Способ получения 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ] имидазолов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ. (BI ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 01, 10. 79(21) 2819204/23-04

Союз Советских

Социалистических

Республик (I i);1 001855

Ъ (51) М. Кл.

С 07 D 233/42

// А 61 К 31/415 (23)-Приоритет - (32) 02. 10. 78

Ьсударстееккые комитет

ССCP (зI ) 948035 (зз) сшА (бз) УД3 547.781. .785.07 . . (088.8) Опубликовано 28.02.83. Бюллетень Эй 8 по делам кзебретекнй и отерытнй

Дата опубликования описания 28 02. 83

Г :1

: 1 (;;

Инос транцы

Саул Карл Черкофски и Томас/ Рей,Шарп (США ) т

Иностранная фирма

"Е.И.Дюпон де Немур Энд Компани" (СВА) «1, . М/ (72) Авторы изобретения (7I) Заявитель (g4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2:-ЗАИЕЩЕННЫХ-1НФЕНАНТРО 1.9,10-с1.1ИИИДАЗОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ р(о) „-ж, р) тО

Изобретение относится к новым, 2-замещенным- 1Н-фенантро(9,10-d)I имидазолзм общей формулй где n = 0-2;

8„ = СР СГ Н; х и у независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, F или ОСН, или их солей с кислотами, если

n = -0 или их солей с металлами, если

A = I-2, seUIi hpOTH8O8OCll8 лительными свойсTRBMM.

Известен способ получения алкилмеркаптоимидвзолов, заключающийся в алкилировании меркаптоимидазолов, обладающих ценными фармацевтическими с вой ст вами (1).

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих противовоспалительными свойствами.

Поставленная цель достигается

s. тTеe м, что соединение формулы где х и у имеют указанные значения, подвергают алкилированию с помощью тетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде или. в виде соли, или в случае, когда .

n = 1-2, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбенэойной кислютой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

5 4 хлороформа, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают безводным сульфатом .магния. Упариванием отфильтрованного раствора хлороформа получают остаток, дающий после перекристаллизации из бензола продукт (2,8 r), который плавится при 254-256 С.

Пример 4. 6,9-диметокси-lНфенантро(9;10-д)имидазол.

Раствор из 4,5-бис(4-метоксифенил имидазола в абсолютном этаноловом спирте (3,5 г, 0,0125 моль, в 800 мл абсолютного этанолового спирта, 140 мг йода в качестве катализатора подвергают фотолизу с применением

450-ваттной лампы Гавовия и фильтра

Викора в течение 4 ч.

Соединенные Фотолизаты из шести фотоциклизаций соединяют и перекристаллизовывают из этанола. В качестве первой фракции получают 5,1 г проо дукта, который плавится при 231-234 С.

Дополнительное количество продукта получают выделением хроматографией на колонне.

Найдено,Ъ: С 73,4; H 5,38; N 9,94 сг1 Н14N202

Вычислено,3: С 73,36; H 5,07; и 10,07.

Пример 5. 6,9-диметокси-2-(трифторметилтио)-1Н-фенантро 9, 10-< -имидазол. а. 6,9-диметокси-1-(1 этоксиэтил)-1Н-фенантро Р 9, 10-Д)-имидазол.

Суспензию из 6,9- диметокси-1Н-фенантро 9, 10-с).гимидазола (8,4, г) в толуоле (200 мл) обрабатывают этилвиниловым эфиром (15 мл), потом ди-, хлоруксусной кислотой (3,9 г). Смесь слабо нагревают с обратным холодильником 1 ч. Раствор образуется через

30 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл толуола,добавляют

100 мл 253-ной гидроокиси натрия и перемешивают в течение ночи. Органическую фазу выделяют, несколько раз промывают водой и высушивают безводным карбонатом калия. Неорганические соли отфильтровывают и сырой продукт испытывают тонкослойной хроматографией с применением 50 ч тетрагидрофурана и 50 ч. толуола.

Продукт очищают хроматографией на колонке с применением основного алюминия и тетрагидрофурана и толуола (50:50 ). ИнФракрасный спектр очищенного образца не показывает эфирную группу.

3 100185

" р и м е р 1. 1Н-фенантро(9, 10-d)имидaзол-2-тиол.

10 г имидазола суспендируют в

100 мл сульфанола 4тетраметиленсульфона) и добавляют 3 г порошковой серы.

Полученную реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при 200-205 С с тщательным перемешиванием в течение 8 ч. После реакционную смесь охлаждают и разбавляют 500 мл охлаж- 1 денной на льду воды. Выделяющуюся темно-коричневую массу собирают фильт рованием, тщательно промывают водой и высушивают в вакуумной печи при

100 С в течение 10 ч. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне с использованием основного алюминия (степень, по Вельму 1) и диметилформа мида в качестве элюента, Очищенный продукт растирают кипящим ацетонитрилом, т.пл. выше 375 С.

fl р и м е р,2. 2-1(1,1,2,2тет рафторэт ил) -тиог-1 Н-Фенант ро 5 9, 10-

-Д)имидазол.

6 г вышеуказанного тиоимидазола (пример 1 ) суспендируют в 100 мл диметилформамида и добавляют 3,5 мл диизопропиламина. Смесь помещают в реактор давления из нержавеющей стали, эвакуируют несколько раз продувкой азотом и в конце отмеряют 4,8 r тетрафторэтилена. Смесь нагревают в замкнутой системе до 50 С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают, наливают в 1000 мл воды. Выделяется гелеобразная масса, которую собира35 ют фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают. Продукт, перекристаллизованный из бензола, расплавляется при 230-231@С.

Найдено,ь: С 58,01> H 3,03;

N 789 F2154; S9,53 °

С,1. Н о Р4 и .5.

Вычислено,й: С 58,37; Н 2,87;

N 7,99; F 21,69;

S 9,15 °

Пример 3. 2- (1„1,2,2-тетафторэтил}сульфонил)-1Н-фенантро,10-8)-имидазол.

К суспензии 2-1Л1,1,2,2-тетрафторэтил) -тио 1-1Н-фенантро-9, 10- 8 ) имидазола (3,5r 0,01 моль) в 75 мл. хлороформа постепенно добавляют раствор изб-хлоронадгидроксибензойной кислоты (86,43; 4,47 г; 0,022 моль) в хлороформе (50 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в тече" ние 24 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют большим количеством

Следующие. соединения получают согласно способам, указанным выше и иллюстрированным в предыдущих примерах (см.табл.l и 2).

5 10018 б. 6,9-диметокси-2-(трифторметил тио) — 1Н-Фенантро19,-10<) — имидазол.

К раствору из 10,5 г (0,03 моль)

6,9-диметокси-1-(1-этоксиэтил)-1Н-фенантро 9, 10-Й)имидазола и 4,6 г (0,04 моль} N,N,N,N-те-граметилэтилендиамина в 150 мл эфира при-,78 С по каплям добавляют 25 мл (0,035 моль) раствора 1,4. М бутиллития в гексане. Реакционную смесь IO перемешивают еще 15 мин при -78 С; о потом по каплям добавляют раствор из 7,0 г (0,035 моль} бистрифторметилдисульфида (токсичного) в 25 мл о эфира. Смесь перемешивают при -78 И ч, потом по каплям добавляют 110 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, потом разбавляют еще большим количеством 20

2 н сыщенного водного бикарбоната нат- и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают и концентрируют с получением 13,5 г желтого масла. Это масло растворяют в 150 мл этанола 25 и добавляют 30 мл lн. хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают

1 ч, потом разбавляют водой и осажденный твердый материал собирают, промывают водой, потом гексаном и Зф после этого высушивают на воздухе для получения сырого коричневого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на 300 г силикагеля, элюируют смесью толуола и этилацетата (5- 104 этилацетата } с получением после перекристаллиэации из этанола/

/воды 4,5 r продукта,т.пл. 201-202,. 2С (полиморфный вид, т .пл. 160 С).

ИК-спектр, протонный, фтор, ЯМРспектр соответствуют желаемой структуре.

Масс-спектр. Рассчитано: 378,0647.

Найдено: 378,0643. найдено,2: с 56,86; н 3.,61;

7,28.

СрgН22,Е М 0 5

Вычислено,Ф: С 57,14; Н 3,46;

N 7,40.

I1 р и м е р 6 6,9-диметокси-2,(триФторметилсульфонил) — 1Н-фенантро

-(9, 10- )имидаэол.

К раствору из 1,9 г трифторметил тиосоединения (пример 5 ) в 100 мл

55 6 метиленхлорида добавляют 9-хлорнад" бензойной кислоты (2,5 r) и смесь нагревают с рбратным холодильником, 24 ч. Реакционная смесь получает очень темный пурпурный цвет. Избыточ ный окислитель удаляют добавкой ме". тилсульфида (.1 .мл",9 и кислые компоненты удаляют экстрагированием разбавленным Раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывают водой.

Сырой продукт выделяют упариванием растворителя; очистку производят хроматографией на колонке силикагеля, используя толуол (804 } и этилацетат (204); перекристаллизовывают из толуола, т. пл. 228-231оС.

Пример 7. 6,9 диртор-2" (1, 1,2,.2-тетрафторэтил}тиос-1Н-фенантро- 9,10-Д)имидазол. а. 6,9-дифтор-lН-фенантро (9, 10-Д имидазол.

Соединение получают фотоциклизацией, проведенной по примеру 4. Перекристаллиэованное фенантренсоединение плавится при 324-325ОС. б. 6,9-дифтор-lН-фенантро1„ 9,10- ) имидазол-2-тиол.

Это соединение получают по способу, описанному в примереl; продукт не плавится ниже 390 С. о в. 6,9-дифтор-2- (l 1,2,2-тетрафторэтил тио -lН-фенантро-,t 9,10-Ц имидазол.

Реакцию с тетрафторэтиленом проводят по примеру 2; чистый продукт у-Ф плавится при 238-2ч 1 С.

Найдено,3: С 52,93; Н 2,23;

Н 7,03.

С4 НВнарб S

Вычислено,3: С 52,85; Н 2,23;

" 7,03.

" Р " м. е Р ;:,6,9-дифтор-2-

T(> 1,2,2-тетрарторэтил1 сульеоиил1

1Н фенант Ро Г 9, 10- Ц имидазол.

Тетрафторэтилпроизводное (и мер 7} окисляют,используя хлорнадбен, эойную кислоту (условия описаны в примере 3). Чистый продукт плавится при 258 С.

1001855

Х2

Н

Н

10 осн (СН5)2

Ос

Н

13

Н

15

16

Н осн

Н

ОС Н осн

Н

20

22

Н осн, Н

Cl

Пример (о)„-З

Таблица 1

У, Н С!

Cl . Н

1001855

Таблица Z

Пример сг снг

СООС Н

0 н

10 н

13 сг снг

0 ск

2- тетрагидропиранил

2-тетрагидрофуранил

CF СНЕ

СОС н

СН ОСН СН OCH

2 Сьн

CF CHF

СГ CHC

-CF

CF CHF

CF

25

CF CHF

СОСН.

CF CHEF

CF СНГ

CF СНГ

Противоартритные .средства согласно предлагаемому изобретению применяют при лечениеи артрита любым спо-. собом, обеспечивающим соприкосновение действующего начала с активной зоной действия в организме млекопитающих. Средства можно вводить любым способом и образом, пригодным при применении фармацевтических фо, - -бн, C(o)-(-ко, C(o) - - обн, препаратов, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в комбинации нескольких терапевтических агентов. Их можно вводить в

И чистом виде, однако, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе известного способа введения и принятой фармацевтической практике. с5 12 как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли являются пригодными носителями для парэнтеральных -растворов.

Растворы для парэнтерального введения содержит предпочтительно растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы, буферы. Антиокислители, йапример бисульфит натрия или аскорбиновая кислота, в чистом виде или в смеси друг с другом являются соответствующими стабилизаторами. Применение находит также лимонная кислота с ее солями, а также натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Дополнительно к этому парентеральные растворы могут содержать консервирующие средства, например, бензалконийхлорид,метил- или пропилпарабен и хлорбутаиол.

Пригодные стандартные дозы для введения соединений согласно предлагаемому изобретению.

Капсулы

Большое количество .капсул получают путем наполнения в стандартные разьемные капсулы из твердой желатины по 50 мг порошкового действующего начала, 110 мг лактозы, 32 мг талька и 8 мг стеарата магния.

Капсулы

Смесь действующего начала с соевым маслом нагнетают посредством объемного насоса в желатину, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие по

50 мг действующего начала. Капсулы

Bp0MbtBBIoT в петролейном эфире и высушивают.

Таблетки

Большое количество таблеток получают обычным способом, достигая формулировки доз каждая по 50 мгдействующего начала, 7 мг этиловой целлюлозы, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 7 мг стеарата магния, ll мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. В целях улучшения вкусовых качеств или повышения замедления абсорбции могут наносится специальные покрытия.

Инъецируемые препараты

Парэнтеральный состав, пригодный для инъецирования, получают путем размешивания 1,53 по весу действую11 . 10018

Вводимая доза колеблется в зависимости от фармакодинамических характеристик каждого агента, в частности, их способа введения и состава, возраста, состояния здоровья и веса . реципиента, природы и размеров симп" томов, рода параллельного лечения, частоты введения и желаемого эффекта. Обычно суточная доза активного ингредиента составляет примерно 0,0 1- te

100 мг/кг веса тела.

Обычно 0,05-50 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,0 1-25 мг/кг в сутки в виде частичных доз 2-4 раз в сутки или в виде препарата замедлен- 1S ного действия достаточны для дастижения желательного действия.

Стандартные дозы (составы), пригодные для введения внутрь, содержат примерно около 100 мг до примерно щ

10 r активного ингредиента на единицу, Фармацевтические составы - 0,5953 по весу в пересчете на общий вес состава.

Активный ингредиент может вводить- д ся орально в твердом виде, например в виде капсул„ таблеток и порошков, в жидком виде, например в виде эликсира, сиропов и взвесей, а также парэнтерально с применением стериль- З@ ных жидких стандартных доз.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошковые носители, например лактозу, сахаро, зу, маннитол> крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеарино35 вую кислоту и т.п. Аналогичные разбавители могут найти применение для получения прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы можно получать

49 в ка честве веществ, способствующих непрерывному облегчению болей на продолжении определеного периода.

Спрессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или другой пленкой в целях устранения неприятного вкуса или для защиты таблеток от атмосферного действия, а также иметь внутреннее покрытиедля достижения селективной дезинтеграции s ки. шечно-желудочном тракте.

59

Жидкие стандартные дозы могут содержать для орального введения окрашивающие и ароматические вещества для облегчения введения в органйзм пациента.

Вода, соответствующее масло„ рассол, водная декстроэа (глюкоза ) и родственные сахарные растворы и гликоли, 01855 14 ванный введением специального агента у крыа.

Крысам-самцам Charles River Lewis (весом по 130-150 r каждая) подкожно

s вводят в область подошвы правой зад" ней лапы О, 1 мл вспомогательного средства (выращенный в питательной среде.

Difco,óHè÷òoæåíHûé нагревом, лиофи/лизованный микроорганизм ИусгоЬасterium Butyricum, взвешенный в >«< ральном масле, 5 мг/мл).. 20-ти непо раженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло.

Подопытных животных выдерживают 2 недели, чтобы артриту дать развиться.

Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распределяют по группам (10 крыс одинаковой стадии болезни). Необработанных контрольных животных делят на две группы по l0 экземпляров. Крысам оральным путем водят соединение.или смесь 1Ж-ного поливинилового спирта, 5ь-ной ара, вийской камеди; О.,Q-ной метилпарабен

:в количестве 10 мл/кг в первый и следующие 6 дней. Через день после введения последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней

Зв левой лапы 3 с применением дифферен циального объемометра 70101

Взвесь

Обработанная группа средний объем лапы,мл х 100 = Ф уменьшения по сравнению

Контроль (неартритный), с контролем по среднему средний объем лапы,мл объему лапы.

Контроль . (артритный) средний объем лапы,мл

Контроль (артритный) средний. объем лапы,мл

Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшения (в 4 ) нанесены на полулогарифмическую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьшение ЭД5 по сравнению -с конТ а б л я- ц а 3

В.А.ЭД,; Ж, мг/кг

Соединение оимер 2

28 с

13 10 щего начала в 104 по объему пропиаенгликоля и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией.

Для орального введения приготавливают водную взвесь так,что каждые

5 мл содержат 10 мл тонко размельченного действующего начала,. 500 мг акации, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита; 5 мг сахарина нат-, рия и 0,025 мл тинктуры ваниля.

Инъецируемые прейараты;

Парентеральный состав, пригодный для .инъецирования, получают путем растворения 13 по весу действующего начала в инъекции с хлористым натрием и доводят рН раствора до

6-7. Раствор стерилизуют фильтрацией.

В целях распределения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными лекарствами используюТ испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действенности у человека. Стандартный вид артрита - это артрит, вызтролем (объем лапы) определяют проверкой.

Даннике для некоторых иэ предлагаемых соединений приведены в табл.3 в сравнении с известными противовос-палительными средствами.

1001855 16

Продолжение табл. 3

0,8

Индометацин

Фенилбутазон

Ибупрофен

Аспирин

0,3

100

305

Определено как ь уменьшения объема лап по сравнению с контролем

Для определения и сравнения аналгетической активностй соединений дан- ных групп и стандартных лекарств используют фенилхиноновый тест на реакцию лапы.

Испытуемое соединение, взвешенное в 1ь-ной метилцеллюлозе, оральным путем вводят некормленным (17-21ч/ белым мышам-самкам (5-20 животных на двойнои слепой тест). Внутрибрюшинноiвводят водный фенилхинон (0,013 фенил-р-бензохинона) через

24 мин по 0,20 мл на мышь. Через

30 мин, начиная с введения ораль,ным путем испытуемого соединения, наблюдают в течение 10 мин харак-, терные конвульсивные движения лап у мышей, вызванные болью от введенного фенилхинона. Эффективную анальгетическую дозу для 50 процентов мышей (ЭД,) рассчитывают методом подвижного среднего значения.

Фенилхиноновый тест на реакцию лапы дает следующие аналгетические данные для предлагаемого соединения (пример 6): ЭД 29 (единицы указаны в мг/кг через 2 ч).

$(o)„-я, .Y$

49 где Х,1 и У4 имеют указанные значения подвергают алкилированию с помощью тетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в случае, когда

45 и 1-2, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбензойной кислотой, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СВА И 3651080, кл. 260-309, опублик. 1972.

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 1462/78 Тираж 416 Подписное

Филиал ППП нПатент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ пол уче ния 2- замеще нных-1Н«

-фенантро 1 9,10-с1)имидазолов общей формулы

25 где и 0 - 2;

". = СР СГ Н, х и у независимо друг от друга выбраны из группы,сос36 тоящей из Н,F или ОСН, или их солей с кислотами, если n = 0 или их солей с металлами, если п=1-2, о т л и ч à ю шийся тем, что соединение формулы

3$ Х