Способ получения производных замещенной оксициклогексилуксусной кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Синев С-еветеимх

С щивииатичвеаих Ресаубажи (и>978723

К ЙДФИЙТУ (63) Дополнительный к патенту (Щ Заявлено 30. 11. 79(2l) 2847564/23-04 (23) Приоритет — (32) 01. 12. 78 (31) 147746/1978 (ЗЗЪ Япония (51) M. Кл. з

С 07 С 41/24

С 07 С 59/13

A 61 K 31/21

3феудааиеепей веаатет

ВСЮ ао аеяан хзе9рееняВ я апраний

Опубликовано 30.11.82.Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 30. I1.82 (53) УДЫ 547. 593. . 212 (088. 8) Иностранцы

Ясухико Хамазаки, Кендзи Серн, Нобуо Ис

Тосиюки Ямамото, Иасао Сакасаи и Рейко

{Япония) (72) Авторы изобретения

С атс» -: л.

Иностранная фирма

"Какен Кемикал Ко., ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАИЕЩЕННОЙ

ОКСИИЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

О Н ooH .

l г

Изобретение относится к способу получения производных оксициклогексилуксусной кислоты, которые обладают антигиперлипидемическими свойствами.

Известен способ получения алкилфениловых эфиров по реакции Вильямсона взаимодействием соответствующих алкилгалогенидов с ароматическими соединениями, содержащими оксигруппу, в присутствии основания в среда орГани- 1п ческого растворителя. При этом выход продуктов составляет 40-804 (1

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих антигиперлипидемической активностью. 16

Поставлейная цель достигается. способом получения новых производных замещенной оксициклогексилуксусной кислоты, общей формулы

ОН

ОН. (в ) или

:(в ) „

О- (!Н-СООТГ где n = 1-2, . R" -хлор„ трифторметил, метил, этил,2-метилпропил,метокси ацетокси-,диметилфенил-,фенокси-,галоидфеноксигруппа, циклогексил,а два К1 вместе ортоконденсированное насы- щенное алкиленовое кольцо;

R>- водород, этил, по реакции Вильямсона (1 3 взаимодействием соединений, содержащих ок и:группу общей формулы

В раствор добавляют 5,0 г (0,02 моль) этил-убром-Ы-циклогексилацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, и затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. К остатку приливают 50 мп воды, дважды экстрагируют

160 мл бензола. Слои бензола объединяют, трижды промывают 30 мл 5Ф-ного водного раствора гидроокиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом нат- рия, перегоняют в вакууме, получают

2,55 г этил-+ (n-фенилфенокси)- ;цик3 97872 где n, R" и R2 имеют вышеуказайные значения, с этиловым эфиром " галогенциклогексилуксусной кислоты в присутствии основания в среде органического растворителя, при необходимости продукт гидролизуют.

В качестве основания используют преимущественно карбонат калия,.карбонат натрия, метилат или этилат натрия, 10

В качестве растворителя целесообразно применять диметилформамид, ацетон или их смесь.

Процесс ведут предпочтительно при

100-180ОС в течение 1- 10 ч, или при 1з

20 С в течение 1"2 дней.

Гидролиз полученных сложных эфиров, при необходимости, проводят в щелочных условиях (водным раствором или КОН со спиртом, R OH).

Полученные новые соединения проявляют заметную антигиперлипидемическую активность и эффективны в практике в качестве антилипидемических средстВ для лечения гиперлипидемий, они имеют 23 низкую токсичность и не вызывают гепатических заболеваний (гепатитов), которые, как было найдено, проявляют ся при применении этил*- (n-хлорфен- . окси) изобутирата, также обладающе- зв го антигиперлипидемической активностью.

П р и и е р 1. Этил о -(n-этилфенокси)-Ыциклогексилацетата.

B 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и затем добавляют

3,05 г (0,025 моль) п-этилфенола.

Смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Этанол отгоняют при по-,> ниженном давлении и добавляют 10 мл диметилформамида к остатку, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении, после чего к остатку для его растворения добавляют

30 мл диметилформамида.

K раствору приливают 5,0 г (0,02 моль) этил-cL бром-с/;циклогексилацетата, смесь кипятят с обратным холодильником в течение б ч, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с

50 мл воды и дважды экстрагируют

100 мл бензола, Слой бензола объединяют, три раза промывают по 30 мп

54-ного водного раствора гидроокиси

И натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме с получением 3,1 г этил-с(;(и-этилфенок3 4 си)-М-циклогексилацетата, выход 503 от теории, Пример 2. Этил-oL-(n-циклогексилфенокси)-о ;циклогексилацетат.

8 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и добавляют 4,4 г (0,025 моль) п-циклогексилфенола.

Смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Этанрл отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении и после этого для растворения остатка добавляют 30 мл диметилформамида.

В раствор вносят 5,0 r (0,02 моль) этил-о бром-о .-циклогексилацетата, -смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с 50 мп воды, дважды экстрагируют 109 мл бензола. Слои бензола объединяют, три раза промывают 30 мл 53-ного водного раствора гидроокиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и перегоняют в вакууме, получают 3,8 г этил-Ы-(и-циклогексилфенокси)-о1.-циклогeксилaцeтатa, выход

57,43 от теории.

Пример 3. Зтил-aL-(n-фенилфенокси)-еЬциклргексилацетат.

В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и добавляют 4,25 r (0,025 моль} и-фенилфенола. Смесь перемешивают при 20 С в течение о

30 мин.,Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют

10 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, после чего для растворения остатка приливают 30 мл диметилформамида.

ИК-спектр

С 0 всм, Температура кипения, С/мм рт. ст. или

Г 2

IN пп

С2Н, 117-118/0,15

1755

С3 и

133-135/0,275

СН

1760

S 9787 логексилацетата, выход 37,74 от теории.

Il р и м е р 4. Этил-ck(5,6,7;8-тетрагидро-2-нафтокси)-aL-öèêëoãåêc aaWexax. S

В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мл (0,025 моль) металлического натрия и добавляют 3,7 г (0,025 моль) 5,6,j,8-тетрагидро-2нафтола: Смесь перемешивают при 20 С IO

О в течение 30 мин. Этанол отгоняют при пониженном давЛении и к остатку добавляют 10 мл диметилфориамида, а затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, после чего для 1З растворения остатка добавляют 30 мл диметилформамида.

В раствор добавляют 5,0 г (0,02 моль) этил-с&бром-а&циклогексилацетата. Смесь кипятят с обратным хо- 26 лодильником в течение 6 ч, затем диметилформамид отгоняют при повышенном давлении, Остаток смешивают с 50 мл воды, дважды экстрагируют

100 мл бензола. Слои бенэола объединяют, промывают три раза 30 мл Я-ного водного раствора едкого натра, после чего водой, сушат над сульфатом натрия и перегоняют в вакууме с получением 3,2 г этил-с4-(5,6,7,8-тет- 3В фагидро-2-нафтокси)-d;qeKnoreeceaацетата, выход 50,74 от теории.

Пример 5. В 15 мл безводного этанола растворяют 205 мг (0,.0089 моль) металлического натрия .и затем добавляют 1,8 г (0,0089 моль)

;п-феноксифенола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 4в

5 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоннат при пониманием даа23 4 лении, после чего для растворения остатка добавляют 15 мл диметилформамида. В раствор добавляют 2,5 г (0,01 моль) этил-й-бром-ab-цикаогексил. ацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем

Отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с

50 мл воды, дважды экстрагируют бенэолом (50 мл). Слои бензола объединяют, трижды промывают 30 мл 53-ного водного раствора едкого натра, затем водой, сушат над сульфатом натрия, перегоняют в вакууме, получают 1,4 г. этил-а -(n-фенилфенокси)-о "циклогексилацетата, выход 42,64 от теории.

Пример 6. В !5 мл этанола растворяют 430 мг гидроокиси калия и затем добавляют этил &(n-цикло" гексилфенокси)-а -циклогексилацетата.

Смесь нагревают на водяной бане при

65-70 С в течение 90 мин, затем эта-. нол отгоняют при пониженном давле. нии, остаток смешивают с водой, дважды промывают бензолом. Водный слой подкисляют 103-ным водным раствором соляной кислоты для осаждения . осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Продукт перекристаллиэовывают из н-гексана, полу" чают 0,7 г о -(циклогексилфенокси)-d-циклогексилацетата, выход 44,93 от . теории.

В табл. 1 представлены данные о физико-химических свойствах соединений по примерам 1-6 и других соединений, полученных аналогично;

В табл. 2 приведены данные по . активности полученных новых произ-. водных эамещенной оксицыклогексилуксусной кислоты.

Т а б л и ц а 1

978723

1 70-1 72/1 с н

1755

С н 5

1745

145-1 48/1

167-169/О, 32

1740

194-198/0,055

CgH 5

1750

1745

148-150/0,325 с,,н

165-167/О, 175

1745

1745

210-212/О, 1

1 762

1743

170-173/0,1

С Н5

170- 173/0,125

180-182/0,12

C2Hf

12 0 3

5 нэо с н

Cog н/ сгн5

СН, Нэ - СяН

Il

Продолжение табл.

1690 (С=О) 1755

1700 (С=О) 10

Продолжение табл.

°

978723

С2н, 128-130/0,1

14

135-137/0,24

178-181/0,15

1745

16

192-195/0,12

Q C H

205-208/0,03

185-189/0,045

18 gf 2 5

19

Таблица 2

Соединение Анти гиперлипидемическая активность, Ф Токсичность О, мг/кг

Холестерол Триглицерид

49,3

2500

12,1

2500

45,0

31,5

3000

43,3

3000

38,5

3000

8,9

39 0

44,0

3000

52,3

3000

51,6

42,6

Точка плавления

99-100оС

1745

1742

978723

Антигиперлипидемическая активность, ь

ТОксичнОсть

LD5p мг/кг

Соединение

Холестерол Триглицерид

3000

36,7

7, 28,1

3000

40,3

44,4

2500

52,1

3000

3I,8

30.,9 .

3000

14,3

11,5

3000

59,7

7,9

3000

64,8

42,6

2500

53,0

15

3000

38,7

40,8:

3000

46,5

45,3

3000

40,5

43,7

3000

32,4 й

35,8 этил-eL-(п-хлорфенокси)-изобутилат

1600

27,9

0,9 два R > вместе - ортоконденсированное насыщенное алкиленовое кольцо;

R — водород, этил, о т л и ч.а ю щ и й,с я тем, что соединения, содержащие оксигруппу общей формулы

° ОСБс СОВ

;К или где n, R и R имеют указанные значения, родвергают взаимодействию с этиловым эфиром Ы-галогенциклогексилуксусной формула изобретения

Способ получения производных замещенной оксициклогексилуксусной кислоты общей формулы где n = I-2;

R" — хлор, трифторметил, метил, этил, 2-метилпропил, меток . си-, ацетокси-, диметилфенил-, фенокси-, галоидфеноксигруппа, циклогексил;

12

Продолжение табл. 2

978723

Составитель Л. Горбачеаа

Редактор П. Макаревич Техред E.ХаритончикКорректор E. Рошко

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам- изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Заказ 9254/78

Филиал ППП "Патент", г. Умгород, ул. Проектная, 4

13 кислоты в присутствии основания в среде органического растворителя и при необходимости продукт гидролизу ют, 14

Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, с. 326-327, 1973.