тетрагидропиран-2-илокси)-4"фенокси"транс-1-буден-1ил(-циклопент-1)-ил)-ацетальдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин. После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду..Ц елочной водный раствор дважды промывают этилацетатом (2х20 мл), соединенные органические экстракты промывают один раз 10 мл воды, сушат сульфатом натрия и выпаривают. После хроматографирования

:на силикагеле получают 684 мг чистого маслянистого й-метансульфонил-9d=

-окси-11с .,15* -бис-(тетрагидропиран"2"илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-l3-w-тетранорпростадиенамида.

Пример 8. й-ацетил-9d -окси-11 cL 15 *-бис-(тетрагидропиран-2-илокси-)16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиенамид.

К раствору 5,32 r 4-(ацетамидкарбонил)-бутил3-трифенилфосфоний бромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавляют 17,7 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору по каплям добавляют раствор 0,524 г (1,1 ммоль) у -полуацеталя-2-(5d;окси-Зс - †(тетрагидропиран-2-илокси)-28-(3d -тетрагид,ропиран-2-илокси)-4-фенокси-транс-1"

-бутен"1-ил)-циклопент-1 * -ил)-ацетальдегида в 10 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин.После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выливают в ледяную воду. Целочной водный раствор дважды промывают этилацетатом (Зх25 мл), соединенные органические

893130

Формула изобретения )вО(С Ну} и C u>

ГП

15

Х

0(СНу)щ Сб Н5

Ттав

Составитель Т, Левашова

Техред А. Савка Корректор M. Пожо

Редактор Н.Данкулич

Заказ 11292/88 Тираж 446 Подписное

8НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4 экстракты промывают один раз водой (10 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают. После хроматографирования на силикагеле получают 0,66 r чистого маслянистого -ацетил-9cL-окси-lid,156;áèñ-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-w-тетранорпростадиенамида.

Способ получения простагландинов общей формулы Я или .их эпимеров С или их С и С эпимеров, где R - водород или низший алкил;

ТГП - тетрагидпропиранил-2; и и m - целое число от 0 до 3 при условии, что сумма и и m не превышает 3;

w - одинарная или цис-двойная связ ь

- одинарная или транс-двойная связь х - карбоксильная группа, тетразолил или группа формулы

-C0NHR, где Р„ алканоил

С - С„р или алкилсульфонил

С - С„, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где z,R,ÒÃÏ, m и и имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с илидом общей формулы III (С,Н;) > Р - СН(СН ) Х, где Х имеет указанное значение, и в случае необходимости гидрируют

25 с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Е.I..Corey et.al. Stereo-Controlзо

led Synthesis oI ProstaglandIns Fgd

end Е Edl). - I . .Amer. Chem. Soc.

1969, 91, р. 5675.