"Смитклайн Корпорейшн" > - :.. 2.:.-:.:, (США) (72) Автори изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(4-ПИРИДИЛ)-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)2э3 ДИГИДРОИИИДАЗО С2у1 В) ТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО

АДДИТИВНОЙ СОЛИ ИЛИ ОКИСНОГО ПРОИЗВОДНОГО!

Изобретение относится к способуполучения нового производного имидазо (2,1-в)-тиазола, а именно:

5- (4-пиридил) -6-.(4-фторфенил ) -2, 3-дигидроимидазо-(2, 1-в)-тиазола формулы или его кислотно-аддитивной соли или окисного производного.

Соединение формулы 1 или его соль, или окисное производное обладают способностью регулировать иммуность, создаваемую клетками, и антиартритной активностью, и может найти применение в медицине.

Известен способ получения 2,3-дигидроимидаэо (2,1-ej-тиазола или

его производных, который заключается в том, что 2-меркаптоимидазол или его 4(5)-моно-или 4,5-дизамещенные обрабатывают 1,2-дибромзтаном в среде растворителя, например в водном изопропаноле, в присутствии основания, например бикарбоната натрия или едкого калия, при нагревании от 60 до 1000Ñ.

Цель изобретения - получение нового соединения Формулы (1), расширяющего ассортимент соединений, обладающих биологической активностью.

10 Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединения формулы 1) или его кислотноаддитивной соли или окисного производного, основанном на известной ре15 акции, 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-2-меркаптонмидаэол подвергают взаимодействию с 1,2-дигалогенэтаном и образующуюся смесь 5-(4-пиридил)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроимидаэоро - 2,1-в)-тиаэола и 5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидаэо-(2,1-в) тиаэола разделяют фракционной кристаллизацией или хроматографией и целевой продукт выделяют в виде свободного основания или кис.

3 9 потно-аддитивной соли или окисного производного.

В качестве дигалогенэтана используют,предпочтительно, 1,2-бромэтан или 1-бром-2-хлорэтан.

При этом процесс ведут в среде ледяной уксусной кислоты или в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия.

Физиологическую активность соединения формулы (1) определяют следующим образом.

Ингибитирование артрита у крыс, определяемое как уменьшение отека лапы, вызывается соединением Формулы (1 ) при дневных оральных дозах 3, 125

50 мг/кг, при контроле индометацином и метотрексатом. При этом методе артрит у крыс вызывается однократным подкожным впрыскиванием в левую заднюю лапу 0,75 мг МусоЬасterium

but., суспендированным в парафиновом масле. Лапа воспаляется (увеличение объема) и достигает максималь. ного размера в течение от трех до пяти дней (первичное повреждение).

В начальный период животные теряют в весе. Ьторичное повреждение происходит приблизительно через 10 дней и характеризуется воспалением правой задней лапы, в которую впрыскивание не производилось, потерей в весе и дальнейшим увеличением объ ема левой лапы, в которую производилось впрыскивание ° Соединение назначается ежедневно, начиная со дня впрыскивания в течение 17 дней, за исключением дней 4, 5, 11 и 12.

Антиартритная активность характеризуется способностью защищать животных от развития первичного и вторичного повреждения.

40649 4

При этом испытании 5-(4-пиридил)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроимидазо 2,1;в)-тиазол демонстрирует положительную активность при оральных дозах 6,25; 12,5; 25 и 50 мг/кг и дает ЭД 26,4 (15,6-54,4) мг/кг в день для объема левой лапы на 3 день,;

10,4 (5,3-10,19) мг/кг в день для объема левой лапы на 16 день и 7,5 (2,7-15,6) мг/кг в день для правой лапы на 16 день. ЭД - вычисленная доза, которая дает 254-ное снижение против контрольной величины (см, . таблицу) °

Противоположный изомер 6-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-2,3-дигидроимидазо-(2,1-в)-тиазола не демонстрирует никакой активности при дозе 50 мг/кг в день. Не проявляет а активности и 5,6-бис-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидазо-(2,1-в)-тиазол (50 мг/кг в день).

При стеке лап крыс, вызываемом карагиненом, антивоспалительнвя активность проявляется при оральных дозах 50 и 100 мг/кг.

Соединения, имеющие иммунно регулирующую активность, благоприятно действуют при лечении ревматоидного артрита. Соединение формулы (1) проявляет способность регулировать клеточную иммунность, что подтверждается при стандартных методах испытания, например контактной чувствительности, вызванной оксазолоном при испытании на лапах мышей, При испытании чувствительности к оксазолону 5-(4-пиридил)-6"(4-фторФенил)-2-3-дигидроимидазо-(2,1-в) а

-тиазол значительно активен после орального назначения.

Значительно

Контроль

0,1

24,2+7,8

14,3+2,4

25,3+5,9

27,2+14,3

18,5+1,9

+86 Значительно

+100 Значительно

+36 Незначительно

Продолжение таблицы

940649

13,6+3,8

16,0+3,7

13,9+3,0

15,3+3,5

16,5+3,8

Контроль

+15

Незначительно

Контроль

Незначительно

Контроль

П р и м е ч а н и е: Противоположный изомер

" 5,6-ди(2-пиридил)-аналог

Противоположный изомер обнаруживал незначительную активность при назначении 25 мг/кг орально. 5,6-ди(2-26

-пиридил ) также не обнаруживал значительной активности при назначении

25 мг/кг орально.

Соединение формулы (1 ) имеет ЛД

214,2 мг/кг для мышей через 14 дней. 23

Il р и м е р 1. .К водному раствору (75 мл) цианистого натрия (19,6 г, 400 мИ) и хлористого бензилтриэтиламмония (3,0 г, 13 мИ) добавляют изоникотинальдегид (10 г, 93 мМ) в 30

100 мл хлористого метилена при 0 С.

При сильном перемешивании в течение 15 мин медленно добавляют раствор хлористого бенэоила в хлористом метилене (14,0, 100 мМ, 50 мл). После получасового реагирования охлаждение прекращают и смеси дают достичь комнатной температуры. Органический слой отделяют, промывают 5i-ным углекислым натрием и солевым раствором,,щ сушат, выпаривают, и получают масло, которое тщательно зкстрагируют эфиром (4 л). Эфирный раствор концентрируют до 500 мл, кристаллизуют и получают 5,0 г изоникотинальдегид-0-бензоилцианогидрина. Цианогидрин (3,0 г, 12 мИ} перемешивают в 50 мл трет-бутилового спирта с пара-фторбензальдегидом (12 мМ) и гидридом натрия (12 мИ). Перемешивание продолжают еще 1-1/2 ч при комнатной температуре и осторожно добавляют суспензию гидрида натрия в минеральном масле (243-ная суспензия, 4 мл}.

Испытание с помощью хроматографии в тонком слое аликвотного количества реакционной смеси после 11/2 ч показывает образование единого продукта. Его обрабатывают охлаждением суспензии в 200 мл смеси воды со льдом и затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт выпаривают до кристаллического остатка, который затем кристаллизуют из эфира. Полученный кристаллический продукт по желанию очищают кристаллизацией из смеси хлористый метилен-эфир.

9,0 г (37 мл) гидроксикетона кипятят 4 г с обратным холодильником в 140 мл диметилформамида с 5,3 г (70 мИ) тиомочевины. Раствор концентрируют до половины первоначального объема, до начала осаждения кристаллического 2-меркаптоимидазола. Кристаллизацию заканчивают в течение ночи в холодильнике. Соединение очищают коисталлизацией из этанола.

4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)"

-2-меркаптоимидазол получают с общим выходом неочищенного материала 403, считая на конденсацию бензоилциангидрина, т.пл, 386-388 С.

Найдено, Ж: С 61,58; Н 4,2 1;

N 15,11.

8ычислено для 1/8 Н О, 3: С 61,461

Н 4,37; N 15,39, 2-меркаптоимидазол (12,5 мл) суспендируют в 100 мл диметилформамида и добавляют гидрид натрия. Соль образуют 1/2 ч при комнатной температуре и в это время пипеткой добавляют

1-бром-2-хлорэтан и раствор перемешивают ночь под атмосферой аргона.

К реакционной смеси добавляют твердый безводный карбонат натрия,и смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч. Разбавление диметилформамидного раствора смесью лед-вода до 300 мл вызывает осаждение маслянис7 9406 того продукта. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле в колонке, применяя сухой метод, со смесью этилацетат/эфир ():1). Этим отделяют изомерную смесь от всех 5 загрязнений. Затем изомеры разделяют жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле со смесью изопропанол/эфир (l 2). Более быстро движущуюся фракцию (Rf 0,55 си- to ликагель/изопропанол) после элюирования очищают кристаллизацией из изопропанола, т.пл. 165-167оС. Выход изомера 5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил) .0,75 г.

Найдено,i: С 64,85; Н 4,12; И 14,12.

Вычислено, б: С 64,63; Н 4,07;

N 14,13.

Более медленно движущуюся фракцию главным образом 5-(4-пиридил)-6-(4- 20

-фторфенил) изомер, (Rf:0,25, силика гел ь/изопропанол ) после элюирования перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. t 86-189 С, 0,62 r, Найдено,f: С 64,72; Н 4,10; и 14,05. 25

Вычислено, Ж: С 64,63; Н 4,07;

N 14,!3 °

Это соединение превращают в его кислотно-аддитивные соли, например в дихлорид, сульфат, метансульфонат Зв и другие, путем реакции с избытком кислоты в органическом растворителе, например в изопропаноле.

Пример 2. К 1,9 г 6-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,3-дигидро- з5 имидазо-(2,1-в)-тиазола в 25 мп хлористого метилена, охлажденного на ,ледяной бане, добавляют 1,36 r хлорпербензойной кислоты. Перемешивание продолжают 1 ч, затем раствор разбав- ао ляют хлористым метиленом и промывают смесь (1: 1) углекислого натрия и сопевого раствора. Обработка сульфитом магния, фильтрование,и отгонка дают 2,1 г 6-(4-фторфенил)-5-(4-пи- и ридил-2,3-дигидроимидазо-) 2,1-в-тиазол-1-оксида, т.пл. 229-231 С.

Найдено, ь: С 61,61; Н 4,18;

13,46, Вычислено, 3: С 61,33; Н 3,86;

И 13,41.

Пример 3. К 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,0 г

4- (4-пиридил ) -5- (4-фторфенил ) -2-меркаптоимидазола и 0,7 r дибромметана, молочного вида раствор осВНИИПИ Заказ 4700/80

49 8 ветляют после одночасового кипячения с обратным холодильником. В это время доба вляют дополнит ел ьно 2, 1 г дибромметана и кипячение продолжают еще 3 часа. Затем уксусную кислоту отгоняют в вакууме. Остаток извлекают хлористым метиленом и 5 н. раствором углекислого натрия. Органический экстракт промывают 5 н. раствором углекислого натрия и солевым раствором и затем сушат сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают смесь 6-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидазо-(2, 1-в7-тиазола и 5-(4-фторфенил)-6-(-4-пиридил-2,3-дигидроимидазо-(2,1-в)-тиазола, которую разделяют как описано выше. формула изобретения

1. Способ получения 5-(4-пиридил)вЂ”

-б-(4-фторфенил)-2,3-дигидроимидазо-(?,1-e)-тиазола формулы или его кислотно-аддитивной соли или окисного производного, о.т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенип)-2-меркаптоимидазол подвергают взаимодействию с 1,2-дигалогенэтаном и образующуюся смесь

5-(4-пиридил)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидроимидазо- 2,1-в)-тиазола и

5-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидазо-(2,1-s)-тиазола разделяют фракционной кристаллизацией или хроматографией и целевой продукт выделяют в виде свободного основания, кислотно-аддитивной соли или окисного производного.

2. Способ по и.1, о т и и ч а ю щ и йс я тем,что в качестве дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан, 3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве дигалогенэтана используют 1-бром-2-хлорэтан.

4.Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в среде ледяной уксусной кислоты.

5. Способ по пп. 1 и 3, о т л и .ч а ю шийся тем, что процесс ведут в среде диметипформамида в присутствии гидрида натрия.

Тираж 445 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4