Способ получения производных мурамилпептидантигенов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД- i НЫХ МУРАМИЛПЕПТИДАН ЕИГЕНОВ структур:ной формулы (I) . А - - MPJH г ; : где А - остаток антигена: сывороточ ный альбумин, мембраны эритроцитов , полисахарид Neisse ria mehingiticlis, мерозоиты возбудителей малярии, Т-лим-, фобласты, клетки рака молочной железы, вакцины против ящура, бешенства, антигены .вируса против гриппа, столбнячные и холерные токсоиды, эйкозапептид, паразиты Tri- ponosoma«cru2i, (что соответствует прямой связи между антигене и мурамилпептидом), остаток связанного с атомом азота оС,0)-диаминоалкана (C,j-j ) , . . алкандикарбонила ( тллм оС,р-или У-аминоалканкарбонила () ; МР - остаток мурамилпептида формулы (II)

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Я(Я) С 07 С 103 °

37 02

ГОСУДАР ()ТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛА рМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flAT EHTY

СН20Ь 5 (21) 2739298/04 (22) 23.02 ° 79 (31) 2035/78;. 3777/781 5394/78 (32) 24.92.78; 07. 04,78; 18.05.78 (33) Швейцария (46) 15. 11 .83. Бюл. М. 42 (72) Герхард Башанг, Феликс Макс Дитрих (ФРГ), Роланд Гнзлер (Швейцария), . Альберт Хартманн (C PI ), .Ярослав .Станек (ЧССР ) и Лайос Тарчай . (ФРГ) (7 1) Циба-Гейги АГ (Швейцария) (53) 547.964.4.07 (088.8), (56) 1.,Шредер Э, Любке К. Пептиды."

:М., "Мнр", 1967, ч. I, с. 1"16. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

:НЦХ МУРАМИЛПЕПТИДАНТИГЕНОВ структурной формулы (I) A — К вЂ” МР)„ где A — остаток антигена: сывороточ- ный альбумнн, мембранЫ эрит-. роцитов, полйсахарид Nei.sseria mehingitidis, мероэоиты возбудителей малярии, Т-лим-, фобласты, клетки рака молочной железы, вакцины против ящура, бешенства, антигены . вируса против гриппа, столбнячные и холерные токсоиды, эйкозапептид, паразиты Тг1ponosomacruai, 3 = 0 (что соответствует прямой связи между антигеном.и мурамилпептидом), остаток связанного с атомом азота

cC,И-диаминоалкана (Су 4 ), алкандикарбоннла (С) 4 ) или

at,f-нли jt -аминоалканкарбонила (С 22);

МР— остаток мурамнлпептнда формулы (II) 2 — 0 . СОН вЂ” CB-CON — CH — СЕ СЕ-Rii „ (Ц I Р)

j (где Х - карбоннл-, карбоннлоксилили сульфонил-группа)

R(рк4 и R> — водород нли триметилси g лил;

R<- фенил, неэамещенный низший алкил или низший алкил, замещенный гидроксилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом. (С(- 5 ) t

ВВ к g R6 iВ8 и .R)q водород. или С -Cg алкил;

R7 — водород, С -С9-алкил, свобод. . ный, этерифицированный в проеэой ипи сложный эфир

С< -С -оксиалкил, свободный, этерифицированный в простой илн сложный эфир Ci-С -меркаптоалкил, свободный или ацилированный С -С -аминоал кил, хлорметнл, фенил, бензил или n — оксибенэилу

Rq R<0 и Rq независимо друг от друга свободный этерифицированный в сложный эфир или амидированный карбоксилу

Н(р - также водород n — целое число ньиве 0 при условии, что на 1 мг или на 10+ клеток антигена соответственно содержится от 0,01 до

:0,5 мг мурамнлпептида в соединениях структурной фор)мулы (I ), 1055312

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных мурамилпептидантигенов, которые могут найти применение в медицине.

В лептидной химик при конденсации фрагментов, содержащих аминогруппу и карбоксильную группу широко используются методы карбодиимидный и активированных эфиров )1) .

Цель изобретения — способ получе ния новых биологически активных соединений — производных мурамилпептидантигенов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения, производных мурамилпептидантигенов формулы

А — )Z — МР) (I) где A - остаток антигена: сывороточный альбумин,мембраны эритроцитов, полисахарид Neisseria meningiti мероэоиты возбудителей малярии, Т-лимфобласты, клетки рака молочной железы, вакцины .против ящура, бешенства, антигены вируса против гриппа, столбнячные и холерные токсоиды, эйкоэапептид, паразиты Tripanosoma cruzi, Б = 0 (что соответствует прямой связи между антигеном и мурамилпептидом), остаток

, связанного атомом азота К,Q

-диаминоалкана {Cy4 ), алкандикарбонила (с 4 ) или

GL", (— или g -аминоалканкар бонила (С -у );

СН2®5

OEi где Х - карбонил-, карбонилоксил< или сульфонил-группа;

R(iR4 и  — водород или триметилсилил

Ю Rg - фенил, незамещенный низший алкил или низший алкин, замещенный гидроксилом, карбоксилом или алкоксикарбонилом (С4 g ) s

25 R,Q,R> и R<> — водород или С -С алкил;

R — водород, С -Су-алкид, свободный, этврифицированный в простой или сложный эфир

30 6 -С -оксиалкил, свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир С -С -меркаптоалкил, свободный или ацилированный С4-Су-аминоалкил, хлорметил, фенил, бенэил или И -оксибензилу

Ry,В4 и В,((— независимо друг от друга свободный этерифицированный в сложный эфир или

40 .амидированный карбоксил1 отличающийся тем, что антиген конденсируют с 5-150-кратным избытком мурапилпептида формулы (II) связанного с Е, имеющим .указанные значения, причем связанный фрагментом Б мурамилпептид содержит карбоксильную группу или активированную сложноэфирную группу карбоновой кислоты и антиген содержит по меньшей. мере одну свободную амино-, оксиили меркаптогруппу, или связанный фрагментом Е мурамилпептид содержит свободную аминогруппу и антиген по меньшей мере одну свободную карбо ксильную или активированную сложноэфирную группу карбоновой кислоты, при температуре 0-40 С в воде или

О водном буфере при рН 5-9 в течение времени от 5 мин до 48 ч, по методу активированных эфиров или карбЫ иимидным методом.

Приоритет по при знакам:

24.02.78. при соединениях форм;улы (Т), где А — сывороточный аль бум ин, мембраны эритроцитов, полисахари,ды

Neisseria meningitidis, мерозоит ы возбудителей малярии, Т-лимфобла<-.ты, 07. 04 .78. при соединениях фор. му.лы (I), где А — клетки рака молс чной железы, вакцины против ящура, вакцины против бешенства, антиге,йы вируса против гриппа

18.05.78. при соединениях форму лы (I) где A. — столбнячные и х злерные токсоиды, эйкозапептид, или. паразиты Tripanosoma cruai.

МР— остаток мурамилпептида формулы

3 R К К

{9 )О

СОН (.Н COZf (.К СНЗ(".  — СК вЂ”, с(— 11

15 Кб 86

1055312

R t0 т aK Ke Водород

n — целое число выше 0 при условии, что на 1 мг или на 10 клеток антигена соответственно содержится от 0,01 до

0,5 кг мурамилпептида в соединениях формулы (Г), антиген конденсируют с 5-150-кратным избытком мурамилпептида формулы (11), связанного с z имеющим указанные значения,причем связанный фрагментом Ю

Е мурамилпептид содержит карбоксильную группу или активированную сложноэфирную группу карбоновой кислоты г антиген содержит, по меньшей мере одну свободную амино-, окси-или мер- 15 каптогруппу, или связанный фрагментом 2 мурамилпептид содержит свобод.ную аминогруппу и антиген по меньшей мере одну свободную карбоксильную или активированную сложнозфирную группу карбоновой кислоты, при температуре 0-40оС в воде или водном буфере при рН 5 — 9 в течение времени от 5 мин до 48 ч по методу активированных эфиров или карбодиимид= 25 ным методом.

Описываемые соединения вызывают повышение иммунного ответа на анти- ген,,проявляющегося посредством кле ток иммунитета при клинически приемлемых условиях введения,. как это показано в биологических испытаниях.

Потенцирование проявляющегося посредством клеток иммунитете in чиччо: повышение Spattyp-чувствительности против бычьего альбумина сыворотки (BSA) и против зритроцитов овцы (SRBC) у морских свинок, Морских свинок Pirbrignt на

0 сутки иммунизируют 1 мг BSA или 40

1 мг SRBC — Ghosts (SRBCG) и полным вспомогательным средством

Фройнда посредством инъекции в обе задние лапы смеси антигена и вспомогательного средства. Через 3 недели 45 вызывают кожную реакцию посредством внутрикожной инъекции 100 мкг BA или 100 мкг SRBCC в 0,1 мл буферного физиологического раствора соли и через 24 ч после этого определяют реакционный объем, который рассчитывают по площади эритемы и по увеличению толщины кожи. Наблюдаемое через 24 ч (Spattyp-реакция) специфичное антигенное увеличение реакционного объема служит мерой проявляю.щегося посредством клеток иммунитета. BSA u SRBCC являются слабыми иммуногенами для того, чтобы в чистом виде..или в водно-масляной эмульсии с неполным вспомогательным сред- 60 ством Фройнда (10 .. BSA-раствора соответственно SRSCG суспензии в

О, 9% NaCg смешанные с 8,5 ч. Вауо F и 1,5 ч. Arface) A инду цирйвать Брй ур-реакцию, и для эф- 65 фективной иммунизации должны применяться в полном вспомогательном средстве, к которому добавлены мико. бактерии (5 мг мертвых и лиофилизованных М. butyricum sa 10 мл Ва-, уо6 F / АгйасеЕ A ).

Вместо микобактерий новые соединения, содержащие в качестве антиге- на BSA (1 мг BSA, 60 мкг NDP на животное) или SRBCG (1 мг RBCG,25 мкг

NDP на животное) применяют в суспендированном виде либо в форме смеси антиген — масло, либо в карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ). Новые соединения в отсутствие микобактерий индуцируют в описанном опыте Spattypреакцию.

Значительнее потенцирование Spattyp-реакции против BSA и против

SRBCG также может быть достигнуто посредством того, что новые соединения смешивают не в полном вспомогательном средстве Фройнда, а суспендируют и применяют в КМЦ. Особенно эффективно в этом случае внутри,мышечное введение. При этих условиях равное количество свободного мурамил, ептида, промышленное к КМЦ, значительно менее активно по сравнению с новым биологически активным веществом. Таким образом, новые соеди» нения при клинически приемлемых ус-! ловиях применения, т.е. при введении с благоприятными для организма сопутствующими веществами, способны индуцировать проявляющийся посредством клеток иммунитет даже по отношению к растворимым протеиновым антигенам.

Потенцирование проявляющегося посредством клеток иммунитета in ч1т

vo : повышение Sphttyp-чувствительности против BSA и против SRBCG умышей.

Самцов NAG-мышей на 0 сутки иммунизируют частичными дозами антигена, не соединенного с мурамилпептидом. (BSA-агароза или-SPBCG) или соединен- ного с ним (BSA-агароза или SRBCG).

Препарат BSA-агароэы вводят подкожно в дозах от 0,1 до 100 мкг (в слу;чае нового соединения с мурамилпептидом соответствует дозе биологически активного вещества 0,0029-6 мкг на одно животное) в 0,2 мл буферного физиологического раствора поваренной соли.SRBCG-препарат в дозе 0 013 мг (в случае нового соединения с мурамилпептидом соответствует дозе биологически активного вещества

0,25-75 мкг на одно животное) в

0,5 мл буферного физиологического раствора соли вводят внутрибрюшинно или по 0,5 мп внутрикожно соответственно в стопы 3-х лап.

Спустя 4-20 сут вызывают Spattypреакцию посредством инъекции 100 мкг

1055312

BSA или 108 SRBG в 20 мкл буферного физиологического растврра соли в стопу лввой задней лапы и через 24 и 48 ч определяют реакционный объем, который рассчитывают по опуханию стопы. Наблюдаемое специфичное антигеновое увеличение объема стопы служит мерой проявляющегося посредством клеток иммунитета.

На 14 сут после иммунизации соединением BRA-агароэà-NDP ярковыраженная

Splttyp-реакция наступает даже в случае очень малых доэ (0,1 мкг соответственно, 0,006 мкг биологически активного вещества)..В противоположность этому свободная BSA-агароза 15 не в состоянии сенсибилизировать

Spattyp-реакцию. Равным образом

SRBCG-MDP-.ñîåäèíåíèÿ,. прежде всего после внутрик эжного введения, спо собны индуцировать реакцию, которая значительно более ярко выражена, чем реакция, возникающая после сенсибилизации $ВВСО, не сЬединенным с мурамилпептидом.

Таким образом, новые соединения также. способны значительно повышать клеточный иммунитет.

Потенцирование гуморального иммунитета in vivo. :повышение воспроизводства антител против BSA у мышей °

Мышей NMRI иммунизируют "на

0 сутки посредством внутрибрюшинной инъекции 0 1-100 мкг BSA связанно- го с мурамилпептидом (0,0014—

6,0 мкг биологически активного вещества). Спустя 10, 17 и 28 сут отбирают пробы сыворотки и исследуют их на содержание анти-BSA антител с помощью пассивной Haemaggfutinations-техники. В примененных дозах 40 свободный BSA является слабым иммуногеном для подопытных животных, т.е. он не способен или способен лншь в незначительной степени вызывать производство антител. Соединение BSA с 45 мурамилпептидом позволяет s 2-3 раза повысить титр антител в сыворотке (титр. - сумма 1ед2 разности титров в три дня взятия крови), Кроме того, новые соединения, которые к тому же соединены е агарозой в качестве носителя, после внутрибрюшинного или подкожного введения являются еще более сильными иммуногенами.

Опыты показывают, что предлагаемые новые соединения также способны значительно повышать гуморальный иммунитет.

Описываемые производные антигена представляют собой вакцины нового типа или улучшенные известные вакци,ны и служат для новых способов вакцинации или для упрощения традицион" ных способов вакцинации (например, может быть уменьшено количество при-(65 вивок, которое необходимо для Поддержания защиты в течение продолжительного промежутка времени) .

Пример 1. К раствору 1 r альбумина -бычьей сыворотки в 100 мп

0,1 М раствора кислого углекислого натрия и 0,5 М раствора поваренной соли прибавляют при перемешивании

500 мг 2-ацетамидо-3-0- ((Ь-1- (D-1-карбамоил-3-сукцинимндооксикарбонилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозы. Раствор перемешивают в.течение 4 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого реакционную смесь фильтруют в стерильных условиях (NFMik ipore, фильтр 0,45 мкм) . Сопряженный альбумин бычьей сыворотки отделяют способом диалитического фильтрования через фильтр Амикон

UN-10 .от низкомолекулярных продуктов реакции и от солей и подвергают сублимационной сушке.

Количественное определение мурамилпептида, связанного с альбумином бычьей сыворотки, производят с помощью реакции Моргана-Эльсона. В среднем найдено 60 мкг мурамилпептида в 1 мг соединения с альбумином бычьей сыворотки.

Сукцинимидоэфир, который применяют в качестве исходного вещества, может быть получен, например, следую(щим способом.

1 ммоль 2-ацетамидо-3-0-{(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозы, 1 ммоль дициклогексикар« бодиимида и 1,1 ммоль N-оксисукцинимида растворяют в 3 мл абсолютного диметилформамида и в закрытом сосуде в условиях, исключающих присутствие влаги, реакционную массу перемешивают в течение 20 ч. Выделившуюся в осадок дициклогексилмочевину отделяют, растворитель упаривают в высоком вакууме, полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, после чего его отфильтровывают и сушат.

Получеиный указанным Способом сукцинимидоэфир может храниться в условиях, исключающих присутствие влагИ, например в ампуле, заполненной азотом.

Пример 2. При конденсации полученного в примере 1 производного антигена с активированной агарозой применяют поступающее иа рынок производное агароэы B10-RAD Affi ef

10 . Оно содержит на каркасе агаро- . зы простую эфирную боковую цепь (Spaeer arms ) М -алкилсукцинимида, который этерифицируют я -оксисукцинимидом.

120 мг полученного в соответствии с примером 1 производного альбумина бычьей сыворотки растворяют при 4 С

1055312

1 ммоль 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(0-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозы и 2 ммоль гидрохлорида

40 .N-этил-N -(3-диметиламинопропил)-карбодиимида растворяют в 10 мл воды и рН раствора доводят до 5,0 посредством .прибавления соляной кис лоти,- после чего прибавляют раствор

4 5 ймоль дигидрохлорида этилендиамина в 10 мп воды. Реакционную смесь при рН 5,0 н комнатной температуре перемешивают в течение 6 ч, затем поме щают ее в колонку, заполненную слабо ,® кислотным катионообменником Амберлит CG 50 tl причем колонка имеет размеры 2,5 х 45 см, и производят элюнрование 0,05 М раствором пиридинацетата -(рН 3,7, 300 мл). Содержащие .полученный ацетат 2-ацетамино-3-0-,((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-N-аминбэтил-карбамоилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы фракции испытывают и жарактериэуют с применением нингидрина или электро60, фореэа с высоким напряжением, подвер;гают сублимационной сушке.

Переведение продукта в гидрохлоридную форму осуществляют следующим

gg образом. в 12, 5 мп О, 1 N фосфатного буферного раствора с рН 7,3. Затем в растворе посредством встряхивания суспенднруют 500 мг АХЕ1-СеО 10, после чего массу встряхивают еще в течение 4 ч при 4 С. Оставшиеся активные сложноэфирные группы вводят во взаимодействие посредством обработки в течение 30 мин 1 М раствором хлоргидрата этаноламина в 0,1 М фосфатном буферном растворе (рН 7,3) . Пос- 10 ле,этого гель помещают в колонку и производят элюирование сначала 200 мл раствора с концентрацией 0,1 М фосфатного буфера и 1 М поваренной соли (рН 7,3) и затем 20 мп физиоло- 15 гического раствора поваренной соли.

Определение количества присоеди:ненного в результате конденсации к Affi-Ge0 10 соединения мурамилпептида и альбумина бычьей сыворотки ;р производят с помощью количественного анализа содержания альбумина бычьей сыворотки и аминокислот в гидролиэате определенной аликвотной части гея. В среднем обнаружено 9-10 мг производного мурамилпептида и альбу= мина бычьей сыворотки на 1 мл набухшего Affi-(еб 10 .

Пример 3. Мембраны эритроцитов овцы получают из свежей овечьей крови. К суспензии 500 мп мембран З0 эритроцитов овцы в 50 мл раствора

;с концентрациями 0,1 М кислого углекислого натрия и 0,1 М поваренной соли прибавляют при перемешивании

400 мг 2-ацетамидо-3-0 ((L-1-(D- 35,-1-карбамонл-3-сукциннмидо-оксикар бонилпропил)-карбамоилэтил1 -карба моилметил7(-2-дезокси-Р-глюкозы и смесь перемешивают в течение 4 ч

i ,при комнатной температуре. После этого продукт взаимодействия с мембранами эритроцитов седиментнруют посредством обработки смеси в течение 1 ч на ультрацентрифуге при

90000 и 4 С. Полученный осадок, три раза промывают буферным раствором фосфата и поваренной соли, причем каждый раз осадок суспендируют. в этом растворе и затем отделяют на ультрацентрифуге, затем его промывают один раэ дистиллированной во! дой. Промытое соединение с мембранами эритроцитов суспендируют в 100 мл ,дистиллированной воды и производят сублимационную сушку.

Количественное определение мурамилпептида связанного с эритроцитами овцы, производят с помощью реакции Моргана-Эльсона, в результате чего обнаружено 25 мкг мурамилпептида на 1 мг мембран эритроцитов °

П р и м.е р 4. 1()0 мг группы С .полисахарида Ncisseria meningitlgdis и 110 мг (0,2 ммоль) гидрохлорида

2-ацетамидо-3-О-((ф-1-(D-1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил1-карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозы растворяют в 10 мл дистил-. лированной воды и посредством прибавления разбавленной соляной кислоты рН раствора доводят до 5.

19,2 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида при перемешивании прибавляют к раствору. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, значение рН смеси доводят -до 5 посредством прибавления разбавленного раствора гидроокиси натрия, после чего прибавляют 5 мп 2 М натрийацетатного буферного раствора (рН 5) и.в течение 30 мин реакционную массу перемешивают. Непосредственно после этого рН смеси доводят до 7 посредством прибавления гидроокиси натрия. Раствор фильтруют, в стерильных условиях, фильтрат подвергают диализу против дистиллированной воды при 4 С и непосредственно после этого. сублимационной, сушке.

Количественное определение десметилмурамилдипептида, присоединенного к С-полисахариду, производят по аналогии с примером 1 с помощью реакции

Моргана-Эльсона, в результате чего найдено 80 мкг десметилмурамилдипептида на 1 мг полисахарида.

Применяемый гидрохлорид 2-ацеаамнно-3-0- g jL-1= D-1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил)-метил)-2-дезокси-D-глюкозы мо, жет быть получен, например, следую,щим способом.

1055312

Лиофнлизат растворяют в 6 мл

0,2 н. раствора соляной кислоты и производят хроматографирование на

810-Ge+ P2-колонке размерами 2,5 » 90 см при применении воды в качестве элюирующего средства. Фракции, содержащие гидрохлорид 2-ацетамино-3-0-f tL-1-(D-1-карбамоил-3-N-аминаэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметкл -2-днзокси-D-глюкозы, подвергают сублимационной сушке. (О

Подданным электрофореэа с высоким напряжением полученный продукт однороден. При определении состава гидролизата найдено молекулярное соотношение 1 мураминовая кислота : 1Ь- 15

-аланинг1Р-глутаминовая кислота:1 зтилендиамин.

При применении соответствующих мурамилдипепткдов в качестве исходных соединений аналогичным способом 2О получают соответствующие гидрохлориды S-аминоэтилаьйда, а именна гидрохлорид 2-ацетамино-3-0- (D-.l;fL-.lвЂ(Р-1-карбамоил-3-И-аминаэтИЛкарбамоилпропил)-карбамоилэтил)-карбамакл 25 этил)-2-дезокси-9-глюкозы гндрохлорид

2-бензоиламино-3-0-1))-1-(Е-1-(D-1-карбамоил-3-N-амийоэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоклэтил)-2-дезокси-D-глюкозы гидрохлорид

2-бензоиламино-3-0-$jL-1-(D-.l-карбаФ

ЗО моил-3-N-аминоэтилварбамоилпропил)-карбамоилэтил(-карбамоклметкл)-2-дезокси-D-глюкозы, гидрахлорид 2ацетамино-3-0-f(L-1-(D 1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозы, гкдрохлорид 2-бензоиламино-3-0-ДЬ-1 (Р 1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоил пропил)-карбамоилпропил) -карбамоил- 40 метил) -2-дезокси-D-глюкозы, гидрохлорид 2-пропионкламино-3-0-1 (Ь-1†(D-1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпро ил)-карбамаилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы, гидро- 45 хлорид -ацетиламино-3-0-ЦЬ-1-(Р-1

-карбамоил-3-N-аминоэтклкарбамоклпропил)-карбамаилпропкл)-карбамаил-. метил)-2-дезакси-D-глюкозы, гидрохлорид 2-ацетиламкно-3-9-((Ь-1(D-1карбамаил-3-N-аминаэтилкарбамоклпропил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы, гидроклорид .2-пропиониламино-3-0-)fL-1-(D-1 или 3-карбокси-3- илк

l-N-аминоэтилкарбамоилп пил)-карба1 моилэтил) -карбамоилэтил «2-дезокси-Р-глюкозы, гидрохларид 2-бензоиламкно-3-0- ЦЬ-1- (Р-1-карбамоилметилкарбамоил- Э-Я-амикоэтилкарбайоилпропкл)-карбамоилэтил -карбамоилметкл -2- 40

-дезокси-D-глюкозы, гидрохларид 2-ацетамкно-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамокл-3-N-аминоэтилкарбамоклпропил)-карбамайл"2-метилпропил) -карбамоилметкл) -2-деэокси-D-глюкозы, гидрохло- g5 рид 2-ацетамино-3-0-fD-1-)L-1- (D-1- -карбамоил-Э-(1-N-аминоэтилкарбамоил)

-этилкарбамаилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозы, гидрохлорид 2-ацетамино-3-0- (fL — 1-,(D-l-карбокси-Э-N-аминоэтилкарбамоилпропил)-карбамокл-2

-seeTasmponHsij -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозы, гидрохларид 2-ацетамино-3-0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-N-аминозтилкарбамоилпропил)-карбамоил-N,N- тетраметилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глЖкозй; гидрохлорйд 2-ацетамино-3-0-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -N-метилкарбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы или гидрохлорид 2-бензоиламино-3-0-(fL-l-(D-1-карбамоил-3-N-аминоэтилкарбамоилпропил) -карбамоил-2 -метилпро.

7 пил)-карбамоилметил) -2-дезокси-Dглюкозы

Эти соединения могут быть введены в реакцию конденсации с группой С полисахаридов.

Пример 5. Непосредственно

После получения мерозоиты возбудителя малярии Plasmodium Knowfesl (общкй выход из крови зараженных Pheзиз-обезьян суспендируют в растворе

100 мг, т.е. 0,17 ммоль) 2-ацетамино-3-0-jtL-1-(Р-1-карбамоил-3-сукцинимкдаоксикарбонилпропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил}-.2-дезокси-Dглюкозы в 15 мл физиологического буферного раствора (рН 7,2). Суспензию выдерживают в течение 1 ч при

37 С. Затем продукт реакции седиментируют посредством центркфугнрования. Полученный оаадок промывают посредством суспендирования в физиологическом буферном растворе и вновь центрифугируют. Промытое соединение с мерозоитами па Г.Х. Иктчелу суспеидируют в 10%-ной сыворотке Phesusобезьян и осуществляют сублимационную сушку.

Количественное определение мурамилдипепткда, связанного с мерозоитамк прризводят с помощью реакции

Моргаиа-Эльсона, в результате чего обнаружено 40-60 мкг мурамилдипептида ка 1 мг мерозоктов.

Пример б. В растворе 200 мг (0,34 ммоль) 2-ацетамино-3-0-((Ь-l-(Ь-1-карбамоил-3-сукцинимидооксикарбонилп пил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-деэокси-D-глюкозы в

20 мл ф атного буферного физиологического раствора поваренной соли (рН 7,2) суспендируют 109 Т-лимфобластов CBA/.) ьыШЕй (Т-лимфобласты получают в mixed E ymphocyte cueture против стимулирующих клеток

С57ВЬ/б мышей). После этого полученное соединение .с лимфобластами седиментируют: посредством центрифугироваикя, после чего осадок промывают

1055312

12 суспендированием в фосфатном буфер- ном физиологическом растворе поваренной соли и повторным центрифугированием.

Количественное определение мура милдипептида, связанного с T-лимфо5 бластами, производят с помощью реакции Моргана-Эльсона (пример 1), в результате чего обнаружено 60-70 мкг .мурамилдипептида на 10 Т-лимфоблас.тов.

Пример 7. По аналогии с описанным способом альбумин бычьей сыворотки может быть введен в реакцию сочетания с 2-ацетамидо-3-0- 0-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси 15 пропил) -карбамоилэтил) -карбамоилэтил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-(б-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил»-харбамоилэтил -2-дезокси-альфа, бе- -щ та-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((Ь-1-. (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил)--2-дезокси-альфа, бета-D-глюкозойr . 2-ацетамидо-3-0- ((L-1-(D-1-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензамидо-2-дезокси-3-0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил -карбамоилпропилД-карбамоилметил -D-глюкопиранозой, 3-0- ((L-1-(D-1=карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-2-пропионамидо-D-глюкозой, 2-ацетамидо-Э-О-((L-1- (D-1- K Mow- 3- K ap5ox cHrr pan mr) — З5

-карбамоилпропил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 4()

2-пропиониламино-3-0-f(L-1-(D- 1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-1 (Ь-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацет1 амино-3-О-((Ь-1-0-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-Dглюкозой, 2-бенэоиламино-3 0-((Ь-1-.

-(Р-1,3-дикарбоксипррпил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-Dглюкозой, 2-ацетамино-3-0-((.0-1-1Ь

-1-карбамоил-3-карбоксипропил)— т ,-карбамоил-2 -метилпропил -карбамоиИ-55

3 2-peaoxcH-D-коэой, -ацетамино-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карба- моил-3-/ -1-карбоксиэтил/-карбамоил-пропил) — карбамоилэтил -карбамоил- . этил 2-дезокси-0-глюкозой,2-ацета-:. 60 мино-З-О- 1-1-(0-1,3-дикарбоксипропил -карбамоил-2 -метилпропил -карбамоилметил -2-дезокси- О-глюкозой,2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамрил-N,N-тетра-у метилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3" О-(pL-1-

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилметил» -N-метилкарбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 метилпропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой.

Пример 8. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают мембраны эритроцитов овцы, введенные в реакцию сочетания с 2-ацетамино-3-0-(D 1-(L1-(D-1-карбамоил3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой,2-бензоилам но-3-0-f(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламинс,-3-0-((1 вЂ, 1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамонлметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил» -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамйно-3-0-((?;-1 †(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметнЛ .

-2-дезокси-0-глюкозой, 2-бензоиламкно-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил -карбамоилпропил -карбамоилметил - 2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетами о-3-0-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)—

-карбамоилметил -2-дезнкси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((L 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил —

-2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропио ил амино-3-0-$(Ь-1-(D-1,3тдикарбокси-. пропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-(fL-1-.(0- -1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)— карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-2 -метилпропил)—

-карбамоилметил)-2-де окси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- D-1-(Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-/Ь-1-кар оксиэтил/-карбамоилпропил) -карбамоилэтил)—

-карбамоилэтил)- 2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-З-О-((Ь-1-(9-1,3.—

;дикарбоксипропил)-карбамоил-2)- ;метилпропил7-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-ЯЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропиМ) -карбамоел-2 -метилпропил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетаминь-3-О-((Ь-1-(D-1карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-g,N-гетраметилен)-карбамоилметил3-2-дезокси-D-глюкозой, 2-аце13

1055312 тиламййо- 3-0-g/L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтилД—

-Н-метилкарбамоилметил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетами о-3-0-((Р-1-(L-1- карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-2 -метилпропил) -карба 5 моилэтил)-2-деэокси-D-глюкозой.

Пример 9. По аналогии со способом, описанным в примере 5, получают мерозоиты возбудителя малярии

Р asmodium knowfesi, введенные в 10 реакцию сочетания с 2-ацетамино-3-0-(D-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилэтил) -2-дезокси-В-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-%D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-15

-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил —

-карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюко- . зой, 2-бе4зоиламино-3-0-(IL-1-4В-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоилам но-3-0-$IL-1-(D-1,З-дикарбоксипропил)—

-карбамоилэтилД -карбамоилметил)-2-дезокси-D- ãëþêîçîé, 2-пропиониламино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(ЬЬ-1-(Р-l-N-карбамилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -карбамоилмети+2-дезокси-D-глюкозой, 2.-ацетамино-3-0-$(L-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил).-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-.З-карбоксипропиЛ)-карбамоилпропил) -карбамоилметил)«2-дезок си-D-глюкозой, 2-ацетиламино-3"0- .

-fI L 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил1

-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино- 40

-3-0-(tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой

2-пропиониламино-3-0-((Ь-1-(D"1,3-дикарбоксипропил) -карбамоилэтил) — 4

-карбамоилметил)-2-дезокси-В-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-fIL-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипронил)-карбамоилэтил -карбамоил-.

MezHJIj -2-дезокси-D-глюкозой 2-ацет50 амино-3-0-((Ь-l-(Р-l-карбамоил.-З.-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- D-1 †.

-jL-1-(Р-й-карбамойл-3-(Ь-1-карбок сиэтил)-карбамоилпропил) -карбамоил этил(-карбамоилэтил -2-дезокси-Dглюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-l,3-дикарбоксипропил)-карбамоил-.

„-2 -MeTHJInponHJI) -карбамоилметил)-2-дезокси-В=глюкозой, 2-бензоилами- Я} но-3-0-(fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропйл)-карбамоил-2 -метилпропил карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюко зой, 2-ацетамино-3-0-1 (L-1-(D-1-карбамоил-Ç-карбоксипропил)-карба. .1 моил-Е, N-тетраметилен) -карбамоилме. ! . тил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-метилкарбамоилметк+2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- 10-1-tL-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилэтил)-2-деэокси-П-глюкозой.

Пример 10. В растворе

100.мг 2-ацетамино-3-0-(Р-1- $L -1-, †(D-1-карбамоил-.3-сукцинимидооксикарбонилпропил)-карбамоилэтизЯ вЂ .карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозы в

10 мл фосфатного буферного физиологического раствора поваренной соли (рН 7,2) суспендируют 108 раковых клеток грудной железы собаки. Суспензию выдерживают в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем продукт присоединения мурамилдипептида к опухолевым клеткам седиментируют посредством центрифугирования и промывают фосфатным буферным физиологическим раствором поваренной .соли посредством повторного суспендирования в нем йродукта и повторного центрифугирования.

Количественное определение мура.— милдипептида, связанного с опухолевыми клетками, производят с помоцью реакции Моргана-Эльсона (пример 1), в результате чего обнаружено 6080 мкг мурамилдипептида на 10 раковых клеток грудной железы.

Пример 11. По аналогии по способам, описанным в примере 10, получают раковые клетки .грудной железы,собаки, соединенные с 2-ацетамино-3-0-(Р-1-|L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(О-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-деэокси-Р-глюкозой, 2-бензонламино-3-0-(fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипрдпил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламнно-3-.0- (Ь-l-(Р-1,3-дикарбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-((Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил»-карбамоилметил)-2- дезокси-D-ãJIþêo-. зой, 2-ацетамино-3-0-ИЬ-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил1-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино»З-0-(fL-1-(D-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(Ь-1-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карба моилпропил-карбамоилметил-2-дезокси-D-глюкозой, 2-,ацетамино-3-0-1ЬЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

1055312

„16

-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилме- тил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропиониламино-З-О-ЦЬ-1-(0-1,3-дикарбоксипррпил)-карбамоилэтил -карбаиоилметил -2-дезокси-0-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-((L 1-(D-1-Я-карбамоил- 5 метилкарбамоил-3-карбоксипропил)карбаиоилэтил) -карбамонлметил -2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1t L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил-карбамоил-2 -метилпропил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- 0-1-L-1-(D-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэтил— карбамоилпропил) -карбамоилэтил—

-карбаиоилэтил -2-дезокси-D-г козой,35

2-ацетамино-3-0-((L-1-(0- 1,3,-дикарбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбаиоилметил -2-деэокси-.Dглюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L-1-(D-1-карбамонл-3-карбоксипропил)- 2п

-карбамоил-2 . -метилпропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- ЦЬ вЂ 1 †(D-1- карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-М,Итетраиетилен -карбамоилметил)-2-деэокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -ка бамоилэтнл)-N-метилкарбамоилиетил -2-дезоксн-D-глюкозой, 2-ацета но-3-0-%0-1-(L-1-карбамоил-3-карбоксипроп л) -карбамоил-2 -ме30 тилпропнл) -карбамоилэтил -2-дезокси.-0-глюкозой.

Пример 12.. К 10 мл суспензии вакцины культуры ящура (Vakzine

Beringwerke) в фосфатнои буферном физиологическом растворе поваренной соли прибавляют 100 мг 2-ацетаиино3-0-f(L-1-(D-. 1-карбамоил-3-сукциним-идооксикарбонилпропил)-карбамонлэтил)-карбаиоилметил)-2-дезокси-D-глюкоэИ.49 Сусперзню встряхивают в течение 4 ч при 4 С. После этого продукт присое-, динения мурамилдипептида к вирусу отфильтровывают в стерильных условиях, посредством диМ иза против воды 45 производят отделение от низкомолекулярных продуктов реакции, после чего осуществляют сублимационную сушку.

Количественное определеяие мурамил.дипептида„ связанного с вирусом © производят с помощью реакции Nopraна-Эльсона (пример 1) °

Пример 13. По аналогии со способом, описанным в примере 12, получают вакцину ящура, связанную с

2-ацетаиино-3-0-(D-1- Ь-1-(D-1-кар-- бамоил-3-карбоксипропил)-карбаионлэтил) -карбамоилэтил -2-дезоксн"D-глюкозой, .2-бензоиламино-3-0- 01-fL-1-(Э-1-карбамоил-3-карбокснп опил) - &6

-карбаиоилэтнл) -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэоил но-3-0- ДЬ-1-10-1-карбамоил-3- карбоксипропил) -к арбамочлэтил3 -к арбамоилме тил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэо- 65 илаЪЙино-3-0-f Ь-l-(D-1,3-днкарбокси" ,пропил)-карбамоилэтил) -карбамоилме- тил)-2-дезокси-D-глюкозой,2-пропионнламнно-3-0-ffÜ-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксиаропил)-карбамоиЛэтил -карбаио-. ,илиетил)-2 -дезокси-0-Глюкозой, 2 -ацетамино-3-0-(ЬЬ-1-(D-1-N-карба моилметилкарбамоил-3-карбоксипро-пил)-карбамоилэтил)-карбамонлмети+"

"2-дезокси-ф-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-gfL 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетиламино-3-.0-)jL-1(D-1-карбамоил-3-карбокснпрОпил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил) -2-дезекси-D-глюкозой, 2-ацетаиино-3-0-,ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипроцил)карбамоил-2-оксиэтил -карбамоиЯ-2.

-дезокси-D-глюкозой, 2-пропионйламнно-3-0((Ь-1-(0-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэоиЛамино— 3-0-(ЬЬ-1 †(D-1-Н-карбайоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карба.моилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь -.1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипройил)т карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилметил -2-дезоксн-. Ь-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0- D-1-)Ь-1-(0-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбокс этнл)-карбамонлпропил -карбамоилэтил -карбамоилэтил

-2-дезокси;0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(L-1-{0-1,3-дикарбоксипропил)У

-карбамоил-2 -метилпропил(-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0- Ь-1-(О-1-карбамоил-3карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-2-дезокси -D-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0-)(Ь-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-З-О-ЦЬ-1-.(D-l-карбамоил-3-карбоксипроцил)-карбамоилэтил -N-метилкарбаиоилметнл3-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0-(D-1-(Ь-1-карбамоил-3-карбоксипропйл)-карбамоил-2 -метилпропил)-карГбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой.

П р и и е р 14. По аналогии со способом, описанным в примере 6, по-. лучают Т-лимфобласты CBA /p ьншей, связанные с 2-ацетамино-3-0-(0-1-tL-1-(D-1-карбаиоил-3-карбоксипщ пил)-карбаиоилэтил) -карбаиоилэтил 2-дезокси-D-.ãëâíîýoé, 2-бензоилаиино-3-0- 0-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипуопил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламнно-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-.карбамоилэтил .

-карбаиоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой„ 2-бензоиламнно-3-0-ЦЬ-1-(D-1,3-дикарбокснпропнл)-карбамоилзтил

-xap oHnMeTn+=2-дезокси-D-глюко17

1055312. зой, 2-пропиояиламино-3-0-ЦЬ -1-(П -1"

-карбамоил-3-карбоксипропил .-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-деэоксиглюкоэой,2-ацетамино-3-0-((1.-1-(D-Ъ-И карбамоилметилкарбамойл 3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэо-. ,ила ино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил1-карбамоилпропил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетилам но-3-0-1/L-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- ЦЬ—

; -l- (D-1-к арбамоил-3-карбоксипропил)-каубамоил-2-оксиэтил -карбамоилме-! тил -2-дезокси-1)-глюкозой,. 2-пропио иламино-3-0-$(Ь-1-(D-1 3-дикар боксипропил) -карбамоилэтил)-карба-, моилметил) -2-деэокси-З-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(IL-1-(D-1-Икарбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоирэтил) -карбамоилметил3 -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-()L-1-,D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-2-деэокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (Р-1-L-1 †-2-карбамоил-3-(L-2-карбоксиэтил)-карбамоилпропил)-карбамоилзтил -карбамоилэтил -2-дезокси-,1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1) †(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((Ь-1-(D-l-карбамоил-3-карбокси пропил) -карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилметил)-2-деэокси-Ц-глюко-, зой,, 2-ацетамино-3-0-f)L-1 †(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-j(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -К-метилкарбамоилметил3-2-дезокси-Э -глюкозой, 2-ацетамияо-3-0-((Э-1-(Ь-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-В-глюкозой.

Пример 15.. 1 мг продукта взаимодействия альбумина бычьей сыворотки и 2-ацетамино-3-0-jtL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил(-карбамоилметил)-2-дезокси-3- глюкозы растворяют в

0,1 мл фосфатного буферного физиологического раствора поваренной соли (PBS) . К приготовленному раствору прибавляют 0,1 мл 5Ъ-ной суспензии карбоксиметилцеллюлоэы в PBS. Смесь двумя равными порциями внутримышечно вводят в морских свинок.

П р и м е. р lб. Продукт взаимодействия 10 Т-лимфобластов и 2-ацет амино-3-0-f(L-1-(D-карбамоил-3-кар- боксипропул)-карбамоилзтил)-карбамоилметил -2-деэокси-Р-глюкозы (пример б) с1 спендируют в 0 5 мл фосфат. ; ного буферного физиологического раствора поваренной соли {PBS) К и- прибавленной суспензии примешивают

0,5 мл 5Ъ-ной суспензия карбоксиметилцеллюлозы в РВЯ. В каждую мышь вводят по 0,1 мп смеси подкожно.

Пример 17. К 10 мл суспензии

HDC-вакцины от бешеястэа (ВеЬг1идwerke) в фосфатном буферном физиоло-гическом растворе поваренной соли

2О прибавляют 100 мг (0,017 ммоль) 2-ацетамино-3-0-1(Ь-1-(О-1-карбамоил-3-сукцияимидооксикарбонилпропил)—

-карбамоилзтил)-карбамоилметил -2-дезокси-2-глюкозы. Концентрация ви15 руса составляет 2 10 LDyo/мышь в ,1 мл суспензия. Суспензию встряхивают в течение 4 ч при 4ОС, После этого продукт взаимодействия HDC.вакцины от бешенства,и мурамилдипепО тида отфильтровывают в стерильных условиях, посредством диалиэа с водОй производят отделение от низкомолекулярных продуктов реакции и затем осушествляют сублимационную сушку.

Пример 18. По аналогии со способом, описанным в примере 17, получают HDC-вакцину от бешенства

{Behringwerke) свяэанную с 2-ацЕтамино-3-0- (D-1-(Ь-1 †(D-l-карбамоил.

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-)D-1-)Ь-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилзтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бенэоиламияо-335 -0-(PL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезоки-g-глюкозой, 2-бензоиламияо-3-0-($L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-,карбамоилметил)-2-деэокси-O-глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-$|L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил»-карбамоилметил) -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(jL-1-(D-1-Nкарбамоилметнлкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонлэтил)-карбамоилметил -2-деэокси-Д-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил -карбамоилпропил(—

-карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетиламино-3-0-ftL-1 †(D-1†. карбамоил-3-карбоксипропил)-карба) оилпропиюЯ -карбамоилметил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-)1-глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-1I Ь-1-(D-1 3-дикарбокси ропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-В-глюкозой, 2-бензо6О иламино-3-0-(fL-1-(D-1-N-карбамоилметил-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ffL-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси у (пропил)- карбамоил-2 -MeTHznpoirmig—

1055312

19 тил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-кафбоксипропил)-карбамоилпроПил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетилам но-3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилметил3-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамонл-3-карбоксипрот1ил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропио» ниламино-3-0-(Ь-1-(D-1,3-дикарбокси пропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокди-Р-глюкозой, 2-бензоиламино-З-О-.ЦЬ-1-(D-leN-карбамоил- . метилкарбамо л-3-карбоксипропил) «

-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонл-2 -метилпропил" 7

-карбамоилмежил)-2-дезокси-D-глюкозой„ 2-ацетамино-3-0 D-1-gL-1-$D-1-карбамоил-3-(L-1-карбокс этил) -кар бамоилпропил) -карбамоилэтил)-карба моилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-З-О-((Ь-1-(Р-1, 3-дикарбоксипропил)- карбамоил-2 -метил7» пропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-((.Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -MeTHanponmr)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропнл)-карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-Рмглюкозой, 2-ацетамино-3-0-ф-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро пропил) -карбамоилэтил) -N-метилкарбам

I моилмети+2-дезокси-D-глюкозой, 2, — ацетаминС-3-О-(D-1-(L-1-карбамоил7

-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -ме, тилпропил)-карбамоилэтил -2-дезокси«ц глюкоэойе

П .р и м е р 21. К 2 мл раствора противостолбнячной сыворотки }3 фос.Фатном буферном Физиологическом растворе поваренной соли прибавляют.10 мг

2-ацетамидо-3-0-(jL-1-(D-l-карбамоилЭ

-3-сукцинимидооксикарбонилпропил)—

-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозы. Концентрация противостолбнячной сыворотки составляет

3 мг/мл. Раствор перемешивают 4 ч,при

4 С. После этого продукт взаимодействия противостолбнячной сыворотки с мурамилдипептидом отделяют посредством ультрафильтрования от низкомолекулярных продуктов реакции. Отфильтрованный раствор замораживают и хранят до употребления при -20 C. Количественное отпределение (по реакции

Моргана-Эльсона) показывает присутствие приблизительно 50 мкг мурамилдипептида íà l мг продукта взаимодействия противостолбнячной сыворотки и .мурамилдипептида.

Пример 22 ° По аналогии со способом, описанным в примере 21, „

-карбамоилметил -2-деэокси-Я-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0- Р-1-fL-1-(9-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэтил) -

-карбамоилпропил -карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-деэокси-Э-гхпйсоэой, 2-ацетамино-3-0-$(L-1-(Р-1,3-дикарбОксиПропил) -карбамОил-2 -метилпроу пнл)-карбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-((L-1 †(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)à f » « I ,-карбамоил-2 -метилпропил(-карбамоил-10

«метил -2-деэокси-D-глюкоэай, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(Р-1-карбамонл-3 -карбоксипропил) — карбамоил-N,й-тетраметил-карбамоилметил (-2-дезокси-Э-глюкозой, 2- ацетамино-3-0- QL-1- 15

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил).-карбамоилэтил) -Н-метилкарбамоилметил -2-дездкся-Р-глюкозой, 2-ацет- амико-3-0-10-1-(L-l-карбамоил-3-.

-карбоксипропил-карбамоил-2 -метил- пропил -карбамоилэтил -2-дезоксн-Э-, -глюкозой.

Пример .19. К 10 мл суспенз и антигена вируса инфлюэнца типа A (Виктория) 3/75 в Фосфатном буферном физиологическом растворе поваренной соли прибавляют.100 мг (0,17 ммоль)

2-ацетамино-3-О-f(Ь-1-(D-1 карбамоил-3-сукцинимидооксьйсарбонилпро ул)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси, g-глюкозы, Антиген вируса получают Tween/Aether Spaft -спо-.: собом (ВеЬг1п9мегКе), аналогично. с получением % Begriva t S . Концентрация составляет 4000 1.Е. в 1 мл суспензии. Свспензию встряхивают в 35 течение 4 ч при 4 С. После этого продукт взаимодействия антигена вируса и мурамилдипептида посредством диалиэа с Фосфатным буферным Физноло гическим раствором, поваренной соли Щ отделяют от низкомолекулярных продуктов реакции. банализированную суспензию эамораживают н хранят до употребления.при -20 С, Пример 20, По аналогии со способом, описанным в примере 19,получают антиген вируса инфлюэнца, связанный с 2-ацетамино-3-О-1Р-1-jL-i-(9Ъ

-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил)-2-дезок-. си-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-)D l-.(L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбокси пропил)карбамоилэтил) -карбамоилзтил)-2-дезО И-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-. О-ЦЬ-1 (D-1-карбамоил-3-карбок» .сипрорил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-бен-. зоиламино-З-О-ЦЬ-1-(D-1,3-дикарбоке сипроуил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-деэокси-D-глюкозой, 2-ripoпиониламино-3-0- Яь-1- (D-1-карбамоил-60

-3-карбоксипропил)-rcap6aMosmsTa g-карбамоилметил -2-дезокси-D-глвЪо.зой, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(D-1-М- карбамоилметилкарбамоил-3-карбокси пропил)-карбамоилзтил)-карбамоилме1055312

22 получают противостолбнячную сыворотку связанную с 2-ацетамино-3-0-fD-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро пил)-карбамоилэтил1 -карбамоилэтил -2-дезокси-О-глюкозой, 2-бенэоиламино«3-О- Р-1-(Б-1-(D»1-карбаьдил-3-карбоксипропил -карбамоилзтил -карба- .мойлэтил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-((Ь-1-.{D-l-карбамоил-3-карбоксирропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-2-глюко- 1О зой, 2-бензоиламино-3-О-)(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил -2-дезокси-1)-глюко- зой, 2-пропиониламино-3-О-ftL-1-(D-l-карбамоил-3-карбаксипропил)-карба- 15 моилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-g-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-pL-1-(D-1-карбамоилметилкарбамоил-3-кар.боксипропил)-Харбаиоилэтил -карбамоилметил) -2-дезокси-Э.-глюкозой, .®

2-бенэоиламино-3-0-(3Ll-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетиламино-З-О-ЯЬ-.1†(D-1-карбамОИл-3-карбоксипропил)—

-карбамоилпропил)-карбамоилметил)-2дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(fL-1-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карба" моилметил)-2-дезокси-13-глюкозой

ЗО

2-пропиойиламино-3-0-((L-1-(D-1,3-, -дикарбокснпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил) -2-деэокси-9-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-О-1(Ь-1-(D-1-И-карбамоилметилкарбамоил-3-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-) (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- Р-l- 4О

-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтил -карбамоилпропил) -карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-деэокси-П-глюкозо, 2-ацетамино-3-0-((L-l-(Р-1,3,дикарбоксипропил) -карбамоил-2 -метил-45 пропил) -карбамоилметил1-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-З-О-)fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро.пил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-2-деэокси-Э-глюкозой, @

2-ацетамино-3-О-1(Х -1-(D-1 карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен) -карбамоилметил)-2-дезокси-п-глюкозой, 2-ацетамино"3-0-(fL-1-(D»1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-N-метилкарбамоилметил)-2-деэокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-L(Р-1-(L-1-карбамоил-3Р

-карбоксипропил) -карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-В-rmaxo3ofi. 60

Пример 23. К 10 мл раствора противохолерной сыворотки иэ Vlbz1ochoFerae в фосфатном буферном физиологическом растворе поваренной соли прибавляют 50мг 2-ацетамидо-3-0- g5

-((1,-1-(D-l-карбамоил-З-сукциннмидо оксикарбоннлпропил)-карбамоилэтил»-карбамоилметил -2-дезокси-Эглюкозы. Концентрация белка в растворе составляет 0,6 мг/мл, Раствор перемешивают 4 ч при 4ОС. После этого продукт взаимодействия противохолерной сыворотки с мурамилдипептидом отделяют посредством ультрафильтрова-ния от ниэкомолекулярных продуктов реакции. Профильтрованный раствор замораживают и хранят до употребления при -20 С. Количественное определение (по реакции Моргана-Эльсона) показывает присутствие 40-50 мкг мурамилдипептида на 1 мг продукта взаимодействия противохолерной сыворотки с мурамилдипептидом. !

Пример 24. По аналогии со способом, описанным в примере 23, получают противостолбнячную сыворот ку, соединенную с 2-ацетамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-деэокси4)-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(Р-1-(Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)"карбамоилэтил)-2-дезокси- П-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-((Ь-l-(D-1-карба-.. моил-3-карбокеипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-О-глюкозойc

2-бензоиламино-3-0-(/L-1-(0-$,3-. дикарбоксипропил)-карбамоилэтил»-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-пропиониламино-З-О-Ц1.-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилзтил(-карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3 О-$fL-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-$fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетиламино-3-0-(/L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)—

-карбамоилметил)-2-деэокси-(3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1 (Ь1-(Р-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил)-2-деэокси-9--глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-((Ь-1-(Р-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил» -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бенэоиламиио-3-О-f$L-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(jL 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропиЛ)-карбамоил-2 -метилпропил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (D-1-(Ь- l-кар. бамоил-3-(D 1-карбоксиэтил) -карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L 1-D (1,3,-дикарбокдипропил)-карбамоил-2 -метилпро.

24

1055312

23 бамоилметил)-2-дезокси"D-глюкозой

2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(Р-1-карбамоил -3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) — карбамоилметил3-2-дезокси-В-глюкозой, 2-пропиониламино-Зб-0— (fL-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси0-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0- (Ь-1-(D-1-N-карбамоилметилкарба- моил-3-карбоксипропил)-карбамоил10 этил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ИЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацет15 амино-3-0- Р-1-$L-1-(Р-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэтнл)-карбамоилпроI1RJ I-карбамоилэтил3-карбамоилэтил—

-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((L — 1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-($L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоид-2 -метилпропил) -карбамоилметил)-225

-дезоксИ"З-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-jfL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-И,N-тетраметилен) — карбамоилметил — 2-дезокси-0-rsiexo3oA, 2-ацетамино-3-О-fjL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-метилкарбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)Р-1-(L-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-2 -метилпропил) -карбамоилэтил -2-дезоксиЗ5: -1)-глюкозой, Пример 27. По аналогии со

:способом, описанным в примере 1, получают альбумин бычьей сыворотки, связанный с 2-ацетамино-3-О-(((D-140 -карбамоил-3-карбоксипропил)-карба-. моилметил) -N-метилкарбамоилметил) — .

-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-(((Р-1-карбамоил-3-кар. боксипропил)-карбамоилметил -N-метил45 карбамоилметил-2-дезокси-D-глюкозой,.

2-ацетамино-3-О-)(Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-3-карбоксипропил-карбамоилэтил)-N-этилкарбамоил етил3-2-дезокси-П-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-{ (Ь-, 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-метилкарбамоилметил)-2-дезокси--1)-глюкозой, 2-ацетамийо-3-0-((Ь-1-.

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро ил)-карбумоилпропил1 -N-этилкарбамоилметил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензамкдо-3-О-($L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)—

-N-этилкарбамоилметил -2-дезоксй-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-g(L †169 -(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-N-пропилкарбамоилметил) -2-дезокси-п-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3,-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пента65 пил) -карбамоилметил) -2-дезокси-В-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-(fL-1,-(D-1-карбамрил-3-карбоксипропйл)—

-карбамоил-2 -метилпропил1-карбамоилметил)-2-дезокси- t)-глюкозой, 2-ацетамико-3-0-ЦЬ-1 †(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N N-тетраметилен)-карбамоилметил -2-дезокси -,1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-{tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -N-метилкарбамоилметил -2-дезоксй-п-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(Р-1-(L;1-карбамоил-37

-карбоксипропил) -карбамоил-2 -метилпропил)-карбамоилэтил)-2-дезокси.-Э-глюкозой.

Пример 25. 20 мг синтетического эйкозапептида, который иденб тичен С-концевой последовательности хорионгонадотропина человека (HCG), и 30 мг 2-ацетамидо-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-сукцинимидооксикарбонилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-П-глюкозы растворяют в 2 мл натрийфосфатного буферного раствора (pH 7,2). Раствор перемешивают при комнатной температуре б ч.

После этого продукт взаимодействия эйкозапептида с мурамилдипептидом выделяют с помощью хроматографии на колонке (1,4б40 см), заполненной Сефадексом G-25, при применении воды в качестве элюирующего средства и элюат подвергают сублимационной .сушке. Количественный аминокислотный анализ показывает, что одна молеку-,. . ла мурамилдипептида присоединена к

Одной молекуле эйкозапептида.

Пример 26. Go аналогии со способом, описанным в примере 25, получают С-концевой экозапептидный фрагмент хорионгонадотропина человека, связанный с 2-ацетамино-3-0-{ D — 1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил1 -карбамоилэтил) -2-дезокси-3-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-$D-1-pL — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил —

-карбамоилэтил)-2-дезокси-3-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-f(L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-Э

-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-j(L-1-(D-1,3-дикар6оксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-дезокси-3»

-глюкозой, 2-пропиониламино-3-0-fI L-1-(D-. 1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино

-3-0-j(L-1-(D — 1-N-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил1 -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетиламино-.3-0-((.Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил1-карметилен-карбамоилметил-2-дезокси25

26

1055312

-5-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((Ь-l-..(g-l-карбамонл-3-карбоксипропил) -карбамоил-N,N-пентаметилен-:

-карбамоилметил)-2-дезокси-I)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-($L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-.Р-глюкозой, 2-ацетамино

-3-О-tD-1- j(D-l-карбамоил-3-карбокси. пропил)-карбамоилметил) -N-метилкар;бамоилэтил) -2-дезокси-Э-глюкозой,- !О 2-бензоиламино-3-О-$D-1- ((Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) †карбамоилметил)-й-метилкарбамоилэтил)-2-дезокси-))-rqroxo3oA, 2-ацетамино-3-0-(D-1-, "IL-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил -!5

-карбамоилэтил -И-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой,2-ацетамино-3 .

-О- (О-1-((-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил -карбамоилпропил)-И-метилкарбамоилэтил)-2-деэокси-О-глюкозой, 20

2-ацетамино-3-О-jD-1-(Ь-1-(D-1-кар- . бамоил-3-карбокрипропил)-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилметил -2-де- эохсн-9-глюкозой, 2-бензамидо-3-0— (Р-1- L-(D-1-карбамоил-3-карбокси- 25 пропил)-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилэтил) -2-деэокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-jL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилэтил †.2-деэокси-1)-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0-(Р 1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен-карбамоилэтнл-2-дезокси-0-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(D-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро:пил) — карбамоил-N,N-пентаметилен -карбамоилэтнл-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ID-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилэтил) -2-деэокси-))-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенилД -карбамоилметил) -2-дезокси-З-глюкозой, 2-бензонламино-3-

-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси- 45 метилфеннл) -карбамоилметил) -2-деэок си-D-глюкозой, 2-бензамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилмеркапто50 этил -карбамоилметил! -2-дезокси"))

-глюкозой, 2-бензамино-3-0-1 (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил<—

-карбамоил-2-хлорэтил) -карбамоилметия) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамидо-3-0- )D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3,3 дикарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил) -2-дезокси-1)"

-глюкозой, 2-,(бета-карбометоксисукцинамидо) -3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил3 -2-дезокси-9-глюко- 60 зой, 2-(фета-карбометоксисукцинамидо) -3.-0-1Р-l-tL-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилзтил —

-карбамоилзтил) 2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензамино-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-65

-3-триметилсилилкарбоксипропиЛ) -карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-1,4,6-трис-триметилбилил 3-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-0-((Ь- 1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил3-1,4,6-трис-триметилсилил-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(Р-1-(Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксйпропил) -карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- pD-1— (Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(0-1- (L- (О- -карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 †(n-оксифенил) -этил -карбамоилэтил) -2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(О-1- Ь-1-(D-1-карбамоил-З-,карбоксипропил) -карбамоил-N,Nтетраметилен(-карбамоилэтил -2-деэокси-D-глюкозой, 2-гликолнламино— 3-0-% D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилзтил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-!)-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-((Ь-l-,(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил),-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)—

-3-0-((L-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-П-глщкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-О-fD-1-(Ь-1-(D-1" карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(О-1-IL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипроI пил)-карбамоил-2 -фенилзтил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(pL — 1-(О-1-карбаморл-3-карбоксипропил)-карбамоил; -2 †(n-оксифенил)-этил)-карбамоилметил)-2-дезокси-!)-глюкозой, 2-ацет. амино-3-0- .(Ь-1-1О-1-(L-l-карбокси- . зтил)-карбамоил-3-бензилкарбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси- О-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(ЯЬ-1-(D-1,3-дикарбоксипропнл)<

-N-метилкарбамоилэтил -карбайоилметил) -2-дезокси-9-глюкозой.

Пример 28. По аналогии со способом, описанным в примере 3, получают мембраны эритроцитов овцы, связанные с 2-ацетамино-3-О-ЦЬ(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) — N- xилкарбамоилметил)-2-дезокси-П-глюкозой 2-бенэоилайиноЪ

-3-О-(((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)-N-метилкарбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-N-этилкарбамоилметил)-2-дезокси-3-глюкозой, 2-ацетам но-3-О-ЦЬ-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

1055312

-карбамоилпропил) -Н-метилкарб амоилметил1 -2-деэокси-„9-глюкозой, 2-ацет амино-3-О-((Ь-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил).-Н-этилкарбамоилметил}-2-дезокси-0-глюкозой, 2-бензамидо- 3-0-ПЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)— — карбамоилпропил1 — N-этилкарбамои+

-2-дезокси"D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ЦL-1-(D-1-карбамоил-Э-карбок.сипропил) «карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилметил-2-дезокси-б-глюкозой, 2-ацетамийо-3-О-ЯЬ-1-(О-1-карбамоил-Э-карбоксипропнл)-карбамоил-N,Nпентаметилен|-карбамоилметил -2-деэоуси-1}-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0- Ь-1-(D-1-карбамОил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен-карбамоилметйл)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипронил}-В-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил-N"ìåòèëêàðáàмоилэтил) -2-дезокси-Q-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-$D-1-((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-ка бамоилметил) -N-метилкарбамоилэтил -2- дезокси-Д-глюкозой, 2-ацетамино- -0-(О-1— (Ь-1-(D-1-карбамонл-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -И-этилкарбамоил.этил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-i-карбамоил-3-карбоксипропил)-каубамоилпропил)—

-N-метилкарбамоилэтилЗ -2-дезокси,D-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0-(0-1†(Ь вЂ .1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропнл) -И-этилкарбамоилметил1 -2-дезокси-g-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилэтил-2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -N-пропилкарбамоилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилэтил -2-деэокси-О-глюкозой, 2-бенэоиламино-.

-3-О-(D-1-$L-1-{D-1-карбамоил-3-карФ боксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилэтил) -2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- D-l-IL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил)-карбамоифэтил -2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацет-1 амино-3.-0-$$L-1-(D-l-карбамоил-Э-карбоксиметилфенил1-карбамоилметил -2-дезокси-Ъ-глюкозой, 2-бензоиламйно-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-З»карбоксиметилфенил -карбамоилметил)-2-деэокси-9-глюкозой, 2-бензамино 3-О-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокснпропил)«карбамоил-2-иетилмеркаптоэтил)-карбамоилметил -2-деэокси-, -р-глюкОзой, 2-бенэамино-3-0- ГЬ-1- (0- 1- карбамоил-3- карбоксипропил) " ,-карбамоил-2-хлорэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-»)-глюкозой, 2-ацетаМино-3-О-(D-1-$L-1-(D-1-карбамоил-3,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил3-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисук» цинамидо)-3-0-((L-1-(О-1-карбамоил.-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1-карбамоилметил)-2-дезокси-П-глюко1О зой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-(Π— 1-(L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропир)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-Л)-глюкозой, 2-бензами о-3-0-(fL-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипрорил}-карбамоилэтил1-карбамоилметил -2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсилил-D-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфир2О ные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-О-)(L-1-(О-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил).-l 4,6-трис-триметилсилил-З25 -глюкозой 2-ацетамино-3-0- (D-1 — (L-»Т

-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилпропил)-карбамоилэтил -2-деэокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D — 1-(Ь-1-(D-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонл-2 -оксипро7

З(пил}-карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глю. козой, 2-ацетамино-3-О-(О-1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) —

-карбамоил-2 -n-оксифенил/-этил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-П-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-1,Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-N, N-тетраметилен)-карба моилэтил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2-гликолиламино-3-О-(D-1-(L-1-(L-l40 -карбамоил-3-карбоксипропил)-каррамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-

-П-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-(I L-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипро,пил)-карбамоилметил)-2-дезокси-3,45, -глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-0: -)fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро:пил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(N-метилацетамнно)-3-0-)О-1-.)L-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1-карбамоилэтил3-2-дезокси-2-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил -2"-фенилэтил)-карбамоилэтил)-2-деэокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-055 -ЦЬ-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипро пил)-карбамоил-2" -(n-.îêñè@åíèë)-этил) -карбамоилметил) -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-1ГЬ-1-(D-1- L-1-карбоксиэтил -карбамоил Ю:-3-бенэилкарбоксипропил)-карбамоилэтил).-карбамоилметил) -2-дезокси- )-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0- Ь- 1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-N-метил-, карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2Я -дезокси-D-глюкозой.

1055312

П р н м е р 29, По аналогии со способом, описанным в примере 4, получают группу С полнсахарида Neis-

ser3 а жепхп91 1д1з, связанную с

2-ацетамино-3-0- f((О-1-карбамоил-3-карбокснпропил) -карбамоилметнл)-М-метилкарбамоилметил) -2-деэокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(t{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -N-метилкарбамоилметнл) -2-дезокси-П-глюкозой, 2-ацетамнно-Э-О.-ЦЬ-1-(D-l-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил -N-этилкарбамоилметил)-2-деэокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-»(Ь-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)- 15

-карбамоилпропил -N-метилкарбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0 -((Ь-1-(D-l-.карбамоил-3-карбокснпропил)-карбамоилпропил)—

-N-зтилкарбамоилметил}-2-дезекси-Р- 2р

-глюкозой, 2-бензамидо-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамаилпропил) -N-этилкарбамоилметнл)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2=ацетамино-3-0- $L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1 -N-пропилкарбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1— {Р-l-карбамоил-З-.карбоксипропил)—

-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карбамоилметил1 -2- дезоксн-о-глюкозой, 7

2-бен зоил амин о-3-0; ((L-1- (D-1-к арбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-И,N-пентаметилен) -карбамоилметил)-2-дезоксн-Q-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1(L-I (D-.l-карбамоил-3-карбокси-З5 пропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил»-2-дезокси- )-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-j(D-1-карбамоил

-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)—

I-N-метилкарбамоилэтилЗ -2-дезокси-1)- 4р

-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(О;1— (О-1-карбамоил-3-карбокСипропил)—

-карбамоилметил1 -N-метнлкарбамоилэтил-2-дев кси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил- 45

-3-карбок" пропил)-карбамоилэтил3—

-N-этилкарбамоилэтил} -2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1О-1-, — tL-1-(D-1-карбамоил-3- карбоксипропил) -карбамонлпропил1 -N-метилкарба;моилэтил) -2-дезокси-O-глюкозой, 50

2-ацетамино-3-0- (О-l — tL-1-(О-1-карбамоил-3-карбокснпропил)-карбамоил пропил -И-этилкарбамоилметил -2-дезокси- D-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-:

-3-карбокснпропнл)-карбамоилпропил

-NBTHJIKBp6BMoHJ1BTHJIj -2-дезокси-2-глюкозой, 2-ацетамино-З-О- )D-1— (Ь-1-(D"1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-N-пропилкарба- бр моилэтил)-2-дезокси-})-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (D-1т (Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропйл)-карбамоилс

-N,N-пентаметилен -карбамоилэтил —

-2-дезоксн-1)-глюкозой, 2 бензоилами- 65 но-З-О-(D-1-(l, — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карбамоилэтил -2-деэокси.

-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-М-метилкарбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-}(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокснметилфенил)-карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-бензоиламйно-3-0- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил) -карбамоилметил) -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-бензамино-3-0- ) ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил -кapáамоилметил) -2-деэокси-Р-глюкозой, 2-бенэамино-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-хлорэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)О-l-tL-1-(О-l-карбамоил-З,З-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил) -2-деэокси-)}-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)—

-3-0.-((Ь-l-(D-1-карбамоил-З-карбохсипропил),-карбамоилэтил1-карбамоилметил)-2-деэокси-Э-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-(D-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1 -карбамоилэтил) -2-дезокси-}}-глЮкозой, 2-бензамино-3-0- ((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-триметилснлилкарбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил}-2-дезокси-1,4,б-трис-триметилсилил-Р-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются), .2-ацетамино-2-деэокси-3-0-;) (L — 1-(D-1-карбамоил-3-триметилсиликарбоксипропил) -карбамоил3THJI) -карбамоилметил -1,4,б-трис -триметилсилил-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)О-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) «.карбамоилпропил)—

-карбамоилэтил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(О-1-(Ь-1-(D-1-харбамоил-3-карбоксипропил}-карбамоил-2 -оксипропил -карбамоилэтил-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -(n-оксифенил)-этил) -карбамо лэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(0-1- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен) -карбамоилэтил(-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-караоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил3,-2-деэокси-Э-глюкозой, 2-гли.колиламино-3-О-f(Lel-(D-1-карбамоил

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -

-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-О-((Ь-1"

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил}-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-0-tD-1-|L-1-(D-1-карбамоил/

Эг

1055312

I

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1,-карбамоилэтил -2-дезакси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (О-1-(Ь-1-(О-1-кар/ бамоил-3-карбоксипропнл)-карбамоил -2 -фенилэтил) -карбамоилэтил3-2-деэокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ЯЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -(n-оксифенил)—

-этил) -карбамоилметил -2-дезокси-O-глюкозой, 2-ацетамино-Э-0-((Ь-1. — D-1-(L-1-карбоксиэтил)-карбамоил- 10

-3-бензилкарбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-)3-глюкозой, 2-ацетамино -3-0-((Ь-1—

-(D-1 3-дикарбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтнл)-карбамоилметил3-2- 35

-дезокси-о-глюкозой, Пример 30. По аналогии по способом, описанным в примере 5, по-, лучают мерозоиты возбудителя малярии Plasmodium knowFesi, связанные с 20

2-ацетамино-3-0- (t(D-1-карбамоил-3-нарбоксипропил)-карбамоилметил -метилкарбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0)(О-1-карбамонл-3-карбоксипропил) — 25

-карбамоилметил1 -Б-метилкарбамоил-. метил)-2-дезокси-D-глюкозой,(2)

-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоКсипропил)-карбамоилэтил -

-N-этилкарбамоилметил(-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)t L-130 — (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилпропил)-й-метилкарбамоилметил -2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ЦЬ вЂ” 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил)-N-этилкарбамоилметил)-2 дезокси-0-.глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(pL-1-(D-1-карбамоил-Э-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -N sòèëêàðáàèîèëметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацет 40 амино-3-0- ЦЬ-1- (D-1- карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-N

-пропилкарбамоилметил)-2-дезокси-D.-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)- 45 . -карбамоил-N,N-пентаметил(-карбамоцлметил 2-деэокси-D-глюкозой, 2-бен . зоиламино-3-0-(ph-1-(D-1-карбамоил-

-Э-карбоксипропил)-карбамоил-N,Nпентаметилен)-карбамоилметил1 -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино"3«

-0- pL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -N-метилкарбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(.(!)-1-карбамоил- 5

-3- карбоксипропил) -карбамоилметил-N-метилкарбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензиламино-3-0-(D-1— ((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -Н-метилкарбамоил.этил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацет- 60 амино-3-0-(D-1-(Ь-1-(О-1-карбамоил»

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил-N-этилкарбамоилэтил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(0-1.-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карюоксипро- 65 пил)-карбамоилпропил1-N-метилкарба-! моилэтил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- 10-1- (L — 1-(D-1-Марба- моил-3-карбоксипропил)-ка бамоилпропил) -N-этилкарбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензамидо- -0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокснпропил)-карбамоилпропил1 -N-этилкарбамоилэтил)-2-дезоксиП-глюкозой, 2- ацетамино-3-0-(Р-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилэтил) -2-дезокси-()-глюковой, 2-ацетамино-3-0— (D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-N,N-пентаметилен

-карбамоилэтил1-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-Э-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-Н,N-пентаметилен)-карбамоилэтил)

-2-деэокси-0-глюкозой, 2-ацетаминовЂ.3-0-(D-1-gL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-pL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил)-карбамоилметил)-2-дезокси-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L †1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензамино-3-0- fjL-1-(О-1-карбамоил- 3-карбоксипропил)—

-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил

-карбамоилметил) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензамино-3-0- (D-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонл-2-хлорэтил) -карбамонлметил)-2-дезокси-3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)0-1-(Ь-1-(0-1-карбамоил-3,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилзтил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо) °

-3-0-(fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-)D-1— L-1-(D-1 — карбамоил-Э-карбоксипро« пил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил)—

-2-деэокси-Э-глюкозой, 2-бензамино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-Э-триметил. силилкарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсилил-D-глюкозой (при

Г контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-0-fI L-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилнлкарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-1,4,6-трис-триметилсилил-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- 0-1.- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокснпро- пил)-карбамоилпропил -карбамоилэтил

-2-дезокси- О-глюкозой, 2-ацетамино,-3-0-(Р-1-(Ь-1-(О-1-карбамоил-Э -карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-глюкозой, 2-ацетамино-3- D-1- Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)— .-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-зтил

1055312

-карбамоилэтил -2-дезокси- глюкозой, 2-ацетамино-3-0- D-l- Ь-1- (D-1-кар бамоил-3-к ар бокс и пропил) -к арб амоил-N,N-zeipa

"2-дезокси-D-глюкозой 2-гликолилу

5 амино-3-0- D-l- L-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил—

-карбоилэтил -2-дезокси- -глюкозой, 2-гликолиламино-3-0- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-0Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил-2-дезокси-D-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-0- D-1- L-1-(D-1-карба- 15 моил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтнл — карбамоилэтил -2-дезокси- -глюкозой, 2 — ацетамино-3-0- D-1- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -фенилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0L-1- D-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-этил

-карбамоилметил -2-дезокси- -глюкозой, 2-ацетамино-3-0- L-.l-(D-1- Ь-1-кар- 2д боксиэтил -карбамоил-3-бенэилкарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси- -глюкозой, 2-ацетамино-3-0- L-l-(D-1,3-дикарбоксипропил) -N-метилкарбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой °

П р и и е р 31. По аналогии со способом, описанным в примере 6, получают Т-лимфобласты CBA /Д мышей, связанные с 2-ацетамино-3-0- (j(D-1-карбамоил-3-карбоксинропил) -карбамоилметил) -N ìåòèëêàðáàìîèëìeòèë -2-де зокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-1 (Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил -И-метилкарбамоилме тил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацет- 4О ами о-3-0- ((Ь-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -М-этилкарбамоилметил) -2-деэокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(fL-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) — 4

-карбамоилпропил) "N-метилкарбамоилметил3 -2-дезокси-3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)—

-N-этилкарбамоилметил(-2-дезокси-9-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(tL-.,1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилметил)-2-дезокси- 3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-()L — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил -N-пропил55 карбамоилметил)-2-дезокси- -глюкозой, 2-ацетамино-3- 0-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-N, N -пентаметилен) -карбамоилметил) -2-деэокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-эо

-I(L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипро . пйл)-карбамоил-p,N-пентаметилен)-карбамоилметил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамийо-3-0-)(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N ìå- g$ тилкарбамоилэтил) -карбамоилметил Ф

-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-((0-1-карбамоил-3-карбокси. пропил)-карбамоилметил -N-метилкарбамоилэтил)-2-деэокси-2-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-5D-1- f(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -N-метилкарбамоилэтил -2-деэокси-В-глюкозой, 2-ацетамнно"3-0- Р-1†(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -N-этилкарбамоилэтил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-{D-1-IL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-метилкарбамоилэтил-2-дезокси-Э-

-глюкозой, 2-ацетамино-З-О-ID-1— (L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил3-N-этилкарбамоилметил-2-деэокси-1)-глюкозой, 2-бенэамидо-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилэтил -2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-IL-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси прОпил) -карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилэтил-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-кар" бамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен -карбамоилэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиЛамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен) "карбамоилэтил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-.3-0-(0-1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-И-метилкарбамоилэтил -карбамоилэтил) -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь;1-(О-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил1 -карбамоилметил) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-(Ll-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил) -карбамоилметиа

-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензамино- — 3-0-ffL-1-(D-l-карбамоил-3-карбокси" пропил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензамино-3-0-(p, †1-(D-1-карбамоил- 3-карбоксипропил)-карбамоил-2-хлорэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3,3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси- П-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) "

-карбамоилметил) -2-деэокси-Э-глюкозой, 2-(бета-xap6oMqToxczcytcuHHaamдо)-3-0-(П-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипронил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бенэамино-3-0-f fL-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсилил-Э.-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-

36

1055312

35 с

-ацетамино-2-дезокси-3-0-((L-l-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкар боксипропил) -карбамонлэтнл} -карбамоилметил -1,4,6-трис-триметилсилил -Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-fD-1вЂ,fL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилэтил)

-2-дезокси-2-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (D-l -(Ь-.l-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил) — карбамоил-2 >—-..оксипропил)-карбамоилэтнл)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропип)-кар) бамоилэтил -2-дезокси-3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(L-1-(D-1†.карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-этил -карбаMoHJIsxHJIj -2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1- (Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилэтил3-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-гликолилайино-3-0-$D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил- .

-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-((Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)—

-3-0-t (L-1-(D-l-карбамоил-3-карбокси. .пропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-))-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)-3-0-tD-1-(Ь-l-(D-1-карбамоил-З-,карбоксипропил) -карбамоилэтил -карбамоилэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1— jL-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-2 -фенилэтил) -карбамоилэтил) -2-дезокси4)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-

-3-карбоксипропил)-карбамоил-2

1 .-(n-оксифенил)-этил) -карбамоилметил) .-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамнно-3-0- f Ь-1-ЬО-1-(Ь-1-карбоксиэтил)—

-карбамоил-3-бензилкарбоксипррпил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2 -дезокси-й-глюкозой,2-ацетамино-3-0 -f(L-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-М-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил .

-2"дезокси-D-глюкозой.

П р и.м е р 32. По аналогии со способом, описанным в примере 12, по лучают вакцину ящура (Bering erke), связанную с 2-ацетамино-3-0- (f(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -метилкарбамоилметил)-2-деэокси-O-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(t(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбумоилметил)-N-метилкарбамоилметил3-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамийо-3-0-(jL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-N-этилкарбамоилметил)-2-деэоксй ;-Я-глюкозой,2-ацетамино-3-0-(ЬЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -N-метилкарбамоил-. метил3-2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацет амин о- 3- 0- (f L-1- (D-1- к арб амоил- 3-карбоксипронил) — карбамоилпропил -N-этилк арбамоилметил) -2-дез окси-О-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-((Ъ-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропизД -N-этилкарбамоилэтил -2-дезнкси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-N-пропилкарбамоилметил3-2-дезокси10 -0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1(Ь=1-(О-.l-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карбамоилметил3 -2-дезокси-D-глюкозой, 2— бенэоиламнно-3-0-((Ь-1-(D-1-карба 5 моил-3-карбоксипропил)-карбамоил-И,N-пентаметилен)-карбамоилметил)—

-2-дезокси-3)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-И-метилкарбамоилэтил)-карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)О-l-((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил —

-N-метилкарбамоилэтил -2-дезокси -1)-глюкозой, 2"бензойламино-3-025

-(О-1- ((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил) -И-метилкарба.моилэтил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(Ь-1-(D-1-карбамонл-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил

-N-этилкарбамоилэтил) -2-дезокси-0-З -глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро1 пил) -карбамоилзтил) -И-метилкарбамоил этил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-этилкарбамоилметил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-)D-1.-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропилк арбамоилпропи -Я-этилкарбамоилэтил ф9 -2-дезокси-1 "глюкозой,Z-ацетамино-3-0-.

-(9-1- fC-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-М-пропилкарбамоилэтнл) -2-дезокси-Очглюкозой, 2-ацетамино-3-0-) О-l-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-И,И-пентаметилен -карбамоилэтил3-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0- (О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пента метилен) -карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро- . пил} -И-метилкарбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-.D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил) -карбамоилметил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-бензамино-360 -0-f(Ь-1-(D-. l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Я-глюкозой, 2-бензамйно-3-0-((Ь-1,-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)— ф5 -карбамоил-2-хлорэтнл)-карбамоилме1055312

38 тил)-2-дезоксн-D-глюкозой, 2-ацетами но-3-0-(О-1-jL-1-(D-1-карбамоил-3,3-дикарбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилзтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)—

-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси- пропил)-карбамоилэтил).-карбамоилметил) -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-tD-1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро-. пил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил - (()

-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензаминр-3-0-% tL-1 †(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил) -карбамоилэтил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсилил-0-глюкозой (при 15 контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-0-(tL-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропкл)-карбамоилэтил)-карба- () моилметил) — 1,4,6-трис-триметилсилил-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) +карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино"

-3-0-IID-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропил)

Э

-карбамоилэтил) -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)О-1 †(Ь вЂ” 1-(D-1-.карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-этил) -карбамоил) этил) -2-дезокси-2-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-Э-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен) -карбамоилэтил -2-дезокси-0-глюкозой, 2-гликолиламино Зэ

-3-0)О-1-IL-1-{D-1-карбамоил-3-кар-r боксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-ЦЬ-1-(D 1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил- 4() этил) -карбамоилметил1-2-дезокси-D-

-глюкозой, 2-,(N-метилацетамино)-3-0— fjL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро-, пил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)—

-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(N-метил- 4 ацетамино)-3-0-1О-1-(Ь-1-(О-1 †карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил» -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропйл)-карбамоил-2 -фенилэтил) -карбаР Я) моилэтил)-дезокси-D-ãëþêoçîé, 2-ацетамино-3-0-$jL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-этил) -карбамоилметил

-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)(Ь-1-(О-1- L-1-карбоксиэтил)— — карбамоил-3-бензилкарбоксипроццл)—

-карбамоилзтил(-карбамоилметил) -2-дезокси-()-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-fjL-1-(D-1,3-дикарбоксипропил) — 9)

-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилМетил1-2-дезокси I)-глюкозой.

fi р и м е р 33. По аналогии со способом, описанным в примере 17, получают HDC-вакцину против бешенства .(Beringwerke), связанную с 2-aUeTамино-3-0-f(D-1-карбамоил-Э-карбоксипропил)-карбамоилметил) -И-метилкарбамоилметил)-2-дезокси-2-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(j(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)- карбамоилметил)—

-N-метилкарбамоилметил3-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L-1-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -N-этилкарбамоилметил -2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((L 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил)—

-N-метилкарбамоилметил) -2-дезокси-1)-глюкозой,- 2-ацетамино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой,-.2-бензамидо-3-0-(jL. — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)—

-М-этилкарбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой,- 2-ацетамино-3-0-1(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил)-N-пропилкарбамоилметил) -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-.карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилметил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилметил) -N-метилкарбамоилэтил -2-дезокси-))-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-1О-1-((О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилметил) -И-метилкарбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, -/2-ацетамино-3-0-(О-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро,пнл)-карбамоилэтил)-N-этилкарбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацет-, амино-3-0-)D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-метилкарбамоилэтил)-2-дезокси-3-глюкозой,- 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-этилкарбамоилметил) -2-дезокси-З-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(О-1-|L-1-(D-l-кар,бамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил» -N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой,- 2-ацетамино-3-0— (D-1-fL-1-(D-1-карбамЬил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -М-пропилкарбамоилэтил -2-дезокси-)1-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-Q-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилэтил3-2-дезокси-9-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(О-1-)Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил}-карбамоил-N,N-пентаметилен» -карбамоилэтил) -2-дезокси1055312

-9-глюкозой;. 2-ацетамино-3-О-(Р-1 Ь-1-(D-карбамоил-3-карбоксипропил)

-N-метилкарбамоилэтил -карбамоилэтил)-2-дезокси- -глюкозой, 2-ацетамино-3-О-g(L-1-(D-1-карбамоил-3«5

-карбоксиметилфенил) -карбамоилметил)-2-дезокси=О-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L-1-(D-l-карбамоил-З-карбо-. ксиметиЛфенил)-карбамоилметил -2-деэокси-9-глюкозой,г2-бензамино-З-О.-f/L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипронил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-2-глюкозой, 2-бензамино-3-0- j(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбвксипропил)-карбамоил-2-хлорэтил -карбамоилметил -2- 15

-дезокси-З-глюкозой,<2-ацетаминЬ-Ç-О.

-fD-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3,3-дикарбоксипропил) -карбамоилэтил) -карба" моилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3- 2О

-О-(Р-1-)Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, .2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-О-)Р-1-(Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензамино-З-О-((Ь-1-(Р-l-карбамоил-.

-3-вриметилсилилкарбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезок- ЗО си-1,4,б-юрис-триметилсилил-D-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро омыляются, 2-ацетамино-2-дезокси-3-0«((L-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил(- З

-карбамоилметил) -1,4,б-тряс-триметилсилил-.3-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- Р-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-9-глюкозой,> 2-ацет- 40 амино-3-О-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропил) -карбамоилэтнл-2-дезокси"9-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-fD-1-(Ь-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро- 45 пил)-карбамоил-2 †(и-оксифенил) -eTmg

-карбамоилэтил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(9-1- jL-1-(Р-1-кар\ бамоил-3-карбоксипропил) карбамоил -Н,и-тетраметилен) -карбамоилэтил3-2-дезокси-9-глюкозой; 2-гликолил- . амино-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокснпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-))-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропул)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-(0-метилацетамино)-3-0-t(L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-(N-метилацетаминс+3-0-(D-1-. — ЬЬ-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтиЛ -2-дезокси-I-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L 1-(D 1-карбамоил-3" 65

-карбоксипропил)-карбамоил-2 -фемнл этил)-карбамоилэтил -2-дезоксн«в«

-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-)ЬЬ-1-(D-1-карбамоил-3- карбоксипропил)-карбамоил-2 -(n-оксифенил)-этил)-карбамоилметил) -2-дезокси-0-глюкозой, -,2-ацетамийо-3-0 ф.-l-(Р- 1-.

- fL-1-карбоксиэтил -карбамоил-Збензйлкарбоксипропил)-карбамоилэтил gарбамоилметил),-2-дезокси-D-глюковой, 2-ацетамийо-3-0- ЦЬ-1- (D-.1, 3-дикарбоксипропил)-М-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозой.

° " 1 ! Пример 34. По аналогии со способом, описанным в примере 19, по лучают антиген вируса инфлюэнца типа

А {Виктория) .3/75, связанный с 2-ацетамино-3-О-f(L-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил)-N-метилкарбамоилметил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-$t.(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилметил)-N-метилкарбамоилметил)-2-дезокси-2-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- ДЬ-1- (D-1-карбамоил- 3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -И-этилкарбамоилметил -2-дезокси->.-глюкозой, 2-ацетам но-З-О-ЦЬ-.1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -N-метилкарбамоилметил(-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-)(L — 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-Н-этилкарбамоилметил)-2-дезокси-глюкозой, 2-бензамидо-3-О-pL 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -Н-этилкарбамоилметил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилметил)-2-дезокси-п-глюкозой, 2-ацетамнно-З-О- ЯL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-N,N-пентаметилен) -харбамоилметил)-2-де- эокси-З-глюкозой, 2"бензоиламино-3-0-(t L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)—

-карбамоилметил)-2-дезокси-П-глюкозой, 2-.ацетамино-3-0- ft L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1Р-1-((Р"

I-l-карбамоил-3-карбоксипропил) -кар-. амоилметил) -N-метилкарбамоилэтил).-2-дезокси- )-глюкозой, 2-бензойламино-3-О-1Р-1-((Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил).-карбамоилметил)—

-N-метилкарбамоилэтил -2-дезокси-1)-.

-глюкозой, 2-ацетаминО-3-О-(Р-1— {Ь-1-{Р»l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтнл)-N-этилкарбамоилэтил)-2-деэокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(Р-1-(Ь-1-{Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил(†.Я-метилкарбамонлэтилЗ-2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетам но-3-0-(D-11055312

42;

-(I 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил -N-зтилкарбамоилметил -2-дезокси-D глюкозой, 2-бензамкдо-3-О-(D-1- L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетами о-3-0— (D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -Ы-пропилкарбамоилзтил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1- (Ь-1-(D-1-кар(О бамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карбамоилэтил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0- jD-1- fL-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилэтил»-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- D-1†(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил),-карбамоилэтил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацет- 20 амино-3-О-((L-1-(D-1-карбамонл-3-карбоксиметилфенил) -карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-(jL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил) -карбамоил= g5 метил -2-дезокси-0-глюкозой,2-бензамино-3-0- ((Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксиметилфенил)-карбамоилметил1-2-дезокси-З-глюкозой, 2-бензамнно-3-О-1(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси- 0 пропил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил) -карбамоилметил»-2-дезокси-Э-глюкозой< 2-бензамино-Э-0-f 1Ü-1-(D-1-карбамоил-Э-карбоксипропил)-карбамоил-2-хлорэтил) -карбамоилме35 тил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацет,амино-3-0-jD-1-(L-1-(D-1-карбамоил

-3„3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисук- цинамидо) -3-О-$(Ь-1-(О-1-карбамоил- @»

-Э-карбоксипропил) -карбамоилэтил) "

-карбамоилметил)-2-дезокси-))-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо) -3-О-I D-1-tL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-кар- 45 бамоилэтил -2-дезокси-о-глюкозой, 2-бенэамино-3-О-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсилил- Я

-9-глюкозой (при контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы бистро омыляются), 2-ацетамино-2-деэокси-3-0-((. Ь-1-(О-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил) «»

-карбамоилэтил -карбамоилметил-1,4,б.

-трис-триметнлсилил-Il-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-jD-1-(Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил) -карбамоилэтил -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1О-1-tL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -оксипропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-jD-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-2; - Я

-(n-оксифенил)-этил)-карбамоилэтил-2-дезокси-))-глюкозой, 2 ацетамино— Э-О-(D-1-tL-1-(D-1-карбамоил-Э-карбоксиПропил)-карбамоил-N,N-тетрамети. лен) -карбамоилэтил) -2- дезокси-Ю-. глюкозой, 2-гликолиламино-3-0-jD-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-гликолилами-но-3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил»-2-дезокси-3-глюкозой, 2- †(N-метилацетамино)-3-О-1(Ь-1-(D-1-

-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил(-карбамоилметил)-2-деэокси-))-глюкозой, 2-(N-метилацетамино)—

-3-0-jD-1- Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезвкси-Э-глюкозой, 2-ацетамиНО-3-0- (О-1-(Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -фенилэтил)-карбамоилэтил»-2-дезокси-1)-глюкозой,2-ацетамино-3-0-3tL-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропИл)-карбамоил-2 †(n-оксифенил)i

-этил) -карбамоилметил) -2-деэокси-Э»-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(j L-1- (D-1-|L-1-карбоксиэтил/-карбамоил"3"бензилкарбоксипропил) -карбамоилэтил»-карбамоилметил) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-(D-1,Э-дикарбоксипропил)-N-метил,карбамоклэткл) -карбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой.

Пример 35. По аналогии со способом описанным в примере 21, получают противостолбнячную сыворотку, связанную с 2-ацетамино-3-0-jt -(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-курбамоилметил) -метилкарбамоклметил)-2- деэокси-1)-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-(((D-1-карбамоил-3-карбокскпропил)-карбамоклметкл)-N-метилкарбамоилметил»-2-дезокси-З-глюкозой, 2»

-ацетам» но-3-0-($L-1-(D-1-нарбамоил-3-карбокскпропил)-карбамоилэткл)-N-этилкарбамоклметкл»-2-дезакск-1»-глюкозой, 2-ацетамкно-3-0-1(Ь-.1-(D-1-карбамокл-3-карбокскпропкл)-карбамоклпропкл1 -N-метилкарбамоилметкл»-2-дезокси-о-глюкозой, 2-ацетамкно-3-0-1t.L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокскпропкл)-карбамоклпронкл)-N-этклкарбамоклметкл)-2-дезр(си-В-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-((L-1-(D-l-карбамокл-3-карбокскпропкл)-карбамоклпропил(-И-этклкарбамоилметкл) -2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамкио-3-0-((Ь-1-(D-1-карбамокл-3-карбокскпропил)-карбамоклэткл»-Нт

-пропклкарбамоилметкл) -2-дезокск-)Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-tI.L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокскпропкл)-карбамокп-N,N-пентаметклек)-карбамоилметкл -2-дезокск-1»-глюкозой, 2«бензоиламино-3-0-((Ь-1-(D-1-карба+ моил-Э-карбоксипропил)-карбамоил43

1055312

-N,N-пентаметилен) -карбамоилметил(- -, -2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамийЬ- ".

-3-0-((Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбокси- пропил)=М-метилкарбамоилэтил) -карба-, моилметил) -2-дезокси-о-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-%D-1- ((D-1-карбамоил-3-карбоксипропи) )-карбамоилметил)—

-N-метилкарбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-tD †1(D-1-карбамоил-3-карбоксипроПил)—

-карбамоилметил) -N-метилкарбамоил- )0 этил -2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамийо-3-О-(Р-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилзтил)—

-N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-0--(D-1-(Ь-1 15

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-метилкарбамоилэтил -2-дезонси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(Р-1-(L-1-(D-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил — 0

-N-этилкарбамоилметил)-2-дезокси-Я-глюкозой, 2-бензамидо-3-01Р-1 -(L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой 225

-ацетамино-3-0- (Р-1-fL-1- (D — 1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилэтил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0— fD-1- (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен)-карбамоилэтил)-2-дезокси-О-глюко= эой, 2-бензоиЛамино-3-0-(D-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-N,N-пентаметиленЯ-карбамоилэтил)-2-дезокси-U-глюкозой, 2- З5

-ацетамино-3-О-(Р-1-fL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамиио-3-0-f(L 1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксиметилфе- 40 нил)-карбамоилметил) -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-fjL-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфеHHJI) -карбамоилметил) -2-дезокси-0-глюкозой, 2-бензамино-3-0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-У-глюкозой, 2-бензамино-3-О-f(Lwl-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил, -2-хлорэтил) -карбамоилметил -2-де50 зокси-2-глюкозой, 2-ацетами о-3-0.-fu-1-(Ь-1- (D-1-карбамоил-3, 3-дикарбокси ропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-D- ãëþêîçîé, 2-(бетакарбометоксисукцинамидо)-3-0-1(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил).-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой,. 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-0-1Р-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) — 60

-карбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(jL-1-(D-1-карбамоил-3-триметил- силйлкарбоксипропил)-карбамоилэтил)

-карбамоилметил) -2-дезокси-1,4,6- 65

-трис-триметилсилил-D-глюкозой (прН контакте с водой триметилсилилъные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-.0-f(L-1-(D-1-карбамоил-3-триметиЛснлилкарбоксипропил)-карбамоилэтил)»

-карбамоилметилj -1,4,б-трис-,триметилсулил-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(Р-l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L-1-(В-1-карбаиоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -окси пропил) -карбамоилэтил)-2-деэокси-O-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-LD-1-fL-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -(n-оксифенил)-aTHJig -карбамоилэтил)-2-дезокси-В-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен)—

-карбамоилэтил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-гликолиламнно-3-0,-1-(Р-1-(L-(D-1-карбамоил-3-.карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-))-глюкозой, 2-гликолиламино-3-0— ((Ь вЂ” 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамонлэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-(N-метилацетамино) -3-0- (Ь-1-(D-,l-карбамоил-3-карбоксипропил)-карвамоилметил) -2-дезокси-З-глюкозой, 2-(N-метилацетамино) "3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил(-карбамоилэтил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1-1Р-1— L-(D-1-карбамоил-3-ка боксипропил)— I

-карбамоил-.2 -фенилэтил -карбамоилэтил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1 (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2 -(n-оксифенил)-этил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-

-f(L — 1-(D-1/L-1-карбоксиэтил/-карбамонл-3-бензилкарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметнл) -2-деэокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-f$L-1-(D-l,3-дикарбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил3 -карбамоилметил)-2-дезокси-9-глюкозой.

Пример 36. По аналогии со способом, описанным в примере 23, получают противохолерную сыворотку из Vibriocho erae, связанную с 2-ацетамино-3-0- ()(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилметил)—

-Б-метилкарбамоилметил)-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0— ff(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилметил) — N-метилкарбамоилметил)-2-дезокси-0=глюкозой, 2-ацетамино-3-0- (Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-N-этнлкарбамоилметил) -2-дезокси-D--глюкозой, 2-ацетамино-3-0-1 (Ь вЂ 1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропиюД -N-метилкарбамоил метил)-2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетJ

46

1055312

45! амино-3-0-j(L-1-(D-1-карбамоил-3 -карбоксипропил) -карбамоилпропил(-N-этилкарбамоилметил) -2-дезокчи-Э-глюкозой, 2-бензамидо-3-0-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипроп л)—

-карбамоилпропил) -N-ýóèëêàðáàìîèëметил -2-дезокси-O-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-((Ь-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -N-пропилкарбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-*1(,Ь-1- t0

-(О-1-карбамонл-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карбамоилметил -2-дезокси-П-глюкозой, 2-бензоиламино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил- 5

-N,N-пентаметилен)-карбамоилметил -, -2-дезокси-Э-глюкозой., 2-ацетамино"3-0-) (L-1-(D-1-карбамоил-3-карбок,сипропил)-N-метилкарбамоилэтил) - .

-карбамоилметиа3-2-peaoKqe-0-глюко-: зой,2-ацетамино-3-0-())-1- f(D-1-карбамои -3-карбоксипропил)-карбамоилметин -Х-метилкарбамоилэтил)-2-дезокси«D-глюкозой,2-бензоиламино-3-О-pD-1-ID-1-карбамоил-3-карбоксипропил -«ар-,25 бамоилметил)-М-метилкарбамоилэтил)-2-:

-дезокси-Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -N-этилкарбамоилэтил)-2-деэокси-.Э-глюкозой, 2-ацетамино-3-0- )О-1-(L-1-(D-1.

-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) »N-метилкарбамоилэти+

-2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-({D-1- (Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил) — Ç5

-N-зтилкарбамоилметил)-2-дезокси-{)-

-глюкозой, 2-бензайидо-3-$D-1-(L-1†(D-1-карбамоил-3-карбокс пропил)—

-карбамоилпропил) -N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-O-.глюкозой, 2-ацет- 40 амико-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-Б-пропилкарбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-)Р-1— (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-Н,Б-пентаметилен)—

-карбамоилэтйл1-2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-fD-1-(L-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)Я}

-карбамоил-N,N"ïåíòàìåòèëåH -карбамоилэтил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2 -ацетамнно-3-О- D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-П-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(gL-1-(D-1-карбоксиметилфенил) -карбамоил- 55 метил -2-дезокси-Я-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-$ (L-1-(D-1-карбамоил-3"карбоксиметилфенил -карбамоилметил -2-дезокии-()-глюкозой, 2-бензамино-,3-0-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3- 60

-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилмеркаптоэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензамино-3,-0-)(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси,пропил)-карбамоил-2-хлорэтил)-карба) 65 моилметил ) -2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-Э-О-(О-1-(Ь-3-(D«1-карбамоил-3 3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилзтил)-2-дезокси-О-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамидо)-3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)—

-карбамоилметил -2-дезокси-П-глюкозой, 2-(фета-карбометоксисукцинамидо)-3-О-(О-1-(L 1-(D-1-карбамоил-3-

-карбокс пропил) -карбамоилэтил)—

-карбамоилэтил) -2-дезокси-))- . глюкозой, -2-бенэамиНо-3-О-((L-1 †(D — 1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-дезокси-1,4,6-трис-триметилсийил-1)-глюкоза (при контакте с водой триметилсилилъные сложнозфирные группы быстро омыляются), 2-ацетамино-2-дезокси-3-0-((Ь-1 †(О-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил)-1,4,6-трио-триметилсилил-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-ID-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамиио-3-О-(D-1-(L-1-(D- 1-карбамоил-3-карбоксипропил) †карбамоил-2 -or

-2-дезокси-З-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксийропил)-карбамоил-2 †(п-оксифенил)-этил{-карбамоилэтил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилэтил) -2-.цезокси-0-глюкозой

2-гликолиламино-3-0-(О-1-(L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилэтил)-2-.дезокси-3- глюкозой, 2-гликолиламино-3-0— 1(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2«дезокси-О-глюкозой, 2- {N-метилацетамино) -3-О-)(L 1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)—

-карбамоилметил) -2-дезокси-2-глюкозой, 2-{N-метилацетамино) -3-0-1О-1-(L-1.-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-1)"глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-(L-1-(D«1-карбамоил-3-карбоксипропилкарбамоил-2 -фенилэтил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-0-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-) (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилФ

-2 - (и-оксифенил) -этил) -карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-) (L 1-(О-1-/L-1«карбоксиэтил/-карбамоил-3-бензнлкарбоксипропил) -карбамоилзтил) -карбамоилметил)-.

-2-дезокси«Э-глюкозой, 2-ацетамино- .

-3-0-((Ь-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-метилкарбоксиэтил) -карбамоилметил),-2-дезокси-Э-глюкозой.

Пример 37. По аналогии со способом, описанным в примере 26,получают синтетический зйкозапептид, 48

1055312

47 который идентичен С-концевой после-, довательности хорионгонадотропина человека, связанный с 2;ацетамино-3-0- f((Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил1 -N-метилкарбамо илметил)-2-дезокси-D-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-ft(О-1-карбамоил

-3-карбоксипропил) — карбамоилметил) -N-метилкарбамоилметкл -2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(t L-1†(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил) - 10

-карбамоилэтил-N-этилкарбамоилметкл).

-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамино -3-0-) (L 1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилпропил-N-метилкарбамоилметил)-2-деэокси-Э-глюко- 15 зой,,2-.ацетамйно-3-0-((L-1-(D-1- кар-бамоил-3-карбоксипропйл) -карбаиОКлпропил) -N-этилкарбаиоилметил)-2-дезокси-3-глюкозой, 2-бензамидо-3-0((Ь-l-(D-l-карбамокл-3-карбоксипро- 26 пил)-карбамоилпропил) -и-этилкарба моилметил -2-дезокси-о-глюкозой, ?— ацетамино-3-0- (L-1-(D-1-.карбамоил-3-карбоксипропил)-карбумоилэтил)-И-пропилкарбамоилметил) -2-дезоксй-9-глюкозой, 2-ацетамино-.3-0-(fL-1†(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)- .

-карбамоил-N,N-пентаметилен) -карба- . моилметил) -2-дезокси-Р-глюкозой, 2-бенэоиламино-3-0-((L-l-(D-1-карба+моил-З-карбоксипропил)-карбамоил-0,0-пентаметилен) -карбамоилметил)-2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамкно-3-О-I (L-1 †(D-1-карбамоил-3-карббксипропил) -N-метилкарбамоилэтил(-карбамоилв етил) -2-дезокси-З-глюкозой, З5

2-ацетамино-3-0- (D-1-:f(D-1-карбамокл-3-карбоксипропил)-карбамоклметкл - .

-N-метклкарбамоилэтил1-2-деэоксисЗ-глюкозой, 2-бензойламино-3-О-(D-1— f(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) - 49

-карбамоилметил) -Н-метилкарбамоклэтил) -2-дезокси-))-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-l-)L-l-(Р-1-карбамокл-3-карбоксипропил)-карбамоилэткл(-N-этилкарбамоилэтил)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамкко-3-0-(D-l— (Ь-l - (D-l-карбамоил-Ç-карбокскпро. пил)-иарбамоилпропил(-N-иетклкарбамоилэткл)-2-дезокси-Эглюкозой, 2«

-ацетаиино-3-О-(D-1-(L-1-(D-1-карба- моил-3-карбокскпропил)-Йарбамойларопил) -N-этилкарбамоклиетил)-2-дезокск-O-глюкозой, 2-беизамкдо-3-0-(О-1+

-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокдмпрО-: пил)-карфамоилпройил) -N-этилкарбамоилэтил)-2-деэокси-М-глюкозой 2-ацетами о-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси ропил)-карб ииоклзтил) -N-пропилкарбамоилэтил) -2-де зэк(. к-.)3-глюкозой, 2-ацетаик о-3-0-jD-1-(ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбос(ск-46 пропил) -карбамоил-N,N-,ïåâòàìåòmëâÿ -карбамоилэтил)-2-дезокск-О-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-10-1-(L-1-(D-1-ка1 бамокл-3-карбокСкпуопил)-карбамоул-N,N-neaxaaeexsaesj -карба $5 моилэтил)-2-деэокси-Ф-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(D-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -N-метилкарбамоилэткл1 -карбамоилэтил -2-дезокси-9-глюкозой,2-ацетамино-З-О-(ГЬ-1-(О-1-каюбамоил-3-карбоксиметилфею нилД -карбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозой, 2-бензоиламино-3-О-ЦЬ-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксиметилфе нил)-карбаиоилиетил -2-дезокси-4)-глюкозой, 2-бензаййно-3-О-)(L 1-(D-1-карбамоил-3-карбокскпропил)

-карбамокл-2-метилмеркаптоэтил)-карбамоилметил) -2-дезокси-9--глюкозой, 2-бензаикно-3-0 )(L-1-(О-1-карбаиоил-3-карбокскпропкл)-карбаиоил-2-хлорэтил) -карбамоилметкл(-2-деэокси-9-глюкозой, 2-ацетами о-3-0-(0-.1-(Ь-1-(D-l-карбамокл-3,3-карбоксипропил) -карбамоклэтиЛ) -карбамоилэтил1-2-дезокси-З-глюкозой, 2-(бета-карбометоксисукцинамкдо)-3-0— pL-1-(D-l-карбамоил-3.-карбоксипро-пил)-карбамоклэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозой, 2-{бета-кар бометоксисукцинамидо) -3-0.-(Р-l-fL-l,-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -Карбамоилэткл)-карбамоилэтил)-2- дезокси-р-глюкозой, 2-бензамино-3-0-(tL-1-(D-1-карбамокл-3-тркметилсилилкарбокскпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил) -2-дезокси-1,4,6-трио-.триметилсилил-9-глюкозой (при контакте с водой тркметилсилнльные сложноэфирные группы быстро омыляются), 2-ацетаиино-2-дезокси-3-О-ftL-l-(D-l-карбаиоил-3-трнметклсилилкарбоксипропул)-карбамоилэтил) -карбамоилметил(-1 4 6-тряс-трнметилсилил9-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-(Р-1(Ь-1-(О-l-карбамоил-3-карбоксипропил)

«карбамоклпропил)-карбамоилэтил) -2-деэокси-0-глюкбзой, 2-ацетамнно-3-0.- 0-1. †. $L-1-(0-1-карбамоил-.З-.карбоксипропил) -карбамоил-2 -оксипропил) -карбамоилэткл)-2-дезокси-9-глюкозой, 2-ацетамкно-3-О-(D-1-)L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокскпропкл) -карбамоил-2-(и-оксифеннл)-этил)-карбамоилэтил)-2-дезокси-д-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-(О-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбокскпропил) -карбамоил-N,N-тетраметклен) -карбамоилэтил -2-дезокси-9-глюкозой,-, 2-глкколиламино-З-О-(0-1-

-(Ь-1-(О-1-карбамокл-3-карбокскпропкл)-карбаиоилэтил)-карбамоилэтил)-2-деэокси«0",-глюкозой, 2-ramcosrHsrамико-З О-(fL-1-{D-l-карбамоил-Ç-кар.. бокскпропкл)-карбаиоклэтил)-карбамоклметфл -2-девокск-D-глюкозой,2-гликси(амина-3-О-)(L- l (D- 1-карбамоил-3 карбокскпуопил )-карбамонлэтил)-карбамоклметклф-2-деэоксн-Э-глюкозой,2-(Х-метФтацетамкио-3-О-ftL-1-(D-1-карбамокл-3-карбоксипропил) †карбамоилэтил| -карбаиоилметил)-2-дезокси-Э-qneaesoN, 2-(М-метилацетамино)-3-0-(D-1-(Ь-l (D-1-карбамоил-3-карбокси50

1055312

49 пропил)=карбамоилэтил) -карбамоилзтил)-2-дезокси" 1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-О-tD-1-(Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоил-2 -фенилэтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-1)-глюкозой, 2-ацетамино-3-0-) tL-1†(D-1-карбамоил-Э-карбоксипропил)—

-карбамоил-2 †(n-оксифенил)-зтил»вЂ”

Ф

-RBpGBMDHJIMeTHJI%-2-дезокси-Э-глюко- . зой, 2-ацетамийо-3-0-(fL-1-(D-1-/L-1-карбоксиэтил -карбамоил-3-бен- 10 зилкарбоксипропил) -карбамоилэтил)— к арбамоилметил) -2-дезокси-D-глк{козой, 2-ацетамино-3-0-) jL-1-(D-1, 3дикарбоксипропил) -N-метилкарбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-Р-глюкозой.

Указанные мурамилпептиды и их производные, соединенные с мостикообразными фрагментами, представляют собой новые соединения. Они могут быть получены, например, по аналогии со следующим примером.

Пример 38. Раствор 3,4 г бекзилового эфира бензнл-2-ацетамино-3-0- Р-1-3L — 1-tD — 1-карбамоил-3†(Ь-1- карбоксизтилкарбамоил} -пропил)25

-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозйда в

100 мл смеси метилового спирта и дис тиллированной воды 2/1 в течение

24 ч гидрируют при атмосферном давлении и температуре 45 С в присутствии 0,3 r 10%-ного палладия на угле.

Эатем от реакционной смеси отделяют фильтрованием катализатор и фильтрат . упаривают. Полученный остаток раство-35 ряют в 40 мл воды и раствор три раза экстрагируют насыщенным водой .втбричным бутиловым спиртом, используя каждый раз по 40 мл последнего. Органическую фазу еще три раза промывают 40 водой, насыщенной вторичным бутиловым спиртом, используя каждый раз по 40 мл укаэанной воды, Водные растворы обьединяют, упаривают, остаток растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды, после чего осуществляют сублимационную сушку. В результате получают 2-ацетамино-3-0-(D-1-(I. — 1- ),Р- 1.-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил) -карбамоилзтил) -карбамоилэтил -2-дезокси-50

-D-глюкозу в виде белого порошкообразного вещества с (Kg = +9 «+ 1 (дистиллированная вода, с 1,090) .

Приме н ен кое ис ходн ое в еществ о получают следующим образом. . Раствор 6,1 r моногидрата бензил-2-ацетамино-3-О-(Р-1-(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилэтилj -2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозида и 3,5 г паратолуолсульфоната бензилового эфира

L-аланина в 30 мл N,N-днметилформами. да смешивают с 1,4 мл триэтиламина, 1,1 г N-оксисукцинимида и 2,3 г дициклогексикарбодиимида и реакцион- 65 ную смесь перемешивают в течение

48 ч при комнатной температуре. Выделившуюся в осадок в кристаллическом виде циклогексилмочевину отфильтровывают, осадок промывают 10 мл

N,N-диметилформамида и фильтрат упаривают досуха. Остаток суспендируют в 100 мл воды, суспензию перемешивают в течение 1 ч при 0 C нераста воренный материал отделяют фильтроанием, промывают небольшим количеством воды, охлажденной льдом, и затем сушат. Продукт растворяют в метиловом спирте, производят осаждение посредством прибавления двойного количества этилового эфира уксусной кислоты, отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты и сушат:(os =

= +72 1 (метиловый спирт, с 0,998).

При йрименении в качестве исходного вещества бензил-2-ацетамино-Э-О- 1{Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил -карбамоилэтил)-карбамоилме- тил) -2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозида аналогичным способом получают 2-ацетамино-3-О-$ 9 -1-(D-1-карбамоил-Э-(Ь-1-карбоксйэтилка.рбамоил} -пропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-

-2-дезокси-D-глюкозу.

При применении в качестве исход- ных веществ бензил-3-О-(Р-1-(Ь-1-карбамоил-3-карбоксипропил-карбамоилэтил) -карбамоилэтил-2-дезокси-2-пропионамино-альфа-D-глюкопиранозида и паратолуолсульфоната бензилового эфира глицина получают 3-О-$D-1-(L-1-jD-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил)-пропил) -карбамоилэтил

-карбамоилэтил-2-дезокси-2-пропион- амино-Р-глюкозу. Аналогичным способом получают 2-ацетамино-Э-0-$(L-1- Р-1— карбамоил-3-(карбоксиметМлкарбамоил)

-пропил.)-карбамоилэтил)-карбамоилметил ;-2-дезокси-Р«глюкозу, 2-бутироиламино-3-О- D-1-(L-1-(Р-1-карбамоил-3- (L-1-карбоксиэтилкарбамоил) -пропил) -карбамоилэтил)-карбамоилэтил\ -2-дезокси-D-глюкозу, 2-бутироиламино-3-0- (L-l-(Р-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил»-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-Р-глюкоз у, 3- О- jL-1-(Р-1-карбамоил- 3- (к ар бокс иметил кар бамоил) -пропил) -карбамоилэтил -карбамоилметил ..г

-2=дезокси-2-пропйонамино-D-глцкоз, 2-изо-бутироиламино-3-О- (Ь-1-(В-1-KBp6BMoHJI-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил)-карбамоилпропил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-изобутироиламино-3-О- D-1-(Ь-1—

-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэт лкарбамоил)-пропил.)-карбамоилпропил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-.

-изо-бутироиламино-3-0-ЦЬ-.1-jD-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил) -пррпил»-карбамоилпропил -карба51

1055312 моилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-иэо-бутироиламино-3-0- D — 1 — (L-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил} -карбамоил-2-метилпропил — карбамоилметил -2-дезокси-9-глюкозу, 2-изо-бутироиламино-3-0-$ (L-f-ID-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил) -пропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-3 -глюкозу, 2-изо-бутироиламино-3-0- 0-1-(L-1,-tD-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил)-пропил) -карбамоилэтил -кар бамоилметил — 2-дезокси-D-глюкбзу, 2-изобутирбиламино-3-0-((L-1-(0-1-карбамоил-3- (карбоксиметилкарбамоил) -проуил -карбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-изо— бут роиламино-3-0-g(L — 1-(Р-1-карбамоил-3-(Ь-1 карбоксиэтилкарбамоил)

-nponHJI) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-изо-бутироиламино-3-0-gD-1-%L-1-(0-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэтилкарба моил-)-пропил) -кафбамоилэтил -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-изо-бутироиламино-3-0- (L-1-(Р-l-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксипропилкарбамоил)-nponHJig-карбамоилзтил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-$(L-l-fD-1-карбамоил-3)-карбоксиметилкарбамоил)-пропил)—

-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-) D-1-(L-l-(О-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил)-пропил|—

-карбайоил-2-метилнропил -карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-ЯЬ-1-ID-1-карбамоил-3-(L l-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил).

-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметил7-2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-$D-1-tL-1 — 1О-1-карбамоил-3-(Ь-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил) -карбамоил-2-метилпропил" -карбамоилэтил -2-дезокси-1)-глюкозу,,2-ацетамино-3-0 $$L-1- Р-1-карбамоил«

-3-(L-1-карбоксипропилкарбамоил)-пропил) -карбамоил-2-метилпропил — карбамоилметнл -2-дезокси-5-глюкозу, 2-бутироиламино-3-0-((L-1-g)-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксибутилкарбамоил)-пропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-0-глюкозу, 2-ацетамино-3-0- D-1-fL-1- (D-.-l-карбамоил-3- (Ь-1-каф боксиэтилкарбамоил) .

-nponHJiJ-карбамоилпропил -карбамоилэтилф-2-дезокси-g-глюкозу, 2-ацетаминб-3-0-$ $L-1-1Р-1-кар бамоил-3- (L, 1-карбоксиэтилкарбамоил) -nponHJIj-карбамоилпропил)-карбамоилметил =

-2-дезокси-3-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-(D-l-)L-1-(Р-1-карбамоил-3-(кар. боксиметилкарбамоил) -пропил)-карба-. моилпропил)-карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-(fL-1- Ь-1-карбамоил-3-(карбоксимйтиркарбамоил)-пропил) -карбамоилпропил .-карбамоилметил)-2-дезокси =rJHORQ-: зу, 2-ацетамино-3-0-$ (Ь-1-tD-1-карбамоил-3-(L-1- карбоксипропилкарбамоил)-проп л) -карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезоксн-0-глюкозу, 2-ацетамино 3-0-(D-1-ILL-1-fD-1-карбамоил-3†(L-1-карбоксипропилКарбамоил)-пропил) -карбамойлэтил) -карбамоилэтил -2 дезокси-В-глюкозу,2-,ацетамино-3-0- jL-1-. fD-1-карбамоил-3-(L-1-карбокси-2-метилпропилкарбамоил)-прорил)10 -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-JIeaoKgH-D-глюкозу, 2-ацетамиио-3-0Р-l-LL-l-jD-l-карбамоил-3-.(L 1-карбокси-2-метилпропилкарбамоил)—

-пропил)-карбамоилэтил -карбамоил>5 этйл -2-дезокси-Э-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-$(L-1-$D-1-карбамоил-3-(L-1i-карбвксибутилкарбамоил)-пропил),-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2 -дезоксой-D"ãëþêoýó, 2-бутироилами-, y0 l но-3-0- (Ь-1 — (О-l-карбамоил-3-(кар-! боксиметилкарбамоил) -пропил) -карба-, 1 моилетил -карламоилметил -2-деаокои 1

-D-глюкозу, 2-бутироилам но-3-0- D-1-)L — 1-fD-1-карбамоил-3- (L+1-карбоксипропилкарбамоил)-пропил)—

-карбамоилзтил -карбамоилэтил -2-дезокси-о-.ãëþêoýó, 2-бутироиламино. -3-0-((L †1 â€-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксипропилкарбамоил)-пропил)30 -карбамоилэтил)-карбамоилметил(-2-дезокси Э-гяйокозу, 2-бутироиламино-3-0-(D-1-. Ь-l-t D-1-карбамоил-3— (L-1-карбокси-2-метилпропилкарбамоил)-пропил) -карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-З-глюкозу, 2— 6 у тир о илами н о- 3- 0- (L-1-f D-1-к арбамоил-3-(L-1-карбокси=2-метилпропилкарбамоил)-пропил} гкарбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-D-глюко1 зу, 2 бензоиламино-3-0-ЦЬ-1-(0-140 -карбамоил-3-(L †1 †карбоксиэтилкарбамоил)-пропил} -карбамоилэтил)-карба моилметил — 2-дезокси-З-глюкозу, 2-6ен з оиламино- 3-0- D-l — fL-1- (Ь-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил)-пропил1-карбамоилэтил)-карбамоилэтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-бензойламино-3-0-$ (L-1- (О-1-карбамоил-3- (L-1-карбоксиэтилкарбамоил)—

-пропил) -карбамоилпропил) -карбамоил о метил -2-дезокси-З-глюкозу, 2-бензоилами но-3-0- D-1-fL-1-pD-1-карбамоил-3-(карбоксиметилкарбамоил)-пропил) -Kctp68MGHJInponHJI)-KBp68MQHJI3THJI)-2-дезокси-3-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-(jL-1-jD-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксизтилкарбамоил)-пропил} -карбамоил-N,N-тетраметилен)-карбамоилметил(-2-дезокси-Р-глюкозу, 2-ацетамино-3-0- D-1-)(L — 1-(О-1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил160 .-карбамоил-N,N-тетраметилен -карбамоилэтил -2-дезокси-У глюкозу, 2-ацетамино-3-0-((Ь-1-$D-1-карбамоил-. 3-(карбоксиметилкарбамоил)-nponHJI)-.

;-карбамоил-N,N-тетраметилен -карбас моилметил -2-дезокси-Э-глюкозу, 254

53

1055312

-ацетамино-3-О-$ D — 1-fL-1- (Р-1-карбамоил-3- (карбоксиметилкарбамоил) -пропил -карбамоил-И,И-тетраметилен) -кар. бамоилэ тил f-2-дез окси-2-глюкоз у, 2-ацетамийо-3-0-(1Ь-1-.(Р-1 — карбамоил.

-3-(I. 1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил(-карбамоил-2-оксиэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-1)-глюкозу, 2-ацетамино-3-0- Р-1-IL-1-$D-.1-карбамоил-3-(I, 1 — карбоксиэтилкарбамоил)-пропил) -карбамоил-2-оксиэтил»-карбамоил- 10 этил)-2-дезокси-D-глюкозу, 2-бензоиламино-3-0-) (L-1 — (Р-1-карбамоил-3†(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил)—

-карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-Э-глюкозу, 2-бензоилЯ амино-3-0- D — 1-(L-1-tD 1-карбамоил-3-(L-1-карбоксиэтилкарбамоил)-пропил) -карбамоил-2-оксиэтил) -карбамоилзтил -2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0- )11.-1-LD-I-карбамоил- 20

-3-(L 1-карбоксиметил) -карбамоилпропил)-карбамоилметил»-карбамоилметил)-2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-$ D-1-(1,-1-(Р-1-карбамоил-3(I,-1-карбоксиметилкарбамоил)-пропил)

-карбамоилметил)-карбамоилэтил -2-

-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-$ (L-I-t D-1-карбамоил-3- (L 1-карбоксиметилкарбамоил) -пропил1—

-карбамоилметил)-карбамоилметил) †.2-дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0-) D — 1 — )L-1 — (Р-1-карбамоил-3- (L-1-карбоксиметилкарбамоил)-пропил)—

-карбамоилметил» вЂ” карбамоилэтил -2— дезокси-D-глюкозу, 2-ацетамино-3-0- ) (Е, †1 †(Р†:-карбамоил-3-(I, — 1 — карбо- 35 ксиметилкарбамоил) -пропил) -карбамоил метил -карбамоилметил -2-дезокси;Р -глюкозу.

П р и м .е р 39. Раствор 4,2 r 40 бензил-2-ацетамино-3-0- (Ь-1-(Р-1-карбамоил-3-(L †5 †бензилоксикарбониламино-5-карбамоилпентилкарбамоил)

-пропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-дезокси-альфа-D-глюкопира- 45 нозида в 100 мл смеси метилового спирта и воды 2/i гидрируют при атмосферном давлении и комнатной тем.пературе в присутствии 0,5 r 10%-ного палладия на угле, При этом рН реакционной смеси поддерживают на уров. не б посредством, прибавления 1 н. раствора соляной кислоты. После завершения поглощения водорода реакционную массу отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды и производят сублимационную сушку.

В результате получают гидрохлорид

2-ацетамино-3-0-$ jL-1-(О-1-карбамоил-60

-3-(L-5-амино-5-карбамоилпентилкарбамоил)-пропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил(-2-деэокси-D-глюкозы в виде белого порошкообразного вещест-! .sa, Примененный исходный материал может быть получен следующим образом.

Раствор 15 г метилового эфира альфа-карбобензокси-Е-трет-бутоксикарбонил-L-лизина в 100 мл насыщенного метанольного раствора аммиака выдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре и затем упаривают досуха. Полученный продукт— альфа-карбобензоил-j-трет-бутоксикарбонил-L-лизинамид перекристаллизовывают из смеси метилового спирта и диэтилового эфира. Т.пл. продукта

142 С, Lg(J = -3 + 1 (метиловый спирт, с 1,018).

Охлажденный до 0 С раствор 3 гальфа-карбобензокси-Е-трет-бутилоксикарбонил-L-лизинамида в 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в. течение 1 ч и непосредственно после этого упаривают досуха. Остаток смешивают с 20 мл насыщенного раствора поваренной соли и льдом. Посредством прибавления концентрированного раст-, вора аммиака реакцию смеси доводят; до щелочной, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу еще раз промывают насыщенным раствором поваренной соли,. сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха. В результате получают альфа-карбобензокси-Ь-лизинамид в виде белого пенообразного вещества.

Раствср 5,6 r бензил-. 2-ацетамино-3-0-((Ь-1 в (О-карбамоил-3-карбок-;. сипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил»-2-деэокси -альфа-D-глюкопиранозида и. 2.,8 г альфа-карбобензокси-.

-L-лизинамида в 30 мл,,N,N-диметилформамида смешивают с 1,1 r N-оксисукцинимида и 2,2 r дициклогексилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивают в течение 40 г при комнатной температуре. Выделившуюся в осадок кристаллическую дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 10 мл N,N-диметилформамида.

Фильтрат упаривают досуха и остаток в течение 30 мин экстрагируют

100 мл дистиллированной воды. Нерастворенный продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают бензил-2-ацетамино-3-0 f fL-1-|D-1-карбамоил-3-(Ь-5-бензилоксикарбониламино-5-карбамоилпентилкарбамоил)пропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозид. Продукт перекристаллиэовывают из смеси метнлового спирта и этилового эфира уксусной кислоты.

Аналогичным способом пблучают гидрохлорид 2-ацетамино-3-0- (Ь-1†(Р-1-карбамоил-3.-(5-амино-Е;1-карбамоилпентилкарбамоил)-пропил —

-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы.

56

1055312

Пример 40. Раствор 2,8 r бензил-3-О-((Ь-1-(D-1 — карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил)-2-дезокси-2-изобутироиламино-алвфа-D-глюкопиранозида в 80 мл смеси метилового спирта и

5 воды 1/1 гидрируют при атмосферном давлении и температуре 45 С в при0 сутствии 0,3 r 104-ного палладия на угле. После обработки реакционной .смеси и сублимационной сушки остатка получают 3-О-((Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил-карбамоилметил -2-дезокси-2-изобутироиламино-D-глюкозу в виде белого порошкообразного вещества. 35

Примененный исходный материал получают по следующей методике.

Смесь .pBGTdopoB 21,0 г бензил-2-амино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозида в 150 мл 20 хлороформа и 9,0 r кислого углекислого калия в 150 мл дистиллированной воды охлаждают при перемешивании до О С и по каплям производят смешение с 8,5 мл хлорангидрида изомасляйой кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при

,комнатной температуре отделяют органическую Фазу, промывают ее охлаж-, денной льдом 0,5 н. соляной кислотой, водой, насый(енным раствором кислого углекислого натрия и снова водой, сушат и упаривают. Продукт бензил-2-дезокси-2-изобутиламино-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозид перекристаллизовывают из Ç5

150 мл диэтилового эфира. T.пл. продукта 82 C,Ù = +109 + 10 (хлороформ с 1,017).

Раствор 15,1 r бензил-2-дезокси-2-изобутироиламино-4,6-0-изопропил- ® иден-альфа-D-глюкопиранозида в 150 мл абсолютного. ацетонитрила в атмосфере азота в условиях, исключающих присутствие влаги, и при перемешивании . смешивают с 1,9 г гидрида натрия и 45 реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 400С. Непосредственно после этого реакционную смесь охлаждают до -10 С и смешивают с о

5,6 мл метилового эфира бромуксусной 0 кислоты. Массу перемешивают еще в течение 15 мин на ледяной бане и в течение 2 ч при комнатной температуре. После обработки реакционной смеси получают бензил-2-дезокси-2-изобутиламино-4,6-0-изопропилиден-3-0-метоксикарбонилметил-альфа-D-глюкопираиозид, который перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира. T.пл. продукта

119-120 С (хлороформ, с 0,963). 60

Раствор 3,16 r бензил-2-дезокси-2-изобутироиламино-4,6-0-изопропилиден-3-О-метоксикарбонилметил-альфа-0-, глюкопиранозида в 30 мл метилового спирта и 10 мл 1 н. раствора )Я гидроокиси натрия выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Затем к раствору прибавляют 3 мл

1 н. раствора соляной кислоты и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл, N,N-диметилформамида, раствор смешивают с 2,26 r гидрохлорида трет-бутилового эфира Ь-альфа-аминобутироил-О-изоглутамина и 1,75 r

EEDQ и реакционную смесь выдерживают

24 ч при комнатной температуре. Затем к смеси еще добавляют 0,2 г EEDQ. u выдерживают ее еще 24 ч. Затем от реакционной смеси отгоняют растворитель"и.полученный остаток растворяют в смеси этилового эфира уксусной кислоты и воды. Органическую фазу отделяют,.промывают охлажденным льдом

1 н. раствором соляной кислоты, soдой, насыщенным раствором кислого углекислого натрия.и вновь водой, су шат .над сернокислым натрием и упаривают досуха. В результате получают трет-бутиловый эфир бензил-3-0-(t.L-1 -(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил -2-дезокси-2-изобутиламино-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозида в виде белого пенообразного вещества.

Полученный продукт растворяют в

160 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают при перемешивании с

60 мл воды и смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают досуха в вакууме водоструйного насоаа и остаток растворяют в этиловом спирте. Раствор фильтруют с активированным углем и фильтрат. вновь упаривают досуха. В результате получают трет-бутиловый эфир бензил-3-0- %(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпро пил) -карбамоилметил)-2-дезокси-2-изобутироиламино-альфа-D-глюкопи-. ранозида в виде белого аморфного вещества с Щ р = +74 + 1 (метиловый спирт, с 0,950).

Охлажденный до О С раствор 3,9 полученного трет-бутилового эфира

s 40 мп 98%-ной трифторуксусной кислоты перемешивают в течение Х ч при .

О С и затем выливают в 500 мл абсолютного диэтилового эфира. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают.ди.этиловым эфиром и сушат в вакууме.

Полученное .порошкообразное вещество растворяют в 40 мл смеси воды и тетрагидрофурана 1/1 и в течение 30 мин производят перемешивание с 50 мл ионообменной смолы Дауэкс 3 (в ацетатной форме). Ионообменную смол .отделяют фильтрованием и проьывают ,,500 мл смеси тетрагидрофурана и 1 н.

;уксусной кислоты. Фильтрат упариваю; досуха и продукт перекристаллизовы57

1055312

58 нают из смеси метилового спирта и диэтилоного эфира. Т.пл. продукта

205 2060 С

Пример 41. Раствор 3,1 r бе из ил-3-О -((Ь-1- (D-1-карб амоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1—

-карбамоилметил -2-дезокси-2-изобутироиламино-аль|а-D-глюкопиранозида в 40 мл смеси метилоного спирта и воды 1/1 гидрируют в присутствии

10%-ного палладия на угле при атуос- 10 ферном давлении и температуре 45 С, После обработки реакционной смеси получают 3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил1—

-карбамоилметил) -2-дезокси-2-изобу- 5 тироиламино-D-глюкозу н виде белого порошкообразного вещества после сублимационной сушки.

Примененный исходный материал получают по аналогии со способом, описанным н примере 40.

При конденсации натриевой соли бензил-3-О-карбоксиметил-2-дезокси-2-изобутироиламино-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозида с гид25 рохлоридом трет-бутилового эфира

L-аланил-D-изоглутамина получают трет-бутилоный. эфир бензил-3-О-((L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-2-изобутироиламино-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозида н виде белого пенообразного вещества.

Гидролиз 4,6-0-изопропилиденовой

1 группы приводит к получению трет-бу- 35 тилового эфира бензил-3-0- I(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-2-изобутироиламино-альфа-D-глюкопиранозида с Q) > — — .+71+1 4О

20 Q (метилоный спирт, с О, 956) .

Трет-бутиловый эфир расщепляют трифторуксусной кислотой. В результате получают бензил-3-О-%(L-1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилзтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-2-изобутироиламино-альфа-D-глюкопиранозид в виде белого аморфного вещества.

Пример 42. Раствор 4,2 г бензил-2-ацетил-N-метиламино-3-0-% (L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-3-карбоксипропил)—

-карбамоилзтил) -карбамоилметил) -2-дезокси-D -rëþIrîIIèðàíîçèäà в 75 мл смеси метилового спирта и воды 1/1 гидрируют при атмосферном данлении и температуре 45 С в присутствии

0,5 r 10%-ного палладия на угле.

Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаринают досуха. Остаток 6О растворяют в небольшом количестве дистиллированной воды и производят сублимационную сушку. B результате получают 2-ацетил-И-метиламино-3-0†(1Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилзтил1-карбамоилметил) -2-дезокси-D-глюкозу в виде белого порошкообразного вещества .

Примененный исходный материал получают по следующей методике.

Раствор 8,5 г бензил-2-ацетамино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-. 3-0-метоксикарбонилметил-альфа-0-глюкопиранозида в 80 мл абсолютного ацетонитрила смешивают н атмосфере азота при перемешинании в условиях, исключающих присутствие влаги, с 0,75 г гидрида натрия и реакционную массу перемешивают н течение 1 ч при 40 С.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в течение 4 ч смешивают по каплям с раствором 5„0 r йодистого мети.ю н 50 мл абсолютного ацетонитрила, После перемешивания еще в течение 3 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в зтиловом эфире уксусной кислоты, полученный раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают досуха. В результате получают бензил-2-ацетил-N-метиламино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-3-0-метоксикарбонилметил-альфа-D-глюкопиранозид в виде окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества со значением

R 0,45 на пластине с силикагелем для тонкослойной хроматографии в системе хлористый метилен/этиловый эфир уксусной кислоты 85/15..

Раствор 4,4 г бензил-2-ацетил-N-метиламино-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-3-0-метоксикарбонилметил-альфа-D-глюкопиранозида. н 60 мл метилоного спирта и 15 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор смешивают с 5 мл

1 н. соляной кислоты.и упаринают досуха. Полученную натриеную соль бензил-,2-ацетил-Иметиламино-3-0-карбоксиметил-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-альфа-D-глюкопиранозида растворяют в 50 мл N,N-диметилформамида и н присутствии 2,5 r ЕЕВИЧ осуществляют конденсацию с 3,2 г гидрохлорида трет-бутилового эфира L-аланил-0-изоглутамина. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, Раствор промывают водой, охлажденным льдом 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и вновь водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают досуха. В результате получают трет-бутиловый эфир бензил-2-ацетил-N-метиламино-3-0-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил)—

-карбамоилметил) -2-дезокси-4,6-0-изопропияицен-альфа-D-глюкопиранозида в виде окрашенного в желтый цвет

1055312 . 59 пенообразного вещества. Полученный продукт растворяют в 45 мл охлажденной до 0 С 95%-ной трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают 1 ч при ООC. Затем реакционную массу выливают в 400 мл абсолютного диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром .и сушат °

В результате обработки полученного вещества ионообменной смолой Дауэкс 3 в ацетатной форме получают не содержащий трифторуксусную кислоту бензил-2-ацетил-N ìåòèëàìèíî-3-0- ((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбаМоилэтнл) -карбамонлметил) - 15

-2-дезокси-альфа-D-гликопиранозид в виде .беЛого порошкообраэного вещества.

Аналогичным способом получают . 2-ацетил-N-метиламино-3-0-ID-1-jL-1- р

-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-марбамоилпропил) -карбамоилэтил)-2-дезокси-0-глюкозу, 2-ацетил-.Н-метиламино-3-0-I (Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилэтил) -2-дезокси-D-глюкозу,, 2-ацетил-,N-метиламино-3-0-(0-1-(Ь-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-. 2 -метилпропил) -карбамоилэтил),-2-дезокси-D-глюкозу 3-0-((Ь-130

-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил). -карбамоилэтил) -карбамоилметил) -2-деэокси-2-прошпионил-N-метиламино-D-глюкозу, 2-бутирил-N-метиламино-3-0-f(L2-(D-1-карбамоил-3-карбоксипро-. пил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)- З

-2-деэокси-Р-глюкозу.

Пример 43. Триметилсилиловый эфир может быть получен, например, по следующей методике.

0,3 r 2-бенэамидо-2-дезокси-3-0- 40 ,-(fL-1-(D-1=карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил .-D-глюкозы растворяют в 3 мл диметилформамида и раствор смешивают с

0,4 мл бис-триметилсилилацетамид.

После проведения реакции в течение

5 ч при 35©С реакционную массу упаривают до сиропообраэного состояния.

Из полученной массы образовавшийся ацетамид может быть осажден посредством растворения в абсолютном диэтиловом эфире или абсолютном этиловом эфире уксусной кислоты. После повторного упаривания получают бесцветное сиропообразное вещество с

geQ Щ= +15"(диоксан с 0,8) .

Аналогичным. способом получают в виде сиропообразного вещества

2-ацетамино-2-дезокси-3-0-(IL-1-.

-(D-1-карбамоил-3-триметилсилилкарбоксипропил)-карбамоилэтил) -карба- ® моилметил -1,4,6-трис-триметилсилил-D-глюкозу с (e),= 10 (диоксанс 0,91).

При контакте с водой триметилсилильные сложноэфирные группы быстро; 65 омыляются, так что это также пригодно для проведения реакции сочетания.

Пример 44. 5%-ный раствор бензил-2-ацетамидо-3-0- 1Ь-1- 0-1†(L-1-карбоксиэтил)-карЬамоил-)-карбоксипропил) -карбамоилэтил)-карбамоилметил -2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозида в смеси тетрагидрофурана и воды 2/1 гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10%-ного палладия на угле. После поглощения теоретически рассчитанного количества водЬрода от реакционной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат подвергают сублимационной сушке. В результате получают 2-ацетамидо-3-0- (L-.-1-(0-1-(L-. 1-карбоксиэтил)-карбамоил-3-карбоксипропил) -карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозу в виде белого порошкообразного вещества.

Значение R на хроматограмме в тонком слое 0,21 (этиловый эфир уксусной кислоты /н. бутиловый спирт/ иридин / уксусная кислота / вода 42

:21:21!6:10) °

Аналогичным способом получают производное с самой мураминовой кислотой.

Исходный материал может быть получен по следующей методике.

5,68 r бензилового эфира N-трет.-бутоксикарбонил-L-аланил-D-гамма-бензилглутамин-L-аланина растворяют в смеси 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл 1 2-дихлорэтана и в условиях, исключающих присутствие влаги, реакционную смесь выдерживают

16 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют

50 мл тетрагидрофурана, охлаждают на бане со льдом, после чего нейтра-, лизуют триэтиламином. После добавления раствора 3,7 r бензил-2-ацетамидо-3-карбоксиметил-2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозида и 1,38 мл триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана полученную массу смешивают с 2,6 r

2-ацетокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина и 24 ч выдерживают при комнатной температуре, Остаток, полученный после отгонки растворителя, растворяют в смеси хлороформа и метилового спирта 9/1, раствор промывают водой, охлажденным льдом

2 н,раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором кислого углекислого натрия и вновь водой, фильтруют и освобождают от растворителя. В результате получают бензил-2-ацетамидо-3-0-((L-1-fD-1-(L-1-карбоксиэтил)-карбамснл-3-карбоксипропил1 -карбамоилэтил)-карбамоилметилт-2-дезокси-альфа-D-глюкопиранозид в виде бесцветного порошкообраэного вещества с Rg 0,48 (в идентичной системе).

55312

Ъ

Составитель В. Волкова

Редактор Л. Алексеенко Техред. A.À÷ Корректор A. Ильин.

Заказ 9125/59

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

rio делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Примененный исходный материал может быть получен по следующей методике.

7,15 r гамма-бензилового эфира

N-трет-бутоксикарбонил-L-аланин-D.-глутаминовой кислоты и 6,15 r паратолуолсульфоната бензилового эфира

Ь-аланина растворяют в 1.00 мл безводного диметилформамида ° Раствор охлаждают на бане со льдом и при пе-. ремешивании прибавляют к нему после- 10 довательно 4,08 г N-оксисукцинимида, 3,61 r дициклогексикарбодиимида и

1,95 мл N-метилморфолина. Реакционную массу еще перемешивают, 6 ч при

0©С и 15.ч при,комнатной температу- 15 ре, после чего суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают (дициклогексилмочевину и гидрохлорид морфолина) и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной 2О кислоты, несколько раэ промывают воцой, 1 н. раствором лимонной кислоты и 1 н. раствором кислого углекислого натрия и снова водой. Раствор продукта в зтиловом эфире уксус- 25 ной кислоты сушат, упаривают и кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира 1/1. T në. продукта 135-136О С, (Д= 9+1 (метиловый спирт, с 1), В 0,82 (в указанной системе раство-. г рителей) и 0,85 (ацетонитрил / вода

3:1) .

Вместо аланина защищенный дипептид аналогично может быть удлинен другими природными L-аминокислотами.

Пример 45. 7,5 ° 10 мертвых паразитов Tripanosoma cruzi (возбудитель болезни Шагаса) суспендируют в растворе 50 мг И-оксисукцинимидо- . вого.эфира 2-ацетамино-3-0-f(L-1†(D-карбамоил-3-карбоксипрбпил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил -2-дезокси-D-глюкозы в 6 мл физиологического буферного раствора. Суспенэню выдерживают 2 ч при 37 С. После это го паразиты, связанные с мурамилдипептидом, седиментируют при центрифугировании. Осадок промывают посредством повторного суспендирования в физиологическом буферном растворе и центрифугирования. Промытый продукт присоединения паразитов с мурамилдипептидом суспендируют в физиологическом буферном растворе и применяют для иммунизации.

Количественное определение мура-. милдипептида, связанного с трипаноcoìàMè, осуществляют по аналогии с описанным в р 1 с помощью реакции Моргана-Эльсона, в результате чего обнаружено 50-70 мг мурамилдипептида на 1 мг трипаносом.