Способ получения замещенных n-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ - тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант

Авторы патента:

C07D513/04 - орто-конденсированные системы

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

A61K31/41 - содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

COOS СОВЕТСКИХ

СОИИАЛИСТИЧЕ(НИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

Я вЂ” И

0-С-МН-

3T вЂ” И р„- вЂ” SвЂ”

С2-С

0= С-0К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И СТНРЦТИЙ (21) 3212053Д3-04 (22) 17.11.80,, (31 ) 0966 31 (32) 23.11.79 (33) СИА (46) 15.09.83. Бюл.934 (72) Сол Бернард Кейдин (СИА) (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.964.4.07(088,:8) (56) 1. Шредер Э. и Любке К. Пептиды.

Ч.1, И,, "Иир", 1967, с.116.. (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗИЖЦЕННЫХ

Я-(5-ТЕТРАЗОЛИЛ)-1-КЕТО-1-. Н-ТИАЗОЛ .(3,2-А) ПИРИИИДИН-2-КАРБОКСАИИДОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ И ЕГО BAPHAHT (57 )4.Способ получения замещенных И (5-тетразолил) -1-кето-1Н-тиазол (3, 2-а1 пиримидин-2-карбоксамидов формулы Х

Я где каждый из К и К означают водород нли алкил С - С или 1» и 8z взятые

I вместе, означают алкилен C>- Cy нли фенилалкилен CO- Сп при условии,что образованная таким образом кольцевая система является 5-8-членной, илн их солей,отличающийся тем что соединение формулы П

Фде значения Pq u RZ указаны выше вводят во взаимодействие с одним мо,лярным эквивалентом 5-аминотетразола в присутствии одного молярного

„„SU„,„А

559 . 7 513 04 A 61 К 31 505

Г " эквивалента Й, и -карбонилдиимидаэола s качестве дегидратационносвязующего агента при 20-1006С в диметилформамиде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ получения замещенных н- (5-тетразолил)-1-кето-1Н-тиаэол

13,2-а пиримидин-2-карбоксамидов формулы 1 о Е-аЖ I. I

М . где каждый из К1 и а< означает водород нли алкил С1- Cg или К H Йд Взя» тые вместе, означают алкилен С>- С9 р или фенилалкилен C8» CH при условии,„ что образованная таким образом кольцевая система является 5-8-членной или нх солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения формулы П

0>С-И где значения Й и 9z указаны вйае, подвергают взаимодействию с молярным.. эквивалентом хлорангидрида формулы Ш. где Я - « лкил, бензнл, фенил, в присутствии Т эквивалента триэтиламина о при 0-+5 С в метилхлориде и полученные соединения,формулы 1Ч

1042620

Изобретение относится к способу получения новых замещенных М --р-тет ° разолил) 1-кето-1Н-тиазол (3,2-а) пирнмидин-2- карбоксамидов вЂ” биологически активных соедйнений, которые 5 могут найти применение в медицине.

Известен способ образования амид- ной связи путем непосредственной конденсации соединений, содержащих карбо ксильную группу с амннопроизводными в присутствии дегидратационносвяэуmqего агента (И, М -карбонилдиимидазола . Процесс образования амида происходит уже при комнатной температуре с хорошим выходом и отличается простотой проведения эксперимента и незначительной тенденцией к рацеми-i эации j1j .

Известен также способ получения амидов путем ацилирования аминов кар-. боновыми кислотами методом смешанных 20 ангидридов. Процесс протеКает в мягких условиях, образование амидной свя зи при этом не сбнровождается побочными реакциями, выход продукта почти количественный (1) .

Цель изобретения вЂ” получение новых соединений -замещенных Й ф-тетразолил} -1-кето-1Н-тиаэол(2,2-а) пи-I римидин-2-карбоксамидов, обладающих

Фармакологическими свойствами, и 30 .его вариант.

Поставленная цель достигается способом получения замещенных gi(5тетразолил -1-кето-1Н-тиазол (3,2-а) пиримиднн-2-карбоксамидов Формулы Л

35 . -. g где каждый йз f j и Мт означают водо-род или аякил С -. cq или R< и Яд, взятые вместе, . означают:: алкилвн .

Cq- С ИЛИ ФЕййдаЛКИЛЕИ С»-. Сф Пр»40 условии, что образовайная таким образом кольцеаая система является

5-В-mresaeN> или iix солей, заключающимся в том, что жедйнвния

45 Формулы Э

9®Ф"Ю?

1 6 6Щ где каждый:ив 4 и М», означают водо-, РОД ИЛИ а72КИЛ С.(» С или 1 И Й.2 вЗЯ» тые вместе, означают алкилен С- Су или фенил-алкилен Су- С,при условии, что образованная такий образом кольгде Й, R и Й имеют указанные зна-. чения, вводят во взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в диметилацетамнде при комнатной тем пературе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или s виде соли. цевая система является 5-8членной, или их солей, . заключающимся в том, что соединение

Формулы П где. значения Й и Rg указаны выше, вводят во взаимодействие с одним молярным эквивалентом 5-аминотетразола в прииутствии одного молярного эквивалента Н, Й -карбонилдиимида- зола в качестве дегидратациониосвя-: зующего,агента при 20-10ÎOC в диме» тилформамиде с последующим выделе-: нием Целевого продукта. в свободном

Миде или в виде соли.

Поставленная цель достигается способом получения замещеиных N "

35-тетразолил.-1-кето-18-тиазол; (3, 2-а) пириждин-2- кар»боксамифов ф.р.„.ы т

1042620

О 1 ) У .0R где Я - алкил, бензил, фенил, в присутстнии I эквивалента триэтиламина при 0-50С в метилхлориде и по- 10 лученные соединения формулы IV

Пример 1. 2-Амино-4-этил5-метилтиазол. 30

К кипящему раствору тиомочевины (20,9 r 0,275 моль) в 250 мл этанола ..добавляют по каплям раствор 2-бром 3 метанола (41,3 г, 2,25 моль) в 50 мл этанола в течение 25 мин. Затем смесь35 кипятят 2 ч с обратным холодильником,. при этом объем ее уменьшается до

100 мл. Охлаждают, сырой продукт отделяют фильтрованием в виде гидробромидной соли калия. Затем растворяют 40 .н воде и переосаждают из водной гидроокиси. Получают 2-амино-4-этил-5метилтетразол 15,1 r, т.пл. 45-50 С, О °

Й/С рассчитано 142, найдено 142.

Используя этот же метод, .1-бромо2 гептанон, 3-бромо-4- гептанон и

4-.бромо-2>5-диметил-2-гексанен превращают в 2-амино-4-пентилтиазол, 2-амино-4-этил-5-пропилтиазол и

2-амино-4,5-диизопропилтиазол соот50 ветстненно.

Пример 2. 2-Амино-4,5-диэтил- тиазол-гидрохлорид.

Смесь тиомочевины (21,8 г, 0,286 моль), 4-хлор-3-гексанона ,.(34,4 r, 0,26 моль) и 200 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждают, растноритель отгоняют, получают сырой продукт в виде белого твердого вещества. Белые: кристаллы 4,5-диэтилтиазол гидрохлорида перекристаллизонывают из смеси этилацетата и этанола, полу,чают 31 r, т.пл. 154-156 С. 65 где. значения f(< и К указаны выше, подвергают взаимодействию с молярным эквивалентом хлорангидрида формулы М

С о 0©

6-Оа где Р, R è К имеют указанные зна- чения, вводят во взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в диметилацетамиде при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или н виде соли.

П р и и е р 3. 2-Амино-циклогептантиазол.

Смесь из тиомочевины (41,9 г

0,55 моль),. 2-хлорциклогептанона (72„3 г, 0,49 моль) и 500 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель отгоняют и полученное полутвердое вещество распределяют между этилацетатом и водой. Непрореагировавший хлоркетон извлекают упариванием этилацетатной фазы объединяют с 20 г тиомоче. вины и после кипячения н течение 24 ч в этаноле с обратным холодильником этанол удаляют и дополнительный сырой продукт распределяют между этилацетатом и водой, как это указано, В каждом случае продукт извлекают подщелачиванием водной фазы гидро..окисью аммония, экстракцией этилацетатом, высушиванием над безводным сульфатом натрия, удалением раст- ворителя до маслообразного остатка, отверждением с помощью растирания с гексаном и фильтрацией..Очищенный

2-аминциклогептентиазол перекристаллизовывают из циклогексана (49,5 г, т.пл. 77-78,50C).

Пример . 4. 2-Амино-4-изопропилтиазол

К .суспензии тиомочевины (52,5 г

0,69 моль) в 400 мл этанола добавляют 1-бром-3-метил-4-бутанон (109,5 г, 0,66 моль) . Проходит экзотермическая реакция, вызванная растворением, смесь кипятят с обратным холодильником при внешнем нагревании в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и полученное масло кристаллизуют при стоянии. Чистят

2-амино-4-изопропилтиазол гидробромид (,104,4 г, т.пл. 74-76 С) растиранием с эфиром.

Гидробромидную соль превращают н свободное основание (58,6 г) раст-. ворением соли в воде, подщелачива,нием избытком гидроокиси аммония, .экстракцией свободного основания

;эфиром, нысушиванием эфира над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя до маслообразного остатка.

Пример 5. 2-Амино-б-фенилциклогексентиазол.

К суспензии тиомочевины (397,5 мг, 5,22 ммоль) в 6 мп этанола добавляют 2-бром-4-фенилциклогексанон (1,2 г 7,74 моль}, происходит экзотермическая реакция и растворение.

Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, растворитель удаляют, получают сырой продукт в виде гидробромида.

Сырую соль растворяют в теплой .воде, раствор фильтруют и свободное. основание осаждают гидроокисью аммония. Сырое основание отфильтровывают и чистят кристаллизацией из смеси воды

1042620 этанола, получают 2-амино-5-.ôåíèëиклогексентиаэол (802,4 r,т.пл. 181183 С), Альтернативно в большом масштабе .с использованием 8,2 г тиомочевины, 24,6 r 2-бром-4-фенилциклогексанона и 125 мл этанола реакционную смесь росле 30-минутного кипячения с обрат ным холодильником охлаждают в ледяной .бане и гидробромидную соль отделяют фильтрованием. Гидробромидную соль растворяют в воде, содержащей .следы этанола,при нагревании и свободное основайие (10,4 г,т.пл. 180182 С),осаждают. добавлением избытка гидроокиси аммония. 15

Таким же методом 2-бром-3-фенилциклопеитанон, 2-бром-3,5-диметилциклогексанон, 2-бром-3,5,5-триметилциклопентанон и 2-бром-5-циклооктанон превращают либо в соль 20 гидробромида, либо в свободное основание 2-амин-б-фенилциклопентентиаэол,2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол,2-амин-4,4,6-триметил.вЂ” циклопентентиазол и 2-амин-7-метил- 25 циклооктентиазол соответственно.

Пример 6. 2-Амино -Б«метилциклогексентиазол.

К суспензии тиомочевины (22,3 г

0,29 моль) в 275 мл этанола.добавляют 2-бром-4-метилциклогексанон и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин. Затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт извлекают в виде гидробромидной соли фильтрованием.

Сырую соль растворяют B теплой воде фильтруют и подщелачивают гидроо кисью аммония для осаждения свободного основания в виде масла, которое кристаллизуют при охлаждении. 40

После перекристаллизации из циклогексана получают 2-амин-6-метилциклогексентиаэол (25,2 r) с т.пл.98100ОС °

Пример 7. 2-Амин-б,б-ди- .45 метилциклогексентиазол, 2-Амин-б,б-диметилциклогексен-. тиазол (9,8 г, т.пл. 109-111 С) получают .из. тйомочевины (9,2 г, 0,12 моль) и 2-бром-4,4-диметил- 5О циклогексанона (22,6 r, 0,11 моль) в 100 мл этанола согласно спосо бу, описанному в примере б.

Пример 8. 2-Амин-4»(2-бутил) тиазол.

Тиомочевину (16,7 г, 0,22 моль), 1-бром-3 метил-2-пентайон (36 г

0,2 моль) и 100 мп этанола объединяют и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют водный раствор гидроокиси калия . 6О (3 И,100 мп) и кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 0,5 « » Реакционную смесь охлаждают, подкисляют соляной кисло той и примеси экстрагируют эфиром. 65

Водную фазу подщелачивают пидроокисью аммония и продукт экстрагируют эфиром. После. промывки водой и сушки над безводным сульфатом натрия эфир удаляют, получают 10 г

2-амино-4-(2-бутил)тиазола в виде темно-коричневого вязкого масла.

Пример 9. 2-Амино-5-метилтиазол.

Смесь тиомочевины (45,7 r, 0,6 моль) и пропиональдегида (7,4 r, 0,3 моль) с 150 мл хлороформа охлаждают в ледяной бане. В течение

15 мин добавляют сульфурилхлорид (44,5 г, 0,33 моль). Экзотермическую реакцию проводят между 15-24 С.

Газовыднление, которое происходит при добавлении в течение 1 ч после добавления, заканчивается. Большую часть хлороформа упаривают на паровой бане. Добавляют этанол (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитепь отгоняют, маслообраэный остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют свежеперегнанным этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют этилацетат, получают сырой продукт в виде белого твердого вещества. Очищенный 2-амин -5-метилтиазол (8,36 г,т.пл. 94-95 С) получают перекристаллизацией из циклогексана.

Пример 10. 2-Амино«5-этилтиазол.

К смеси из тиомочевины (45,7 г»

0,6 моль) и бутиральдегида (21,6 г

0,3 моль) в 150 мп хлороформа, охлажденной в ледяной бане, в течение

15 мин добавляют. сульфурилхлорид (44,5 F 0,33 моль). Экзотермическую реакцию проводят при 15-25 С. Газовыделение происходит в процессе добавления сульфурилхлорида в течение 1 ч после него. К смеси добавляют этанол (400 мл хлороформ упа-, ривают и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение йочи (приблизительно 16 ч). Раствори тель отгоняют маслообразный остаток йерекристаллизовывают иэ циклогексана, получают 2-амин-5-этилтиаэол (11,7 г т.пл. 54-55oI )

Таким же способом пентаяаль, 3метилбутаналь и гептаналь превращают в 2-амин-5-пропилтиазол,2-амин-5-иэо» пропилтиазол и 2-амин-5-пентилтиазоп соответственно.

Пример 11 ° 2-(2,2-Дикарбеток4 сиэтениламино) -4,5-диметилтиазол.

2«Амин 4,5-диметилтиазол (2,56 r

20 ммольф диэтилэтоксиметиленмало-, нат (4, 8 г 22 моль) и этанол (5 ил, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакциснную смесь1042620 охлаждают и сырой продукт осаждают гек саном. Очищенный 2- (2, 2-дикар- бэтоксиэтиниламино1-4,5-диметилтиазол (4,21 г, т.пл. 82-83,5 C) получают перекристаллизацией из гексана.

Пример 12. 2-(2,2-Дикарб этоксиэтениламино) -4-этил-5-метилтиазол.

2-Амин-4-этил-5-метилтиазол (2,84 г, 20 уллоль ) и диэтилэтокси- метиленмалонат (4, 76 г, 22, ммоль )

;объединяют и нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Продукт, полу- ., ченный в виде масла„ охлаждают и используют без дальнейшей очистки в следующей стадии.

Таким же методом 2-амин-4-пентил тиазол, 2-амин-4-пропил-5-этилтиазол,. 2-амин-4,5-диизопропилтиазол, 2-амин-5-пропилтиазол, 2-амин-5изопропилтиазол, 2-амин-5-пентилтиазол, 2-.амин-б-фенилциклопентиазол, 2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол, 2-амин-4,6,6-триметилциклопентентиазол и 2-амин-7-метилциклооктентиазол превращают в соответствующие 2-(2,2-.дикарбэтоксиэтениламино) тиазольные производные.

Подобным способом соответствую-.. щие диметил, дипропил .и диизопропиловые сложные эфиры получают с применением соответствующего диметил-, дипропил- и диизопропилэтоксимети ленмалоната вместо диэтилэтоксиметиленмалоната..

П. р и м е р 13. 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4-метил-5-этилтиаэол.

Смесь диэтилтиазол гидрохлорида (15,4 r < 80 ммоль), диэтилэтоксиметилен малоната (19,0 г 88,.ммоль ) триэтиламина (8,1 r, 80.,ммоль) и этанола (125 мл) кийятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют. Полученный полутвердый продукт распределяют между этилацетатом и водой. 2(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4,5,диэтилтиазол (28,6 г) получают в виде золотистого масла из этилацетатной фазы путем сушки над безводным сульфатом натрия и.удаления растворителя.

Подобным способом гидробромидные соли 5,7-диметилциклогексентиазола

4,4,6-тоиметилциклопентентиазола и 7-метилциклооктентиазола превращаются в соответствующие 2-(2,2- дикарбэтоксиэтениламино) тиазольные производные.

Таким же способом . соответствующие диметил-, дипропил- и диизопропиловые сложные эфиры получают заменой диэтилэтоксиметиленмалоната на соответствующий диметил-,дипропил. или диизопропилэтоксиметиленмалонат.

Пример 15. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентатиазол.

Смесь 2-аминоциклопентентиазола (3,8 г, 34,5;ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалоната (8,2 r, 38 ммоль г ают на паровой багге а теч

100 мин. Реакционную смесь охлаждают и 2- (2, 2-дикарбэтоксиэтенилаглино) циклопентентиазол (7,0 r, при хроматографии в тонком слое силйкагеля в сглеси .. хлороформ/ 1 Ъ з тантал 1 0,6) кристаллиз уют .из гексана.

Пример 16. 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) циклогексентиазол.

Смесь 2-зглияоциклогексентиазола

15 (7,7 г 50 ммоль }, диэтилэтоксиметиленмалоната {11,9 г 55 мглоль)и

10 мл. этанола кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. Ре акционную смесь охлаждают. Получен20 ный 2-(2,2 -дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (15 r) в смеси переосаждают из 50 мл гексана.

При хроматографии в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ/1%

25 этанол К g 0,5.

Альтернативно смесь 5 8,4 г 2аминоциклогексентиазола, 89, 82 г диэтилэтоксиметиленмалоната и

584 мл циклогексана кипятят с обратным холодильником в атмосфере кислорода в течение 2,5 ч,охлаждают при 15ОС и продукт (96 г, т.пл.

113 С ) извлекают фильтрацией.

Пример 17. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклооктентиазол.

2-Аминоциклооктентиазол (2,0 г

11 смоль)и диэтилэтоксиметиленмалонат, (2,62 r 12,1 тюль ) объединяют и нагревают .на паровой бане в течение 2,75 ч. Реакционную смесь охлаж49 дают и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино} циклооктентиазол (3,18 r npu хроглатографии в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ / 1% этанола в качестве элюанта К1 0,6) переосаж45 дают при добавлении гексана.

Пример 18. 2-(2,2-Карбэтоксиэтениламино) -4-метилтиазол.

2-Амино-4-метилтиазол (4,57 r

40 мглоль ) и диэтилэтоксиметилмало5g нат (9,51 г, 44 смоль ) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино)4-метилтиазол (9,8 r, gg 0,5 при хроматографировании в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ /1%

:этанол) осаждают добавлеиием 60 мл

:гексана.

П р и м е, р 19. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино ) тиазол.

Смесь 2-аминотиазола (10,0 г 0,1 моль) и диэтилэтоксиметиленмалоната (23,8 г> 0,11 моль) нагревают на паровой бане в течение 1,25 ч . ф5 Реакционную смесь охлаждают и полу1042620

10. чающееся полутвердое вещество перекристаллизовывают из гексана, получают чистый 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) тиазол (,17,2 г с двойного опыта). Rg 0,6 при тонкослойной хроматографии на силикагеле.в хлороформе/1Ъ этаноле.

Пример 20. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -5-метилтиазол.

2-„Амино-5-метилтиазол(6,85 г, 60 ммоль ) и диэтилэтокснметилен- 10 малойат (14,3 r, 66 ммоль) нагревают на водяной бане в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и продукт осаждают добавлением приблизительно

75 мл гексана. 15

Очищенный 2- (2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-метилтиазол (14,1 г в двух опытах, К 0,55-0,65"по тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/14 этанол в качест- 0 ве элюанта) перекристаллизовывают из гексана.

Пример 21.. 2-.(2,2 -Дикарбэтоксиэтениламино) -5-этилтиаэол.

2-Амино-5-этилтиазол (11, 7 г, . 91 3 ммоль ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (21,7 г,100,43 ммоЫ) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 45 мнн. 2-.(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино-5-зтилтиазол, 27,2 г, 0,6 и 0,7 соответственно при тонкослойной .хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/13 этанол и гексан: зтилацетат 2:1, полученное масло охлаждают и используют непос редственно в следующей стадии.

Пример 22. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино1 -4- (2-метил-2пропил) -тиазол.

2-Амино-4-(2-метил«2-пропил) тиазол (15,6 r 0,1 моль) и диэтилэток- 40 симетиленмалонат . (23,8 г 0,11 моль} объединяют и нагревают на паровой .бане в течение 2 ч,2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4- (2-метил-2-пропил) тиазол получают в виде влажного твер-45 дого продукта, который после охлаждения используют непосредственно в сле дующей стадии.

П р и и е р .23. 2-(2,2-Дикарбэток-. .сиэтениламиио) -4-этилтиазол.

2-Амико-4-зтилтиазол (20,5 г, 0,16 моль) и диэтилэтокснметилен)малонат (35 г, 0,17 моль) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 2ч.2 (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)ц

4-этилтиазол получают s виде масла и после охлаждения используют непос.едственно в следующей стадии. 0,75 по тонкослойной хроматографий на силикагеле в смеси хлороформ/1Ъ этанола). .Подобным образом 2-амино-4-издпропилтиазол (58,6 r, 0,415 .моль) и диэткяэтокскметиленмалонат (92 мл, 0,455 моль) ПРеюращаЮт в 2-(2,2»дикарб-ф5 этоксиэтениламино1-4-изопропилтиа-. зол(й у О, 7 по тонкослойной хроматографии в смеси хлороформ/1Ъ зтанол) .

Пример 24. 2- (2,2-Дикарбэток сиэтениламино) -б-фенилцихлогексенеиа-. зол.

2 -Амино-б-фенилциклогексентиазол (10,4 г, 42,2 ммоль) и дизтилэтоксиметиленмалонат (10 мл, 49,5 ммоль) объединяют и нагревают на паровой бане; После 15 мин получают раствор.

После дополнительных 30 мин нагревания внутренняя масса отверждается.

Сырой продукт перекристаллизовывают из .циклогексана, получают очищенный

2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино)-6= фенилциклогексентиазол (15,3 г, т.пл.

131-133ОС) .

Пример 25. 2- (2,2-Дикарб этоксизтениламино) -б-метилциклогексентиазол.

2-Амино-6-метилциклогексентиазол (23,3 r 0,139 моль) нагревают на паровой байе. После 10 мин нагревания получают оранжевое масло. Нагревают еще час. Продукт кристаллизуют. Очищенный 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино1-б-метилциклогексентиазол (40,2 г, т.пл. 106-109 C) получают перекристаллиэацией из этанола.

П р и и е р 26. 2-(2,2-Дикарб этоксиэтекиламино) -6,-6- диметилциклогексентиазол.

2-Амино-б,б-диметилциклогексентиазсл (9,3 r, 53,8 ммоль) диэтилэтоксиметиленмалокат (12 мл, 59,4 ммоль) и этанол (приблизительно

5 мл) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. Этанол упаривают в начальный период нагревания. Смесь охлаждают, продукт кристаллизуют. Очищенный 2-(2,.2-дикарбэтоксиэтениламино) -б,б«диметилциклогексентиазол (14,3 г т.пл. 83 "

850C) получают перекристаллизацией из гексана.

Вычислено: С 57,93; H 6,86; Щ 7,95.

С Н 4О4 N,S

Найдено: С 57,22; Н 6,66, 7, 94.

Пример 27. 2- (2,2-Дикарбэток-, сиэтениламино) -4-(2 бутил)тиазол.

Смесь из 2-амико-4-(2-бутил тиазола (8,44 г,54 ммоль) и диэтилэтоксиметнленмалоната (11,7 r 54 ммоль) нагревают на паровой бане в течений

1 ч, охлаждают получают 2-(2,2-дикарбэтоксиэтеннламйно)-4- (2«бутил) тиазол (17,6 r, gy 0,75 по тонкослойной хро» матографии на силикагеле в системе хлороформом/1Ъ этанола).

Пример 28. Этил"-.1-кето-1Н6,7 диметилтиазол- (3,2-а) пиримидин2-карбоксилат.

2-(2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4,5 диметилтиазол..:(4,17 г, 14 ммоль) объединяют с 30 мп ЗоФ+ИеИв.- А и нагревают при .2200С в течение 1,5 ч. .Реакционную смесь охлаждают и добав1042620

12 ляют 125 мл петролейного эфира. Выделенное твердое вещество отфильтро- вывают, объединяют с маточником и хроматографируют на колонке 70х180 мм с силикагелем и хлороформом в качестве элюанта. После первой фракции в 125 мл.шесть фракций по 250 мп отбирают, растворитель отгоняют цосуха, полученный сырой продукт ,(2, 42 г, т. пл. 114-115оc чистят перекристаллиз ацией из циклогексана: этил-

-1-кето-1Н-4,5-диметилтиазол f 3,2-яц ° пиримидин-2-карбоксилата 1,64 г т.пл. 119-120оС.

ВычисленоуС 52,37,Н -4,79; Я 11„10; ионная масса 252. . t5

С«н„иj.О в

Найдено: С 52,21; H 4,35 ; И 11,23, ионная масса 252.

Пример 29. Этил-1-кето-1Н-$» метил-7-этилтиазол 73,2-а пирими-, 2О дин-2-карбоксилат.

2-(2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4этил-5-метилтиазол (6,25 r). объединяют с 30 мл Dawtbeva А и нагреваются цо 215 С в течение 2,5 ч.Реакционную р5 смесь охлаждают, добавляют петролейный эфир и сырой продукт (1,95 г} отделяют фильтрованием. Сырой продукт (630 мг) перекристаллизовывают из цик-.. логексана, .получают очищенный 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиазол (3,2-.а) пиримидин-2-карбоксилат (301- мг, т.пл. 122-124оСE.

Вычислено: С 54,12; Н 5,30;

К 10,52.

С 1Н(4 М 0 5 . 35

Найдено: С 54,09; Н 5,26, Й 10,.63. I

Пример 30. Этил-1-кето-1,Нб-этил-7-метилтиазол (3,2-а) пирими- . дин-2-карбоцсилат.

Смесь 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтенилами- 49 но) -4-метил-5-этилтиазола (12 r) и 60 млЭаа14ем А нагревают при

205оС .в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на колонке 90х205 мм с силикагелем, 4 элюируя хлороформом, содержащим 1% этанола. Семь продуктсодержащих фракций по 250 мл каждая отбирают, объединяют, отгоняют растворитель до маслообразного остатка и вновь о хроматографируют на колонке 60и600 Ьве с силикагелем с тем же элюентом.

Фракции,(165х8 мл) объединяют, отгоняют растворитель до маслообразного остатка и остаток кристаллизувт при

1растирании с диизопропиловым эфиром., ;Перекристаллизация из циклогексана" 1.-; приводит к получению этил-1-кето1Н-6-этил-7-метилтиазол f3,2-a) Пиримидин-2-карбоксилата (2,45 г, :т,пл. 65-66©С) .. Ж

Вычислено: С 54,12; Н 5;30, М 10,52, масса иона 266.

С, Ни Я, О 6

Найдено: С 54,26; Н 5,23, И10,57",.масса иона 266. 65

TI p и м е р 31. Этил -кето-1-1Н 6,7-диэтилтиазол- (3,2-а) пиримидин-2.карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино)-4,5-диэтилтиазол (26,1 г) и

300 мл2оФФегщ A объединяют и нагревают при 225оC в течение 3,5 ч. Реак- ционную смесь охлаждают и хроматограируют на колонке с силикагелем

60х320 мм2ощМегm A), промываЮт гексаном и продукт элюируют смесью гексан: хлороформ 2:1. Тридцать три фракции по 250 мл каждая. Фракции с восьмой по тридцать третью объединяют и растворитель отгоняют с получением этил. 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиа зол (3,2-aJ пиримидин-2-карбоксилат (22 г, Й 0,4-0,5 по тонкослойной хро- матографии на силикагеле хлороформ .

/19 этанола) в ниде маела.

По такой методике следующие продукты примеров 12 и 14 2-(2,2-дикарбометоксиэтениламино}-4-этил-5-метил« тиазол, 2- (2,2-дикарбопропоксиэтенил»амино -4-этил-5-метилтиазол; 2-(2,2дикарбоизопропроксиэтениламино) -4.этил-5-метилтиазол, 2-(2,2-дикарбометоксиэтениламино) -4,5-диэтилтиазол, -,(2,2-дикарбопропоксиэтениламино 4,5:диэтилтиазол, 2-(2,2-дикарбо 1 изопропоисиэтениламино) -4 5-диэтил-.

I тиазол, 2- (2, 2-дикарбоэтоксиэтенилами но)-4-пентилтидзол 2- (2,2-дикарбоэтоксиэтениламино)-4- пропил-5-этилтиазол, 2-(2,2-дикарбоэтоксиэтениламино)-4,5дийзопропилтиазол, 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-пропилтиазол, 2(, 2, 2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-изо.. пропилтиазол, 2-.(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-пентилтиазол; 2- (2, 2-динар»

;бэтоксиэтениламино} -б-фенилциклопентентиазол 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5,7-диметилциклогексентиазол, 2-(2,2-дикарбэтоксиэтеииламино)

7-метилциклооктенгиазол и 2-(2,2-дикарбэтокоиэтениламино) -4,4-б-триметилциклопентенметилтиазол - превращены соответственно в метил 1-кето-1Н-б-метил-7-этилтиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат пропил--1-кето-1Н-б-метил-7-этилтиазол (3, 2-a)пиримидин-2-карбоксилат; изопропил 1-кето-18-6-метил-7-этилтиазол (3, 2-а) пиримидин-2-карбоксилат метил 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол

«3,2-а3 пиримидин-2-карбоксилат, пропил.1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол.

«3, 2-а) пиримидин-2-карбок силат, изопропил» 1-кето-1H-6, 7-диэ тилтиазол L3,2-aj пиримидин-2-карбоксилат этил 1-кето-1Н-7-пентилтиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат, этил 1-кето-1Н-, б-этил-l-пропилтиа-. зол (3,2-а) циримидин-2-карбоксилат, этил 1-„кето- Н-6,7-диизопропил13

1042620 тиазол f3, 2-a) пиримидин-2-карбоксилат, этил 1-кето-1Н-б-пропилтиазол (3,2-a) пиримидин-2-карбоксилат, .этил 1-кето1Н-б-изопрапилтиазол (3,2-a) пиримидин-2-карбоксилат", 5 этил 1-кето-1Н-б-пентилтиазол (3, 2-a) пиримидин-2-карбоксилат, этил 1-кето-1Í-6-фенилциклопентентиазол (3,2-а)пиримидин-2-карбоксилат этил 1-кето-1Н «6,8-.диметилциклогексентиазол (3„2-aj пирммидин-2-карбоксилат, f этил 1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат", этил 1-кето-1Н-6,8,8-триметилцикло- 15 пентентиазол (3,2-a),пиримидин-2-карбоксилат.

П р,и м е р 32. Этил 1-кето-1Нциклопентеитиазол (3.,2-a) пиримидин-2карбоксилат. 20

2- (2, 2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентентиазол (7,0 г) объединяют с 40 xnDowtherrn A и нагре.вают при 225-230 С в течение часа.

Реакционную смесь охлаждают и .хрома- 25 тографируют на колонке с силикагелем (70х80 мл) .ЭеаО егп1А промывают гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1Ъ этанола. Отбирают четыре фракции по 250 мл каждая, объединяют и отгоняют растворитель в остатI ке масло. Часть масла кристаллизуют растиранием с. циклогексаном с получением сырого продукта (1,91 г) . Перекристаллизацией сырого продукта (.0,6 г) получают очищенный этил 1-ке- З5 то-1Н-циклопентентиазол (3,2-а пиримидин-2-карбоксилат(0,33 г, т.пл. 102103 С).

Вычислено: С 54,53, Н 4,58; Н 10 60.

СИ Н<1 яя-O Э.., - 40

Найдено:" С 54,54q Н 4,71; Й 10,71.

Пример 33. Этил 1-кето-1Нциклогексентиазол (3,2-а) пиримидин- .

2-карбрксилат.

2"(2,2-ЛИкарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (12,6 r)I .:-: объединяют с 125:млЗоФЬегв A и .нагревают при 230 С в течение 25 мин»

Реакционную смесь охлаждают и. хроматографируют на силикагеле 180х, . 50 ,х 320 им .ЭоефЪ|мт A отмывают гексаиом и продукт элюируют смесью. хлоро.,форм/1% этанол в 14 фракций по. 125 мл. каждан. сырой. этйл 1-кето-1н-циклогексентиаэол(3,2-a) пиримидин-2- о карбокоилат {10,7 r, т.пл. 92-94 С), получают объединением фракций и от-:

:гонкой растворителя., Альтернативно 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (30 r, 0,25 миль) трифторуксусный ангидрид, -101 г, 68 мл, 0,48 моль) толуол(0,8 л) и этанол (1 л) объе. диняют и кипятят с обратным холодильни- ком в течение 21 ч. Реакционную смесь ф5 охлаждают и добавляют 300 мл воды.

Слой толуола отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают, концентрируют до 150 мл (суспензия), разбавляют 1 л этанола (раствор), концентрируют до 280 мл, охлаждают до 5 С, измельчают и отфильтровываО ют с получением относительно чистого этил- 1-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилата (47 г т.пл. 105-106 С) .

Пример 34, Этил 1-кето-1Н 1 циклогептентиазол (3,2-aj пиримидин2-карбоксилат.

2-Аминоциклогептентиазол (25,2. г, 0,15 моль), диэтилэтоксиметиленмалонат (35,1 r., 0,165 моль) zI3owibet m

A (400 мл) объединяют и нагревают при 220-230 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (90х235 мм1.ЭоМ)CrmA элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью 1:1 гексана и хлороформа в тридцать фракций по 500 мл каждая, Фракций с шестой по тридцатую объединяют и растворитель отгоняют с полу»;

-чением сырого продукта в виде влажного твердого вещества. Очищенный этил 1-кето-1Н-циклогептентиазол .. 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат(27,1 г, .т.пл. 78-79ОС) получают перекристаллизацией из циклогексана.

Такой же продукт получают при нагревании 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) . циклогептентиазола aD oWtber pj

А, выделении его н очистке подобным способом.

Пример 35. Этол 1-кето-1Нциклооктентиазол (3,2-aj пиримидин2-карбоксилат.

Смесь .2- (2,2-дикарбэтоксиэтениламино) циклооктентиазола (3,13 г) с 30 мл

Эащ1Мгп A нагревают при 2200С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и храматографируют на силикагеле (70x190 мм) Я0 ЙЕ1 1п A элюируют, Гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1%.этанола в четыре фракции по 125 мл. Фракции объединяют раствориР / тель отгоняют до маслаобразного остам ,ка и твердый этил,1-кето-1Н-циклооктентиазол 13,2-а1 .пиримидин-2-кар-

-боксилат (1,95б гggg 0,5 после тон-. кослойной хроматографии на силииагеле: хлороформом/13 этанола) получают растиранием с гексаном.

П р и.м е р 36. Этил 1-кето-1Н7.-метилтиазол 13,2-а1 пиримидин-.2- . карбоксилат.

Смесь -2-1,2,2-дикарбэтоксиэтенил амино)-4-метилтиазола (9,9 г3 й1, 50. млЬоМЬенп А нагревают до 220 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 мл гексана и сырой продукт отфильтровывают.

Перекристаллизация сырого продукта

:. 1042620

1 6 из этанола проводит к очищенному этил 1-.кето-1Н-7-метилтиаэол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилату (4,6 r, т.пл.

187 189о C)

Альтернативно этот сложный эфир получают конденсацией 2-амина-4-ме тилтиазола непосредственно с этил-. этоксиметиленмалонатом путем кипячения с обратным холодильником в трихлорбензоле.

Пример 37. Этил 1-кето-1Н- 10 тиазол (3,2-aJ пиримидин 2-карбокси- . лат.

2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламинэтиазол (17,2 r) объединяют с 200 мл

Оощ Ье m A и нагревают до 215 С в те- 15 чение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают. К полученной суспензии.. добавляют 100 мл гексана и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллиэация из этанола проводит к полу- 20 чению очищенного этил 1-кето-1Нтиазол (3,2-а) пиримидин -2-карбоксилата (8,0 г т.пл..184-185 С).

Альтернативно.. этот сложный эфир получают конденсацией 2-аминотиазала непосредственно с этилэтоксиметиленмалонатом путем кипячения с обратным холодильником в трихлорбензоле.

Пример 38. Этил 1-кето1Н-6-метилтиазол (3,2-а) пиримидин2-карбоксилат.

2 (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)

5-метилтиазол (14,1 r).объединяют с 150 млЭоайвпм A и смесь нагревают до 220 С, в течение 1,5 ч. Реакцион- З5 ную смесь охлаждают и добавляют

300 мл гексана. Продукт извлекают фильтрацией и.очищенный этил 1-кето-1Н-б-метилтиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат (6,4 г т.пл. 40

149-151 С) получают перекристаллизацией ие диизопропилового эфира.

Альтернативно этот сложный эфир получают конденсацией 2-амина-5метилтиаэола непосредственно с этил-. 4 этоксиметиленмалонатом в кипящем трихлорбензоле.

Пример 39. Этил 1-кето1Н-6-этилтиазол (3,2-а) пиримидин- .

2-карбоксилат.

2- (2, 2-Дикарбэ ток си э тениламино)

5-этилтиазол (25,7 r 86 ммоль), трифторуксусный.ангидрид (36,2 r

172 ммоль) и толуол (150 мл) объединяют ы нагревают с обратным хо.лодильником приблизительно 20 ч. Ф ,Из реакционной смеси отгоняют растворитель досуха, остаток растворяют в 300 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщен- бО ным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют досуха и растирают с диизопропиловым эфиром, получают этил 1-кето-1Н-6-этилтиа- 65 зол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилата (17,8 г, т,пл. 148-150ОC). Часть продукта (5,2 r) перекристаллизовывают из 75 мл этилацетата -с получением очищенного продукта (4,1 r> т.пл. 149-1500C}.

Вычислено: С 52,37; Н 4,79, . 11,10.

СЦ Н1 Hq 035 °

Найдено: С 52,30, Н4,51,,N .11,14.

Пример 40. Этил 1-кето-1Й7-(2-метил-2-пропил) тиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)4-(2-метил-2-пропил) -тиазол (32,6 г} объединяют с.400 млРочАбенЪ A и нагревают до 230 С.в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60хб00.мм).Soviet, hetm A элюируют гексаном. Продукт элюируют хлороформом. Собирают девять фракций по 500 мл. Объединяют фракции с шестой по девятую и растворитель отгоняют досуха, получают этил 1-кето1Н-7- (2-метил-2-пропил) тиазол 3, 2-а пиримидин-2-карбоксилата (11,4 г т.пл. 145-147 C).

Дополнительный продукт получают, (2,04 г) из пятой фракции отгонкой растворителя до образования влажного твердого вещества и растиранием его с циклогексаном. 1 r из большей партии ерекристаллизовывают из пиклогексана, получают очищенный продукт (0,62 г, т.пл. 148-149 Cj..

Вычислено: С 55,70; Н 7,55, М 9,99; с д н ь н,О,Ь..

Найдено: С 55,14; Н 5,58, Й 9,95.

Пример 41, Этил- 1-кето-1Н-7этилтиазол (3,2-а1 пиримидин-2-карбоксилат.

2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламк но)4-этилтиазол (47,7 г 0,16 моль. ) пере! мешивают в 500 мп толуола и добавляют трифторуксусный ангидрид (45 мл, 0,32 моль) . При смешении смерь разо-! гревается. Реакционную смесь"нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, охлаждают и добавляют .к ней 250 мл этилацетата. Смесь осторожно экстрагируют 250 мл водного раствора бикарбоната натрия (выделение . двуокиси углерода) и затем 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха.

Остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизация сырого продукта из ацетонитрила приводит к получению очищенного этил

1-кето-1Н-7-этилтиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоксилата (10,33 г, т.пл. 175-177 С).

Вычислено: С 62,37, Н 2,79,К 11.10

СМ Н1 Й, ОЗ

Найдено: C 52,34, Н 4„85;И 11.27.

1042620

Вторая порция продукта (1,58 r, т.пл. 176-178 С) получена из маточной жидкости с ацетонитрилом.

П р .и м е р 42 ° Этил,1-кето-1Н7-изопропилтиазол,3 2-а) пиримидин-, I

2-карбоксилат. - Смесь 2-(2,2-дикарбэтокси) -4-изопропилтиазол (10 г) и 100 мл 3)owtberm

A нагревают при 2200С в течение . 2 ч, охлаждают до комнатной температуры в течение ночи.и вновь нагре- 1р вают до 220 С дополнительно в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 200 мл гексана, нерастворимые примеси отфильтровывают. Гексан отгоняют и остаток хроматографируют на 500 г силикагеле.ПовН)е m A элюируют гексаном и продукт элюируют хлорофор-,, . мом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель отгоняют 2р досуха, остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и продукт (т.пл. 143-1440C) извлекают фильтрованием . Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с получением. g5 очищенного этил 1-кето-1Н-7-изопропилтиазол (3,2-а пиримидин-2-карбоксилата (1,49 г, т.пл. 145-1470C).

ЯИР: синглеты 8 8,6 и 0 7,3, соответствующие каждый одному протону, и мультиплеты при84,2 и о 1,2 соот.ветствующие трем протонам и девяти протонам соответственно.

Пример 43. Этил 1-кето-.1Н7-фенилциклогексентиазол (3,2-а)

35 пиримидин-2-карбоксилат.

2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)6-фенилциклогексентиазол (15,3 г, 38,2 ммоль) суспендируют в 150 мл толуола. трифторуксусный ангидрид 4Р (10,8 мл,76,5 ммоль) .добавляют и полученнйй прозрачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, 45 разбавляют 150 мл этилацетата, дважды экстрагируют 150 мл 5Ъ карбоната калия и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным суль4атом 5р натрия, отгоняют растворитель досуха.

Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением очищенного этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиаэол (3,2-а) пиримидин2-карбоксилата (9,89 r т.пл. 160161 5оС}:

Пример 44. Этил.1-кето-1Н7-метилциклогексентиазол (3,2-а пиримидин-2-карбоксилат. ®

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино}6-метилциклогекСентиазол (40,2 г

0,119 моль) растворяют в 400 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид (32,5 мл, 0,237 моль)„при- 45 чем смешение экзотермнчно. Реакцион- ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи (16 ч)ох1 лаждают до комнатной температуры, разбавляют 400 мл этилацетата, дважды экстрагируют 400 мл.1Н карбоната калия и один раз 400 мл на- сыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют .растворитель досуха. Перекристаллизация из циклогексана, содержащего небольшое количество ацетата, приводит к полу-. чению очищенного этил 1-кето-1Н-7метилциклогексентиазол (3,2-aJ пиримидин-2-карбоксилата (29,3 г, т.пл, 127-129 С).

Пример 45. Этил 1-кето-1Н7,7-диметилциклогексентиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2,2-Дик рбэтоксиэтениламино)б,б-диметилтиазол (13 г, 36,9 ммоль) растворяют в 130 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид (10,4 мл, 73,6 .ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл этилацетата, экстрагируют дважды 130 .мп насыщенного раствора бикарбоната натрия и один раз

150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют досуха. Перекристаллизация из гексана приводит к получению очищенного этил 1-кето-1Н-7,7-диметилциклогексеигиииол f3 2-a) лиримиции-2;

0 карбоксилата 9,40 г, т.пл. 92-94 С).

Вычислено: С 58,90 Н 5,92; Я 9,14 °

С Н,6 Н О g.

Найдено: С 58,93, Н 5,48 Я 9,01.

Пример 46. Этил 1-йето-1Н-7(2-бутил1 тиазол (3, 2-а пиримидин-2карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино -4-(2-бутил) -тиазола (17,6 ij с 175 mr309rthetm A нагревают до

225ОС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60х600 мм).Qoetheprn A элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ! гексан 2:1 ° Фракции 4-8 (ЬОО мл каждая) объединяют и растворитель отгоняют до маслообразного остатка, который растворяют в 400 мл горячего гексана, обработан активированным углем и охлажден с по. лучением кристаллического этил 1-кето-1Н-7- (2-бутил1 тиазол (3, 2-aj пири.мидин-2-карбоксилата (2,12 г т.пл.

105, 5-10 80С) °

Вычислено: С 55,70; Н 5,75;й 9,99.

С Н б И О Ь „°

Найдено: С 55,82ф Н 5,40,k 10,22, Пример 47. 1-кето-1Н-6>7 диметилтиазол (3,2-а) пиримидин-21карбововая кислота.

1042620

Этил 1-кето-1Н-6, 7-диме тилти азол (, 3,2-a) пиримидин-2-карбоксилат

t,$,41 г)нагревают на паровой бане с 20 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 1 ч. Растворение происходит в течение нескольких минут и твердый продукт начинает о6разовываться в конце периода реакции.

Реакционную смесь охлаждают и продукт извлекают, фильтрованием. Перекристаллизация из этанола приводит 19 к получению очищенного-1-оксо-1Н-6,7диметилтиазол (3,2-aJ пири мидии-2карбоновой кислоты (508 мг, т.пл.189- .

190оС)

Вычислено: С 48,21; Н 3,60; 3 12,4ф15 масса иона 224.

С Н%О X

Пример 48, 1-кето-1Н-6-ме тил-7-этилтиазол (3,2-а,пиримидин"

12-карбоновая кислота.

Этил 1-кето-1H -6-метил-7-этил тиазол (3,2-a) пиримидин 2-карбокси- 25

;лат (971 мг) нагревают на паровой бане с.15 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходило мгновенно, Нагревание продол-жают в течение 2,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждают, образующийся продукт отфильтровывают с по-лучением твердого вещества. Перекрис, таллизация сырого продукта из изопропилового спирта приводит к получению 1-кето-1Н-б-метил-7.-этилтиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоновой кис, лоты (354 мг, т.пл. 201-202ОС).

-Вычислено. : С SO 41, Н 4,23, 11,75, С (О Н 1р О Я, Б. 40

Найдено: С 5 0,28; Н 4,26; И 11,80.

Пример 49 1-Кето-1Б-бэтил-7-метилтиазол 13, 2-a) пиримидин2-карбоновая кислота.

Этил 1-кето-1Н-б-этил-7-метилтиазол (3, 2-aj пиримидин-2-карбоновую. кислоту (1,33 г) нагревают на паровой бане с 10 мл 48%-ной бромисто- . водородной кислоты в течение 30 мий, при этом образуется твердый осадок. ц

Смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. ПерекристаЛ«.. лизация из изопропанола приводит к получению очищенной 1-кето- .1Н6-этил-7-метилтиазол (3,2-aj пиримидин-2-карбоновой кислоты (596 мг, т.пл. 174-176OC) .

Вычислено: С 50,41, Н 4,23; Я 11,75.

С О.Н Z Oq N, S.

Найдено: С 50,44, Н.4,22;И. 11,82;

Пример 50. 1-Кето-1Н-6,7диэтилтиазол (3, 2-а пиримидин-2-кар боновая кислота.

Этил ;1-кето- 1H-6,7-диэтилтиазол (3,2-aj пиримидин-.2-.карбоксилат .(19,2 r) нагревают до 85ОC с 48%-ной 65 бромистоводородной кислотой в течение 1 ч. Отмечено выделение гаэа вероятно, продукт карбоксилирова,ния) . Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают концентрированныМ раствором гидроокиси аммония и не- прореагировавшее вещество и примеси экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют уксусной кислотой и твердое вещество извлекают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола .с получением частично очищенного продукта .(5,4 г) в двух опытах..Частично очищенный продукт (2,5 г) перекристаллизовывают второй раз из изопропанола с получением очищенной 1-кето1Н-6,7-диэтилтиазол (3,2-a| пиримидин-2-карбоноиой кислоты (1,6 г т.пл. 104-106 С, разложение) ..

Вычислено: С 52,37 H74, 49,Й 11 10.

С Нц О,», Найдено: .С 52,31; Н 4,79;Я 11 16.

Пример 51. 1-Кето-1Н-циклопентентиазол 3,2-а) пиримидин-2-кар-, боновая кислота.

Этил 1-кето-1Н-циклопентентиазол (3,2-а)пиримидин-2-карбоксила (1,3 г) нагревают с 15 мл 48%-ной бромистоводородной..кислоты на паровой бане в течение 30 мин. Растворение происходит через 5 мин, твердое вещество выпадает в осадок в конце периода нагревания. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристал-. лизация из изопропанола приводит к получению очищенной 1-кето-1Нциклопентентиазол (3,2-а) пиримидин2-карбоновой кислоты (0,51 г т.пл.

202-203, 5О С), Вычислено.: С S0,84; Н 3,41;М 11,86, С ÎHq О Я 5. Найдено: С 50,42; Н 3,57, и 11 65 °

Натриевые и калиевые соли получают растворением свободных кислот в воде с одним эквивалентом соответст.вующей гидроокиси и воду отгоняют под вакуумом либо вымораживают;

И -Метилморфолиновые соли получают растворением кислоты в метиленхлориде с небольшим избытком И -метилморфолина и растворитель отгоняют досуха или осаждают соль охлаждением и до-. бавлением гексана.

П р и м е .р. 52. 1-Кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоновая кислота..

Этил 1-кето-1Н-циклогексентиазол (3,2-aJ пиримидин-2-карбоксилат (2,8 г) нагревают на паровой бане с 30 мл

48%-ной бромистоводородной кислоты.

Растворение происходит в течение нескольких минут от начала нагревания,: в конце периода реакции начинается осаждение продукта реакции. Реакционную смесь резко охлаждают в ледяной бане и 1-кето-1Н- циклогексентиазол

22 (3,2-a) пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,66 r, т.пл. 188-189 С) отделяют фильтрацией. Перекристаллизация из этанола.приводит к получению 1,38 r вещества с такой же температурой плавления.

Альтернативно этот продукт получают смешением 22,3 г этилового сложного эфира.с .223 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в сосуде пониженного давления. Растворение происходит1О при-60-7ООC. Реакционную смесь подогревают в течение 40 мин до максимальной температуры 85 С при максимальном давлении 1,5 атм. Реакционную смесь охлаждают до 45 С, выпускают, 15 охлаждают до 5 С, перемешивают в течение 1 ч и относительно чистый продукт отфильтровывают (12.,4 r, т.пл.

192-194oC).

Натриевые соли получают растворейием кислоты в метаноле с одним эквивалентом метоксида и отгонкой растворителя досуха или осаждением соли путем охлаждения и добавления гексана, Пример 53. 1-Кето-1Н-цикло гептантиазол 13,2-a) пиримидин-2-кар-:

:боиовая:кнслота.

Этил 1-кето- 1Н-циклопентентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат (5,8 х) нагревают в течение 15 мин на паровой бане с 50.мл бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь вливакт в воду со льдом, перемешивают и сырой про., дукт отфильтровывают. Перекристаллизация из этанола приводит к очи- 35 щенному продукту 1-кето-1Н-цикло-. пентентиазол (3,2-a) пиримидин (2,63 г т.пл.. 162-163oC).

Вычислено:C 54,53 Н 4,58; и 10,60, масса иона 264.

С Í< О и,5.

Найдено: С 54,72", Н. 4,73, N 10,88, масса иона 264.

Аминнйе соли получают добавле-

" нием одного эквивалента. амина к теп- 45 .лому этанольному раствору кислоты после чего следует охлаждение, кон1 центрирование или добавление гексана.

Пример 54. 1-Кето-1Н-цикло» октентиазол P,2-a) пиримидин-2-карбоновая кислота.

Этил"1-кето-1Н-циклооктентиазол

3,2-а) пиримицин-2-карбоксилат (1,23 г) нагревают в масляной бане с 30 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты при 90 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, рН дово- . дят до 1,5 и продукт жкстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и эатем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом ,натрия и отгоняют растворитель до .маслообразного остатка. Масло вновь астворяют в этилацетате и продукт кстрагируют в 1Й. гидроокиси калия. 65 (целочной раствор нновь,подкисляют

Зн. соляной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. ЭтилацетатвЂ” ный экстракт промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, высущивают над безводным сульфатом натрия досуха с получением 1-кето-1Н-циклогептентиазол (3,2-aj пиримидин-2-карбоновую кис-. лоту (308 мг, gf 0,6 по тонкослой-. ной хроматографии на силикагеле хлороформ/1% этанола).

Методику примеров 47-53 используют для превращения соответствующих алкил 1-кето-1Н-тиазол (3,2-а пиримидин-2-карбоксилатов примера 31 в 1-кето-1Н-б-метил-7-этилтиазол . (3,2-а) пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоновую кислоту;

1-кето-1Н-7-пентилтиазол (3,2-а)пи-. римидин-2-карбоновую кислоту;

1-кето-1Н-б-этил-7-пропилтиазол (3,2-ajпиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-б,7-диизопропилтиазол 3,2-aj пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето 1Н-б-пропилтиазол (3,2-ag пиримидин-2-карбоновую кислоту,"

1-кето-1Н-б-изопропнлтиазол (3,2-3) пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6-пентилтиазол (3,2-a) пиримидин«2-карбоновую кислоту;

1-кето-.1Н-б-фенилциклопентентиа- зол р3 2-aJпиримидин-2-карбоновую кислФту .1-кето-1Н-б,8-диметилциклогексеитиазол f3,2-a)пиримидин-2-карбоновую кислоту

1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол

j3,2-a)пиримидин-2-карбоновую кислату и 1-кето-1Н-6,8,8-триметилциклопентен-:, тиазол (3,2-aJ пиримидин-2-карбоновую . ( кислоту.

Пример 95, 1-Кето-1Н-7-метилтиазол (3,2-aj пиримидин-2-карбоновая ,кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-метилтиазол

3,2-aj пиримидин-2-карбоксилат (3,1г) нагревают на паровой бане с 50 мл

48%-ной бромистоводородной кислоты.

Растворение происходит в течение

5 мин. После 15 мин нагревания реак-. ционную смесь охлаждают и выпавший з осадок продукт отфильтровывают;

Перекристаллизация из уксусной кислоты приводит к получению очищенной

1-кето-1Н-7-метилтиазол (3,2»а) пиримидин-2-карбоновой кислоты, 1,4 г т.пл. 2650С, разложение) .

Вычислено: С 45,71; Н 2,88; N 13 33, C.3 H Ь О "г

Найдено: С 45,57 ; H 3,04; К 13 40.

Пример 56..1-Кето-1Н-тиазол

3, 2-а1 пиримидин-2-карбоновая кисло та.

1042620

Этил 1-кето-1Н-тиазол 3,2-а пи-, . Пример 59, .1-Кето-1Н-7римидин-2-карбоксилат (7,5 r) нагрева- (2-метил-2-пропил) тиазол j3,2-а) ют на паровой бане в течение 20 мин . пиримидин-2-карбоновая кислота. с 80 мл 48%-ной бромистоводородной . Этил-1-кето-1Н-7-(2-метил-2-метил- -про . кислоты. Растворение происходит в пил)тиазол .$,2-aj пиримидин-2течение 5 мин и через несколнко ". карбоксилат (5,6 г) нагревают на па минут начинается осаждение твердого . розой бане в,течение 6 .ч с 60 мп . вещества. Реакционную смесь охлажда . 48 -ной бромистоводородной кислоты., ют в ледяной бане и сырой продукт :, После 10 мин нагревания неред полотфильтровывают. Получают очищен- . ..ным завершением растворения сложного ную 1-кето-1Н»тиазол (3,2-aJ пири- ©,эфира реакционная смесь становится мидии-2-карбоновую кислоту (4,66 г .очень вязкой. В конце нагрев о нце нагревания реакцит.пл. 276 С, разложение); . онную смесь охлаждают и сы ой

Дене C 42 86; H. 2 ° 06; 8 14 .28 отфильтровыВают. Перекр ро продукт

С7 H g О Я<5, . . из уксусной кислоты и высущиванйе °

Найдено: С 42;71, Н 2,21; Й 14,32..15 иад диметилформамйдом. приводит к поАльтернативно эта кислота может . :;лучению очищенной 1-кето-1Н-7-(2быть получена из такого же, интерме . метил-2-пропил,)тиазол 3 2-а пири-

I диата кипячением с обратным холодиль;,. 4идин-2-карбоновой кислоты .3,33 г, ником в избытке 2Н. соляной кислоты. . т-пл. 241-242ОС .,:Разложение) .

П р:и м е р 57. 1-Кето.-1Н-6-ме- .,р тилтиазол (3,2-а пиримицин-2-карбо" . -,: Вычислено: С. 52,37," Н 4,79; N-11,10, новая кислота. : С: Н .О Я S ..

Этил 1-кето-1Н-6-метйлтиаэол Найдено: С 52,45, Н 4.,82., $.11у26.

И И» ч (3,2-аД пиримидин-2-карбкеилат, . -Пример 60 1-К -1Н-7(, г) нагревают на паровой бане щ. тиазол (3,2-.а пиримидин-2-карбоно5 96 в течение 1 ч с 60 мл 483-ной 6po-, вая кислота. мистоводородной кислоты . Реакциоииу : . - Этил 1-кето-1Н-7-этилтиазол (3,2-а

"смесь охлажцают в ледяной-бане и сы- . пиримидин«2-карбоксилат (1,5 г) нагреро продукт отфкпьтровь ваютс промы.-.: : вают.на паровой. бане с 15 мл 48%-ной вают изопропиловым спиртом и эфи- 3O бромистоводородной кислоты в,течение ром. Перекриоталлизация сЫРоГо про-. :.--20 мин. В течение 5 мин.происходит дукта из диметилформамида приводит; ::: растворенйе и поаие 10 мин начинаетк получению очищенной 1-кето-18-6-: ":: .ся осаждение до комнатной температуры метилтиазол 3,2-a) .пиримидин-2-кар. ;..-.разбавляют приблизительно 25 мп вобоновой кислоты (3,73 г, т.пл.246- :: . .ды".и сырОй пРоДукт иЗВЛЕКают .. ф

8.С . Разложение) . .. ; . .:: Рованием. Сырой продукт частично очи-

Вычислено. С 45 71, Н 2,38 Й 13г33 Мают растворением в .1н б

::,:калия и вновь осаждают подкислением

Найдено С 45/87, Н 2;94 Н 13 47. . ".,.Зн.соляной кислотой. Нерекристаллиза-..

Альтернативно .эту кислоту полу-, ;ция из уксусной кислоты и у о кисло приводит к . чают из такого же интермедиата кипя" 4О :Получению очищенной 1.-кето.-1Н-7чением с обратным холодильником в, этилтиазол 3,2-а1.пиримидин-2-кар2н.соляной кислоте. . : . : ; боновой кислоты (594 .мг, х.пл. 206-.

Пример 58. 1-Кето-1Н-6- !209PC). этилтказол (3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота 4 Вычислено, С 48,21, Н 3:,60, М 12,49.

Этил-1-кето-1Н-6-этилтиазол (3, фЯ .:, С- q "8: " OS .5. (пиримидин-2-карбоксилат (12,6 г),на - :::: Найдено :. С 48,01; Н 3,:69., К 12,50 гревают на паровой бане с 125 мл . :, B p и м е р 61. 1-Кето-1Н-7-изо- .48%-ной бромистоводородной кислоты. I -пропилтиазол. (3,2-а) пиривждин-2-карРастворение происходит в течение не- . боновая кислота.." скольких минут. После 10 мин начина» : Этил-1-кето-1Н-7-изопропилтиазол, ler образовываться твердое вещество. Ь,2«а пиримидин-2-карбоксилат

Реакционную смесь охлаждают и .сырой.: .. (909 мг) нагревают на паровой бане с продукт (10, 1 г) отфильтровывают. :: 10 мл .484- ной бРомистоводОродиой

Перекристаллиэация 2,32 г сырого -,,кислоты в ТечеНие 20 мин. В течение продукта (из 6,8 г извлеченных ? . первых пяти:.минут происходит полное перекристаллиэацией иэ уксусной - . ..растворение, через 10 минут продукт кислоты) иэ изопропилового спирта,,:начинал осаждаться. После периода

% приводит к получению очищенной 1-ок- (йагревания .Реакционную смесь охлажси-1Н-6-этилтиазол L3,2-а)пирими- дают.до комнатной температуры и сыдин-3-карбоновой кислоты (1.,85 r, 66 рой продукт извлекают фильтрованием.".„, т.пл. 162-163 C). Перекристаллиэация иэ этанола приВр4 ., дит к получению очищенной 1-кето-.Ы-

Вычислено: С 48,21; Н 3,60; Щ 12,49. 7-изопропилтиазол (3,2-а пиримидинС ) Н8 О. > . »., 2-.карбоновой кислоты (538 мг, т.пл .

Найдено: С 48,17;.Н 3P73i Я 12,:42. 6$ l216-2170C) 25

Пример 62. 1-Кето-1Н«7фенилциклогексентиазол (3,2-а1 пири- мидин-2-карбоновая кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиаэол (3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат (9,8 r) нагревают с обратным холодильником с 200 мл 48%-ной бромнстоводородной кислоты в течение 20 мин причем растворение происходит в же чение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизация из уксусной кислоты приводит к получению 1-кето1Н-7-фенилциклогексентиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,25 r, т.rpr. 224-226оС)., 15

Вычислено: С 62,56; Н 4,32; и 8,58.

Cq Н 4 К,О3

Найдено . С 62,26, Н 4,11;И8,52, Дополнительная порция получена из маточной жидкости (704 мг,, 20 т.пл. 217 2200C).

Пример 63. 1-Кето-1Н-7- метилциклогексентиазол j3,2-aJ пиримидин-2-карбоновая кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-метилциклогексен-25 тиаэол (3,2-а) пиримидин-2-карбокси лат (27,5 г) нагревают на паровой бане в течение 35 мин с 275 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. После

10 мин происходит растворение, а че- Зо рез 15 мин-осаждение продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (14,8 r т.пл. 181,5 вЂ” 183,5aC) отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизация из диметилформамида.приводйт к получению 1-кето-1Н-7-метилциклогексентиазол (3,2-aj пирнмидин2-карбоновой кислоты (10,1 r, т.пл.

183 5 185 50С) ,Вычислено : С 54,53, Н 4,58; К 10,6040

С12 H(2 N20q Q .

Найдено: С 54 11 Н 4,28 N 10>58.

Вторая порция продукта получена добавлением воды в диметилформамидный маточный раствор (3,11 г, 45 т.пл. 182-184 C) .

П р H M e р 64 1-Кето-1Н-.7,7-ди" метилциклогексентиаэол,(3,2-af пири-. мидин -2-карбоновая кислота.

Смесь этил 1-кето-1Н-7,7-диметил- 50 циклогексентиазол:(3,2-а пиримидин-2-,. карбоксилат (7,9 г) с 80 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагрева- ют на паровой бане в течение 50 мин.

Перед завершением :растворения слож-ного эфира начиналось осаждение кислоты. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют .100 мл воды и сырой продукт (6,7 г} отфильтровывают, промы» вают.небольшим количеством воды. Перекристаллизация сырого продукта из этанола приводит к получению . 1-кето-1Н-7,7-диметилциклогексан тиазола (3,2-а1 пиримидии-2-карбоновой кислоты (4,7 r, т.пл. 1971g8oe)3 . j- 6$

Вычислено: С 56,10) Н 5,07, "К 10,06.

С Н 4 N< 0 5 °

Найдено: С 55,85; Н 4,84; Ы 10 14.

Пример 65. 1-Кето-1Н-7-(2бутил) -тиаэол (3, 2-а) пиримидин-2карбоновай кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-(2-бутил)тиаэол

13,2-a) пиримидин- 2-карбоксилат. (2,0 r)

Объединяют с 20 мп 48%-ной бромистоводородной кислоты и нагревают на паровой бане в течение 25 мин. Через

5 мин происходит растворение и через

10 мин начинается осаждение продукта.. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют

40 мл воды и сырой продукт (1,3 r т.пл. 191-194 С) извлекают Фильтрованием и промывают небольшим .количеством воды. Перекристаллиэация сырого продукта из этнлацетата, содержа-. щего небольшое количество зтанола, приводит к получению очищенной 1-кето-1Н-7-(2-бутил)тиазол (3,2-a) пиримидин-2-карбоновой кислоты (606 мг, . т.пл. 194-197ОC).

Вычислено: С .52,37", H 4,79;И 11 10.

СЦ Н42 М20 5. Найдено: С. 52,20; Н 4,48; М 11 11.

Этилацетатную маточную жидкость концентрируют с получением небольшой второй партии продукта.

Пример 66. Я -ф-Тетраэолил)1-кето-1Н-б, 7-диметнлтиазол 3, 2-a) пиримидин-2-карбоксамид.

1-Кето.-1Н-6,7 -диметилтиазол (3,2-а). пирнмидин-2-карбоновую кислоту (367 мг, 1 6 ье4оль) растворяют в.

3 мл диметилформамида при нагревании на паровой бане. Добавляютй, Я -карбонилдиимидаэол (292 мг, 1,8 ммоль)„

По окончании выделения .газа добавляют 5-аминотетразол (153 мг, 1,8 ммоль), который вначале растворяется, а затем образовавшийся про- . дукт выпадает в осадок. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают Фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают и получают очищенный Я-(5-тетразолйл) -1-кето1Н- 6,7-диметилтиазол 3,2-а) пирими-, дин-3-иарссисаиид (336 иг, T.пл.>313 Ct.

Вычислено: С 41,23i .Н 3,11; 8 33366.

С40 Н9 0> g S..

Найдено: С 41,52, Н 3,40; Я 33,47.

Пример 67. g ф-Тетраэоли+

1-кето-1Н-б-метил-7-зтилтиазол (3,2-а» пирнмидин-2-карбоксамид.

1-Кето-1Н-б-метил-7-зтилтиазол

53,2-a) пиримидин-2-карбойовую кисло» ту .(238 мг, 1,0 ммоль) растворяют в 5 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Добавляют И, К -карбонилдиимидазол (173 мг, 1,1 смоль), После выделения газа добавляют .5 -аминотетразол (93,5 мг, 1,1 ммоль).

Твердое вещество начинает осаждаться спустя 15 мин. Реакционную смесь.охлаждают и отфильтровывают с получе28

1042620

27 нием 4 -(5-тетразолил)-1-кето-1Н-6-ме- ; ционную смесь охлаждают и выпавший тил-7-.этилтиаэол (3»2-а) пиримидин- в.осадок сырой продукт извлекают

2-карбоксамида (227 мг, т.пл.)310 С). фильтрованием. Перекристаллизация

Вычислено: С 43,27; Í 3,63; N 32,11» из диметилформамида приводит к полуС () H f $ 02 Я у 5 . чению очищенного N- (5-тетразолил)Найдено:" С 43,20; H 3,72;.И 31,88.. .; 1-кето-1Н-циклопентентиазол (3,2-а

Пример 68. N .ф-Тетразолил) пиримидин-2-карбоксамида (313 мг, 1-кето-1 Н-6-этил-7-метилти азол т . пл. 3 10 С). о

f3,2-а) пиримидин-2-карбоксамид. " Вычислено: С 43,6, Н 3,0; М 32,3 .1-Кето-1Н-6-этил-7-метилтиазол - С О Н 9 0 2 "7 > ° . (3,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кис- Найдено: С 43,6, Н 3,3; И32,0. лоту. (37.6 мг, 2,0 ммоль) растворя- П Р и м е Р 71. Д-(5-тетРазолил)ют в диметилформамиде на паровой, 1-кето-1Н-циклогексентиазол (3 2-а)

I ю бане. Й, Й -дикарбонилимидазол . пиримидин-2-карбоксамид. (357 мг, 2,2 ммоль) добавляют к го- . 1-Кето-1Н -циклогексентиазол рячему раствору. После окончания вы- 15 (3» 2-а7 пиримидин-2-карбоновую кис- деления газа добавляют 5-аминотет- jzioiy (0,5 г, 2 ммоль) и N,Ì -карборазол,(187 мг, 2,2 ммоль) ° Через нилдиимидазол (0,36 г, 2,2 ммоль) раснесколько минут начинает выпадать творяют в 3 мл диметилформамида при ком- в осадок твердый продукт. Реакцион- НаТНоА температуре, при этом проис ную смесь охлаждают и сырой продукт 2П ходит газовыделение. По окончании отделяют фильтрованием. Перекристал- выделения газа реакционную смесь лизация из диметилформамида приводит . нагревают на паровой бане, причем к получению Н -(5-тетразолил)-1-кето- в процессе нагрева происходит допол1Н-6-этил-7-метилтиазол 3,2-а пи- нительное выделение газа. К горячеримидин-2-карбоксамида (388 мг, т..пл. 25 му раствору добавляют 5-аминотетра303 С, разложение). зол (0,19 r, 2,2 ммоль),Через нескольВычислено: С 43,3, Н 3,6; М 32,1, ко минут продукт выпадает в осадок.

С» H 0 N 7 5 Реакционную смесь охлаждают и сыНайдено: С 43,6 Н 3,9,Я 32,3 . . : IpoA продукт извлекают фильтрованием.

Пример 69. М - (5-тетразолил) -З 1Перекристаллизация сырого продук1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол (3,2-а) та- приводит к получению М- (5-тетрапиримидин-2-карбокаамид. . золил -1-кето- 1Н-циклогексентиазол .

1-Кето-1Н-6,7-диэтилтиаэол (3,2-а : 3,2-а) пиримидин-2-карбоксамида пиримидин-2-карбоновую кислоту (319 мг, т..пл. 310 С, разложение). (2,52 .г, 10 ммоль) и ..Й, М -карбо- . Вычислено: С 45,42, Н .3,49; N 30g90. нилдиимидазол (1,78 г,. 11 ммоль) объ- С12 Н и 02 g> 5. единяют с 15 мл диметилформамида и Найдено: С 45,59; Н 3,62; N 30,44. .нагревают на паровой бане. Происхо- Альтернативно кислоту (2,07 г) дит растворение,и выделение газа. растворяют в 40 мл метиленхлорида и

По окончании газовыделения добавляют 1,74 мл триэтиламина при 0 С. В те5-.аминотетразол (1,13 r, 11 ммоль) 40 чение 20 мин добавляют этилхлорфори нагревают в течение 30 мин. Реак- миат (0,85 мл) в 8,1 мл метиленхлоционную смесь охлаждают и осажденный .1рида, поддерживая температуру реакпродукт извлекают фильтрованием. Пе- . цйи между 0 и 5 С. После термостатирекристаллизация сырого продукта из . .»рования .при 0-5 С в течение 45 мин, » о. уксусной. кислоты приврдит к получению 45 .добавляют 5-аминотетразол (0,87 г) очищенного К-(5-тетразолил) -1-кето-. . . в.8,1 мл. диметилацетамида и реак

1н-б,7-диэтилтиазол j3,2-a) .пирими- ционную смесь нагревают до 20Ос в дин-2-карбоксамида. (1,11 r, т.пл. течение 25 мин и поддерживают при

283 С, разложение)., . Этой температуре в течение 90 мин.

Вычислено: С 45,13, Н 4,10, И 30 70 6 Продукт. извлекают фильтрованием масса иона 319. ;. . (2,0 г, т.пл. 308-310ОС). Продукт, . С 1Н 02 N7g полученный этим способом(3,9 г)

Найдено: С 45,18; Н 4,24; Й 30 52 :перекристаллиэовывают из диметилмасса иона 319. :ацетамида, получая очищенный И-(5Пример 70. Й -(5-Тетраэолил)- тетразолил) -1-кето-1Н-циклогексен1-кето-1Н-циклопентентиазол 3,2-a) - :тиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбок- пиримидин-2-карбоксамид. самид (3,1 г т.пл, 314-315oC) .

1-Кето-1Н-циклопентентиазол, Натриевая соль этого амида полу(3,2-а пиримлдин-2-карбоновая кис- чена растворением 5,5 r (17,3 ммоль) лота (378 мг, 16 ммоль) и Х,M -кар-. амида в 44 мл воды н 17,3 мл ,бонилдиимидазол (285 мг, 17,6 ммоль) IN .(17,3 ммоль) 1H.i" .гицроокиси натрия объединяют с 3 мл диметйлформамида .при перемешивайий в течение 30 мин; и нагревают на паровой бане, проис- : (рН 11,0) . Раствор осветляют и нат-, ;ходит растворение и газовыделение. рйевую соль осаждают при добавлении

После выделения газа добавляют 5-ами- :35 мп ацетона. Суспензию охлаждают нотетразол (150 мг, 17,6 ммоль) . Реак 5. до 5 С, измельчают в течение 3 ч, 31

32 зол (1,78 r, 11 ммоль) объединяют Пример 79. К вЂ”.5-Тетразолил)с 15 мл диметилформамида и нагревают 1 кето-1Н-7-этилтиаэол (3,2-aJ пиримина паровой бане. Растворение сопро- дин-2-карбоксамид. вождается выделением газа. После 1-Кето-1Н-7-этилтиаэол 13.,2-a) завершения газовыделения добавляЮт пиримидин-2-карбоновую кислоту

5-аминотетразолмоногидрат (1,13 г, (502,5 мг, 2,24 ммоль) и Й, N -карбо 5

11 ммоль) . Менее чем за минуту обра- нилдиимидазол (399,7 мг, 2,46 ммоль) зуется твердое вещество. После нагре- смешивают с 3 мл диметилформамида и вания в течение 5 мин реакционную смесь нагревают на паровой бане. Растсмесь охлаждают. Фильтрование при- ворение сопровождается выделением водит к получению К -(5-тетраэолил) 10. газа. После выделения газа добавля1-кето-1Н-б-метилтиазол (3,2-а ют 5-амино-тетраэол моногидрат пиримидин.-2-карбоксамида (2,33 r,, (253,0 мг, 2,45 ммоль) .:Из полученнот.пл. 318 С) .

ro прозрачного раствора через 2 мин

Вычислено: С 38,99; Н 2,54 ill 35,36. начинает выпадать осадок, Реакцион-, С q Нт 0 NT 5 . 15: ную смесь нагревают дополнительно

Найдено: С 39, ф; H 3,00; N 35,06.. в течение 20 мин, охлаждают до ком"

H p и м е р 77. 8-(5-Тетразолил)- натной температуры и сырой продукт

1-кето-1Н-6-этилтиаэол 3,2-а» пири- отфильтровывают. Перекристаллизация мидии-2-карбоксамид. Из диметилформамида приводит к полу1-Кето-1Н-б-этилтиазол (3,2-а) 2О чению Я вЂ” (5-тетразолил) -1-кето-1Н-7-. пиримидин-2-карбоновую кислоту (4,48 r этилтиазол (3,2-а) пиримидин-2-кар20 ммоль) и Я, И -карбонйлдиимидазол: боксамида. (486 мг, т.пл. 261-262 С, (3,57 г, 22 моль ) с 20 мл диметил- . . разложение) ° формамида нагревают на паровой ба- Вычислено: С 41,23; Н 3,11, не. Растворение сопровождается выде-.,,ll) 3.),66, масса иона 291. лением газа. после з,авершения гаэовы- clp н 870 5. деления добавляют 5-аминотетразол мо« < Найдено: С 41,35) Н 3,31, .Й 33,55, ногидрат (2,27 г,22 ммоль) . Менее чем . масса иона 291. .за минуту образуется твердое вещест- . Пример 80.Й- (5-Тетразолк+во. Реакционную смесь нагревают до- . -кето-1Н-7-изопропилтиазол (3,2-а полнительна в течение 15 мин, ох- пиримидин-2-карбоксамид. лаждают и сырой продукт отделяют 1 Кето-1Н-7-.изопропилт юаэол(3,2- )

:.фИЛьтРОВаНИЕМ. ПЕРЕКРИСтаЛЛИэаЦИЯ HS . пиримидин-2-карбоновую кислоту (537мг, диметилформамида приводит к очищейно му g -(5-тетраэоли ) -Х-кет -1Н-6- .2,2В ммоль) и Я, М -карбонилимйдаэтилтиазол )3 2-а) пиримидин-2-кар- Зф зол (401 мг 2,47 ммоль) объеДинЯют боксамиду (4 7 г 2740С с 30 мн диметилформамида и смесь л ни ) нагревают на паРовой бане . РаствоРег т.пл. С, разВычислено: С 41,23 Н 3 11 ние сопРовождаетсЯ выделейием газа.

После завершения газовыделения к

С Н О К 5 реакционной смеси добавляют 6-аминоНайдено: С 4 1 4 1 н 3 30 я 3 3 84 тетРазол моногидрат (255 мг

С ОН9 о

2 47 ммоль

Пример 78. Я-(5-Тетразолил)- оль) . Сразу происходит

1-кето-1Н-7-(2-метил-2 "проп и)-тиазоп осаждеие продукта. Нагревание пр

-кето- вЂ” - -метил- -пропил тиазол .: должают в течение 20 мин после тиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,52 г, 10 ммоль) и Й,g - . РекР лизациЯ из диметилфоРкарбонилдиимидазол (1 78 г, 11 ммоль) ида привод т к полУчению И -(5объединяют с 15 мм диметилформамида .и смесь нагревают на паровой бане. тиазол (3,2-a) пиРимидин-2-каРбоРастворение сопровождается выделением газа и через нескОлько минут об- : Вычислено: С 43,27; H 3,68,: разуется твердое вещество. Нагрева- N 32,11. ние продолжают в течение 10 мин. Реак;, С Н 10, М .5. ционную смесь охлаждают и сырой про- ..Найдено: С 43,34; Н 3,76, К 31,82. дукт отделяют фильтрованием. Пере- - Пример 81. Й-(5-Тетразолил)кристаллииация иэ диметилформамида 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол приводит к получению Й вЂ” 5 -тетразо ., p,2-а)пиримидин-2-карбоксамид. лил)-1-КеТО 1Н-7-gс-метил-r-пруиил " . .. 1-Кето-1Н-7-фенилциклогексентиа. тиазол 3, 2-а) пиримидин-2-карбокдамй эол 13 к 2-а) пиримидин-2-карбоновую, да (1,62 r, т.пл. 280ОС, разложерие 66 кислоту (980 мг, 3,0 ммоль) и М, М-карбонилдиимидазол (320 .мг, Вычислено: С 45,13) Н 4,10; 3,1 ммоль) объединяют с 12 мл диме1t 30,70, тилформамида и смесь нагревают на

С Н, О Я. S, . паровой бане. После выделения газа

Найдено: С 45,22 Н,4,40; К 30,45 фф добавляют 5-аминотетраэолил моногид-

34 рат (4 96 мг, 3, 1 ммоль) . Спустя

10 мин начинает осаждаться продукт.

Смесь греют в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (312 мг) отфильтровывают; Перекристаллизация из, диметилформамида приводит к очищенному

Й- (5-тетразолил)-1-кето-1Н-7-феиилциклогексентиаэол 13,2-а пиримидин-2-карбоксамиду (131,5 мг, т.пл. 300 С). 10

Вычислено: С 54,95, Н 3,84, 24,92.

С<3 HI5 01 Н т5.

Найдено: C 54,38, Н 3,93, Й 24,81..

Пример 82.N-(5- йетраэолил)- 35

-кето-1Н-7-метилциклогексентиазол

3,2-aj пиримидин-2-карбоксамин.

Смесь 1-кето 1Н-7-метилциклогексентиазол (3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,0 r, 3,78 ммоль) и Й, N -карбонилдиимидаэола (675 мг, 4, 16 ммоль) .с 6 мл диметилформамида нагревают на паровой бане.

В процессе растворения выделяется газ. После завершения выделения газа - 5-аминотетразол (429 мг, 4,16 ммоль) добавляют к реакционнбй смеси и нагревание продолжают. Через несколько минут начинает образовываться осадок. Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (т.пл. 3000С) отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диме,тилформамида приводит к получению

N-(5-тетразолил) -1-кето-1Н-7 метил циклогексентиазол (3,2-.aJ пиримидин-.35

2-карбоксамида (980 мг, т.пл. >300 C)

Вычислено: С 47,12 Н 3,95;, М 29,59, Сц Н 50q ЙТЬ

Найдено: С 47,32; Н 4,18; Й 29,60, 40

Пример 83.N- (5-Тетразсы1ил)»

1-кето-1Н-7,7-диметилциклогексентиазол- (3,2-а) пиримидин-2-карбоксамид, 1-Кето-1Н-7,7-диметилциклогексен- 45 тиазол 3, 2-а) пирнмидин2-карбоновую кислоту (558 мг, 2, 0 ммоль» и И

N-карбонилдиимидазол,(357 мг, 2,2 ммоль) объединяют с 3 мл димет фор да и смесь нагревают на 50, паровой бане. Растворение сопровож.дается выделением газа. После завершения. газовыделения добавляют В-амино тетразол моногидрат (227 мг, 2,2 имое и продолжают нагревание в течение

20 мин. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (561 мг, т.пл. .ЗОООС) отфильтровывают. Перекристаллиэация иэ диметилформамида приводит к очищенному И-(5-тетразолил) -1-кето-1Н7,7-диметилтиазол (3,2-aj пиримидин». 60

2-карбоксамиду (469 мг, т.пл. 300ОC), Вычислено: С 48,69; Н 4,38, М 28,39.

С,4 Н„о К,Ь Найдено: С 48,80, Н, 4„18; Н.28,42

П р н м е р 84.М -(5-1етразолил)

1-кето-1Н-7-(2-бутил) тиаэол (3,2- а) пиримидин-2-карбоксамид.

1-Кето-1Н-7- (2-бутил) тиаэол. (3, 2-aj пиримидин-2- карбоновую кислоту (379.мг, 1,5 ммо ль) и Й

II-карбонилдиимидазол (270 мг, 1,66 ммоль) объединяют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на наровой бане. Растворение сопровождается выделением газа. После завершения газовыделения добавляют 5-амино.тетразол (170 мг, 1,65 ммоль) и смесь полипе того, как через несколь- ,ко минут началось образование осадка,,нагревают в течение 20 мин. Реакцион,:ную смесь охлаждают до комнатной тем-. пературы и сырой продукт отделяют ? фильтрованюжм. Перекристаллизация приводит к получению К-(5-тетразолил);1-кето-1Н-7- (2-бутил) тиазол (3,2а) пиримидин-2-карбоксамида (247 мг, т.пл. 300 C) °

Вычислено: С 45 13, Н 4,.10, N 30,70.

Ciz Нц 02 И7 Б

Найдено:- С 45,12, Н 4,05, Я 30,69.

Пример 85. По методике при меров 66-84 следующие соединения получают из соответствующих 1-кето-1Нтиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбоновых кислот: -(5-тетразолил)-1-кето-1Н-7-пентию тиазол 3,2-a) пирииидин-2»карбоксамид

- (5-тетразолил) -1-кето»1Н-б-зтил7 пропилтиазол (3,2-а пиримицин-2карбоксамид;, Й -(5-тетраэолил) -1 кето-1Н-б,7диизопропилтиазол (3,2-а) пиримидин2-карбоксамид»

Й вЂ” (5-тетразолил) -1-кето-18-6пропилтиазол (3,2-aj пнримидин-2карбоксамид, N --(5.-тетразолил),:-1-кето-1Н-б- ° изопропилтиазол 3,2-a) пиримидин-2. карбоксамид

, К вЂ (5-тетраэолил -1-кето-1Н-б-пентилтиазол (3,2-.a) пиримидин-2-карбоксамид

) И -(5-тетразол) -1-кето-iH-б-фенил-. циклопентентиазол (3,2-Я пиримидин

2-карбоксамид, И вЂ” (5-тетразолил)-1-кето-1Н-6 8диметилциклогексентиаиол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксамид, М - (5-тетразолил) -1-кето-1Н-8, метилциклооктентиазол 3,2-a) пири мидии-2 карбоксамид и Й-(5-тетразо-, лил)-1-кето-1Н-6,8,8 триметилциклопентейметилтиазол i)3,2-a)! пиримидйи

2-карбоксамид.

Пример 86. Калсулы.

Капсулы получают смешиванием сле" дующих ингредиентов, вес.ч4..

Карбонат кальцня Ъ &Р 17,6

Фосфат кальция 18,8

Трисиликат магния .МБР 5.,2

Лактоза US@ 5,2

73, 25

73,25

Картофельный Для использования специально крахмал 5,2 в качестве антиаллергического агенСтеарат магния A 0,8 та смесь натрий N--. .(5-тетразолил1-1Стеарат магния В . 0 35 кето-1Н-циклогексентиазол (3 2-а)

I .и добавлением натрий и +-тетразо- пиримидин-2-карбоксамида и других лил1 -1-кето-1Н-циклогексентиазол ингредиентов состава (а) измель5

t (3,2-а1 пиримидин-2-карбоксамид . чают до частиц размером 1-5 мкм тригидрата в количестве, достаточном в роликовой мельнице. Полученную для обеспечения капсул, содержащих 1суспензию затем помещают в контей10,25 и 50 мг активного ингредиента !нер, содержащий клапан и пропелна капсулу (навески эквивалентны не-. -лант (a) вводят под давлением через

I сольватированной, несолевой форме) . носик клапана до давления 2,5Композиции могут быть сформованы . 2,9 атм при 20ОС. в стандартные желатиновые капсулы Суспензия А % массой 350 мг. -(а) Антиаллергичес.Подобним образом готовят капсулы 35: .кий агент (экв. содержащие 2,0,и 6,0 мг активного несольватированингредиента, общим secoM 300 мг сле- .ному и ие соли) 0,25 дующих смесей в расчете на одну кап- Изопропил миристат 0,10 сулу, мг . Эта нол 26,40

Лекарство 2,0 6,0 2О (в)60-40% смесь 1,2N-Иетилплюка- дихлортетрафтормин 18,0 18,0 этан-1-хлорпентаЛактоза, фторэтая безводная 251,20 . 237,20 Суспензия В

Пшеничный Я (а) нтиаллергическрахмал кий агент (экв. безводный 20,0 30,0 несольватированно, Гальк, 8,80 . 8,80 . . .му, не соли) 0,25

Пример 87. Основу таблетки, Этанол . 26,50 готовят смешением следующих ингре- 30 (в)60-40% смеси 1,2диентов в пропорция по весу: дихлортетрафторСукроза . 0ЬР 80,3 - . . этан-1-хлорпенКрахмал тапиока 13,2 . . тафторэтан

Стеарат магния 6,5 . Суспензия С

B эту основу, примешивается дос- 35 (а) Антиаллергичестаточное количество натрий И-(5-тетра- . кий агент волил -1-кето-1Н-циклогексентиазол (экв.несольваt3,2-а) пиримидин-2-карбоксамид три- тированному, не гидрата, чтобы получить таблетки, соли) 2,0 содержащие 20,100 и 250 мг активно- Этанол 26,50

ro ингредиента на жаблетку. Компо- 40 (в) 60-40% смеси 1,2зиции прессуют стандартными способа-. дихлортетрафторми. Для таблеток небольшой потен- . этан-1-хлорпентации (например, 1,2,5 мг) применяется фторэтан 71,50 меньшее .отношение активного и инерт- Проведены .биологические копыта;. ному ингредиенту. 45 ния данных соединений.

Пример 88. Растворы. Антиаллергическое свойство соеРастворы натрий Я -(5-тетразолил): .динений оценивают путем теста пассив-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2 a) ного кожного анафилаксина (PCA) . пиримидин-2-карбоксамида получают Методика теста РСА, примененная для следующим образом. 5О оценки соединений, демонстрирует

Активный ингре- : отличную корреляцию между активносдиент 6,04.r (7,49 г, тью соединений в этомиспытании и их. натриевой соли эффективность в лечении аллергичестригидрата) кой асторы. Способность агентов .быть

Хлорид MarHHa . 5 помехой реакциям PCA измеряют Ha: гексагидрат - 12,36 г примере самцов крысы СЬаг9ь R vev

Пропилеи гли- :%tistav.,170-210 г. В испытаниях исколь 376,00 г пользуют реагинический антисерум, Вода дистиллиро-,обогащенный3gE антителами Гиперймз ванная 103 мл мунный антисерум, находящийся,в аиПолученный раствор имеет концент- ® тителах ЗфЕ альбумина яйцеклетки рацию активного ингредиента 10 мг/мл курицы, 3а 48 ч перед антигенным и пригоден для парентерального и осо- заражением реагинический антисерум бенно. .внутримышечного применения. вводят интрадермально в бритую кожу

D p и м e p 89. Аэрозольные .нормальных крыс: за 5 ч перед зарасуспензии. 6$ жеиием гипериммунный антисерум

1042б20 инъектируют таким же образом. В.третье место интрадермально вводят

60 мкг гистаминдигидрохлорида и

0,5 мкг серотонин критинин сульфата перед антигенным заражением в качестве проверки на антигистаминную, антисеротонинную и неспеци фические типы блокады: данные сое-, .динения или салин нводят внутривенно и сразу же после этого заражают 5 мг альбумина яйцеклетки и 2,5 мг красителяБпиЭ 80ие в салине. В случае орального применения краситель Evan н

Вшие и альбумин яйцеклетки дают через 5 мин после применения лекарства. Через 30 мин животных асфикси- 15 руют с помощью .хлороформа, удаляют кожу и визуально обследуют. Эффективность каждой инъекции оценивают пополученному диаметру в месте инъекции н мм и градируют в 0,1;0,5;1;2; yg

3 . или 4 пропорционально интенсивности окраски красителем. Множество точек для данного места инъекции суммируют для каждой группы из пяти жинотных и сравнивают с контрольной группой, обработанной салином. Различие выражают как процент блокады за счет примененных соединений.

Данные соединения испытывают на антиаллергическую активность указанным способом и полученные активности выражают как степень (Ъ) защиты.

Соединения формулы . 1 (амиды) и

П (кислоты, R означает водород), испытанные на антиаллергическую активность тестом PC% гоказаны в табл.1 и 2.

Эффективность продуктов в качестве антиязвенных агентов определяют испытанием крысы на ограниченное охлаждение. В Этом .испытании накормлен-40 ным самкам крысы(СпагРеэ R vs С-Ц 5+Yaih) весом 70-140 v вводят лекарство или носитель (контрольные животные) интраперитонально (н соляном растворе, содержащем 1Ъ карбоксиметил- 45 целлюлозы и 0,1ЪТщсвл 80) или орально (в воде) за 3 ч перед легкой анестезией эфиром и привязывают в инертном положении к отдельным пластинам из плексигласа. После окончания дей.ствия .анестезии, зафиксированных животных помещают н холодильник при 10-12ОC и через .3 ч животных умерщвляют. Брюшную полость каждой крысы вскрывают, откладывают привратник желудка накачивают желудок соляным раствором с помощью оральной трубки, откладывают пищевод и вырезают желудок. Желудки помещают в 0,4Ъ-ный раствор формальдегида на 30 с для отверждения внешних о слоев и облегчения проверки. Затем каждый желудок разрезают вдоль наибольшего изгиба, часть железы (поджелудочная железа) оценивают на повреждение. Регистрируют число гаст- g5 ритных эрозий, их жесткость и цвет желудков. Суммарный тес Maon-% h

В этом испытании.N -(5-тетразолил) тиазол (3,2-Я пиримидин-2-карб6ксамид (соединенйе формулы Т ) проянлял экстремально высокую активность, как это показано ниже.

Альтернативно эффективность продуктов в качестве антиязвенных агентов определяют в испытании на крысах этанол-наведенной язвы. В этом испытании самцам крыс, которые постились в течение ночи, дают лекарство (5 мг/кг ) или воду орально за

50 мин перед оральным введением дозы абсолютного этанола (1,0 мл) . Через час после этанольного заражения животных (3 группа) умерщвляют и их желудки анализируют на присутствие повреждений. Все лекарства вводят н раствор в разбавленной гидроокиси натрия. После вскрытия брюшной полое- ти зажатый гемостат помещают на привратник желудка, 6 мл 4Ъ-ного раствора формальдегида вводят в желудок с помощью гастритной трубки и второй зажатый гемостат используют для закрытия пищевода. Желудок удаляют, вскрывают вдоль наибольшего изгиба и проверяют. на заболевание язвой.

Числовая оценка, использованная: для количественной оценки повреждений, вызванных введением этанола, приводится ниже.

Оценка язвенных рубцов

Рубцы Определение

1 Нормальный желудок

2 Повреждения маленько го размера

3 Повреждения,2 или несколько, могут присутствовать точечные повреждения

4 Повреждения ) 2, могут присутствовать точечные повреждения

5 Повреждения с кровоизлиянием

Для каждой группы животных индекс язвы рассчитывают следующим образом.

Индекс язвы. (сумма рубцов группы)х (сумма числа язв в группе)g (доля группы, имеющая какую-либо степень язвы).

Процент .ингибирования язв рассчитывают следующим образом:Ъ ингибирования = 100х(контрольный индекс язвы)(индекс янвы или лечения лекарством)

+(индекс язвы контрольный) .

Активность в этих испытаниях различных 5-тетразолиламидов представлена в табл.3.

В табл.4. представлена активность различных кислот. 5

Наиболее предпочтительным является соединение формулы 1, где, и И взятые вместе, означают бутилен N-(5-тетразоил) -1-оксо-1Í-циклогексен- . тиазол (3,2-а) пиримидин-2-карбокса- 30 мид, который альтернативно может быть назван.как 5,6,7,8 - тетрагидро-Ф(5-тетразолил}.-4-оксо-4-Н-пиримидо (2,1-в) .бензотиазол-3-карбоксамид.

В дополнение к его оральной анти- 35, аллергической активности, показанной в-табл.1 соединение проявляет внутренйюю активность в диапазоне

0,03-1,0. мг/кг в тесте РСА, причем в 26 раз более сильную. ЧемЗЫюб прк Мэтом применении (как отмечено,Зл4аС проявляет активность прк оральном применении}. Соединение также блокирует йзменения в проницаемости кожи, вызванной медиатором бф Е прк .пассивном кожном анафилаксисе (PCA).

1 но не является. помехой для изменения проницаемости, вызванной интрадермальной кнъекцией гистамина эксогенуса и серотонина. Отсутствие анти- гистаминной и антисеротинной актив- ности показывает, что антиаллергический механизм является механизмом ингибкрования выделения медиатора, а не антагонизма к рецептору медиатора. .35

Соединеяие ингибирует декстраннаведенное выделение гкстамина в бркианую полость крысы. Его ЕД О

О, 33 мгк/кг, à доза Э Аа 6 14, О мкг/кг„ что указывает на высокую потенцию . ;49 первого. увеличение в плазме гкста-: мина, вызванное антигенным заражением крыс, пассивно-чувствительно к антисеруму, обогащенному ЯЕ (пассивный систематический анафилаксис защищает.:45 ся соединением формулы I) . Его ЕМ

28 мкг/кг, т.е. он в 13 раз более

:эффективей.

Свиньиб цпее обработанные дозой соединения 30 мг/кгпв. не проявляют защиты против бронхоконстриктивных воздействий ингалированного гкстаи у на. В концентрационной области 10 до 10 М. соединение ке дает антагонизма .спазмам выделенного кишечника гвинейской свиньи, наведенньа ацетклхолкном, гистамином или медленным реагированием вещества анафилактического ядра(А), и синтез и выделения

Мбв выделенных моноцктах крысы, стимулированных ионофором, не киги-: 46 бируются соединением.

В дополнение к его потенциальной. активности в этанол-.наведенной язве у крыс,(см.табл.3) соединение является потентным в методе гасеритной ф5 язвы, полученной ограниченным охлаждением (подробно указана) где оно обеспечивает защиту при оральном введении в области 3-100 мкг/кг.

Соединение также. защищает против активных язвенных воздействий аспирина, 100 мг/кг, где эффект достигается в дозовой области 101000 мкг/кг с Eg5p 100 мкг/кг. Соединение 3 также активно в модели фенилбутазонной гастритной язвы, где оральная ЕД О 200 мкг/кг.

Хотя соединение является высокопотентным антиязвенным агентом, оно не влияет на пентагастрин-стимулированный выход кислоты у собакЬНе4елЬаа (5 мг/кг), следовательно, отличается от антисекреторных простапландинов и от циметкдина и атропина. . Кроме того, соединение проявляет мочегонную активность: при оральном введении вызывает возрастание объема мочи при использовании доз в области ,0,3-5 мг/кг. Максимальный эффект составлял двойное увеличение объема ,выхода. Концентрации в моче натрия и калия были неизменными, но из- а увеличения объема выхода мочи наблюдалоСь .увеличение выделенИя натрия и калия. Эти характеристи ки показывают, что дозовая,область для мочегонной активности значительна выше, чем дозовая область для антиязвенной активности и киже, чем для антиаллергической активности(1-10 мт/кг) .

Крысы, некормленные в течение .24 v и обработанные орально данным соединением при дозах 10,30 или 100 мг/кг, не проявляли никакого изменения уровня глюкозы в крови. .Влияние соединения на глюкозную

1толерантность оценено на крысах при дозах 10,30 илк 100 мг/кг одновременно с глюкозой 1 г/кг. Наблюдали зависимое от дозы улучшение глюкозной.толерантности. Это воздействие может быть обусловлено задержкой абсорбции глюкозы по отношению к возможному воздействию на гастрктиое выделение.

Соединение имеет незначительный антихолергическкй эффект. В анестезированных собаках кумулятивные . дозы 5-15 мг/кг вызвали преходящую . .гкпотонию и различные изменения в сердечной деятельности. Повышение кровяного давления от эпинефрина к бклатериальная каротидная непроходююсть были слабыми. Преходя» щие сердечно-мышечные изменения происходили только при кумулятивных внутрквенных дозах, в 5-15 раз превьыакщкх максимально эффектив(ную дозу при внутривенном примене нки для анткаллергической актив .ности к много выше оральных доз, 1042620

20 Таблица 1 оральная активность Ъ защиты .амидов формулы 1 в тесте PCA °

IgZ мг/кг IgG> мг/кг

1 !3

10 30 1 3 10 30

51 сн«. с н сн с н снэ снэ 9,Н5 с н

62 (СНА (СН 2)4 (C8 )) (сн ) 45

57 требуемых для антиязвеннай актив ности, В толерантных изучениях соединение давали орально собакам в течение семи дней при дозах 50,150 и

300 мг/кг. При всех дозах наблюдали эмесиа, который обычно присущ собакам, но последующие изучения

1показали, что эметический эффект может быть ликвидирован, если лекарство вводить с помощью капсул после, а не перед принятием корма.

Не наблюдалось больших патологических изменений, и при микроскопической оценке печени, почки, сердца и легкого не отмечено никаких изменений. В других изучениях уровень энзима серума- у собак, которым внутривенно вводили соединение в течение пяти дней при последовательных ежедневных дозах 1,310,3 и 3 мг/кг, оставался нормальным. Крысам орально применили соединение нри дозах 50 150 и

300 мг/кг в день в течение 10 дней.

Не было отмечено патологических изменений при макро-и микроскопической оценке печени, почки сердца и легкого. За исключением сла, бого увеличения в серуме глутамин.пирувиновой трансаминаэы, наблю.даемого при наивысших дозах, никаких изменений в клинической химии не было.

Соединение испытано на мыши при дбзах 100,300 и 1000 мг/кг (подкожно7. 35

Не наблюдали летальным симптомов, и пришли к заключению, что лекаре.тво толерантно при подкожном введении при ).Д 1 <1000 мг/кг. При дозе

32 мг/кг, введенной подкожно, не 40 наблюдали взаимодействий с рядом СИБактивных лекарств.

Одна оральная доза соединения была введена (40 мг/кг) группе мышей, которых усыпили через 6,12, и 24 ч после приема. Микроскопическая оценка костного мозга не показа ли никаких хромосомных нарушений.

Такие же выводы сделаны, когда мыши были обработаны в течение пяти последовательных дней дозами

20 мг/кг. Изучения «о vier«r, в которых соединение инкубировали с лимфоцитами человека при концентрациях

1000,100,10 или 0 мкг/мл,не показали никаких значительных, наведенных соединением, хромосомных наруше ний. Соединение в- тесте«ьчНо не проявило мутаций, следовательно,оно не имеет явных мутагенных потенций.

В тесте PCA на крысе отношение эффективности оральных и внутривенных доз.. соединения сравнимо из-за хорошей оральной абсорбции. Это подтверждается наблюдениями концентраций в плазме 3-7 мкг/мл через 1 ч после орального применения соединения при дозах 50-300 мг/кг, У собак лекарство легко абсорбируется,.после орального применения суспензии или капсул, достигая концентраций в плазме 9-26 мкг/мл после 1 ч при оральных дозах 50-300 мг/кг. В обоих пробах уровни плазмы соответствующего метаболита карбоновой кислоты (соответствующее соединение формулыII) сравнимы с уровнями данного соединения, определяя это соединение„ как важный метаболит соединения. После девятой ежедневной дозы уровни ис.ходного лекарства и метаболита были в 2-4 раза больше, чем после первоначальной дозы, что подтверждает возможность поддерживания терапевти«ческого уровня лекарства в течение продолжительного периода.

Соединение в твердом состоянии или смешанное со "тандартными инертными ингредиентами, используемыми при оральном применении, или в растворе, показывает хорошую стабильность, что.облегчает получение устойчивых формирований этого соединения для клинического использования.

1042620 "

Продолжение табл. 1

IgG,мг/кг

) 1 I

IgE мг/кг

R(1 . 3- 10 30

1 3 10 30

4б

55.

7044

44 38

27 снсн сн3 I сн