Способ получения октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )- изохинолинов или их солей

 

1. Способ получения октагидро -1Н-бензо-

СС1ОЭ СОВЕТСНИХ

СОЦ ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ-, Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2824002/23-04 (22) 01.10.79 (31) 948038; 054447 (32) 02.10.78, 09 ° 07.79 (33) США (46) 07.12.83. Бюл. Р 45 (72) Энгелберт Сиганен (США) (71) Е.И.Дюпон де Немур знд Компани (США) (53) 547.831.7.07(088.8) (56) 1. Бацуро К,B. Именные реакции в органической химии. М., "Химия", 1976, с. 177.

2.Гейлорд Н. Восстановление комплексными гндридами металлов. М., "ИЛ", 1959; с. 639. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1Н-БЕНЗО- (4, 5 )-ФУРО- 3, 2-е $-ИЗОХИНОЛИНОВ И ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения октагидро-1Н-бензо- (4., 5 )-фуро- (3, 2-е 1-изохинолинов общей формулы й

К2 Н3 ВФ где К„-Н, С„-cio-алкил, CH2R6 йийИ-©-В7 или {Си,) „си,или ti=1-3;

R - И ОН С -С -алкокси или

° 1 2

С -С 2-ацилокси алкановой

12 кйслоты;

R - Н, ОН, СН, С -С2-алкокси, С -С -ацйлокси алкановой

2 12 кислоты F или N

Н или Г; R3и R — Н или вместе — метилен или

3 4 кетогруппа;

Н, ОН, ОСОСН или ОСН»

$1 и

R .

R — С С -циклоалкил или д» . с Ь

М 9

„.Я0„„10601 A

3(51) С 7 491 04 / А 61 К 31 47

R — С„-С -алкнл, OCH CI Бг или 1;

Наи Кз — н, сн, С1, или их солей, отличающийся тем, что

aL-пиронкарбоксамид общей формулы

В1

С11 СН - -y

R . где И„и R имеют указанные значения, О 0

1 иЛи о

В подвергают внутримолекулярной реакции по Дильсу-Альдеру при 150-500ОС и полученный циклогександиенлактам ую каталитически гидрируют в жидкой фа- Ъиив

1 зе при 20-100 С с последующигл восстановление л полученного соединения g в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2 ° Способ по п.1, о т л и ч а ю — аР щ и и с я тем, что с -пиронкарбок- ливий самид растворяют в инертном раствори теле и выдерживают в жидкой фазе при

150 300оС.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что раствор

К-пиронкарбоксамида содержит свободный радикал как ингибитор полимериза ции.

4. Способ по пп.1-3, о т л и ч ам шийся тем, что с -пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при

300-500 С..

Приоритет по признакам:

02.10.78 при К -Н, Ci-СЬ-алкил, CHeRe, йиНи @-В,или (CII )„CN, 1060114 где n-=1-5;

R4

R и R4

Rg., 5

Й3 и R4

К

Н6

Н, OH С -С -алкокси или С -С -ацилокси ал2 12 кановой кислотыу

Н ОН СН С 1 С2 алкок

С 2-8 12-ацйл „>кси кановой кйслоты, Г или N3, Нили Г;

Н или вместе — метилен или кетогруппа;

Н, ОН, ОСОСН» или ОСН;

Иэооретение относится к способу .,получения новых производных изохинолина общей формулы

2i.Зг З5B где 1Ь)-Н, С1-С1р -алкил, CH 2-R6 Н, ©, или (СН,) „CN, где

n=-1 -3;

R2 — Н, ОН, С, Ñ2-алкокс и и

С 2 С 12 ацилОкси а лкановой кислотыр

Н, ОН, СН, С 1-С2-алкок си С -С -ацилокси ал.2 12 кановой кислоты, F

Нили F;

Н или вместе — метилен или кетогруппа;

-, Н ОН; ОСОСНЗ или ОСНЗ>

С>-С -циклоалкил или

6 8 сц=с, + 9

R " C -C -алкил, ОСН,СХ ч

Br или F;

Rg H R9 Нр СН, Cl, или их со лей, оказывающих антагойистическое действие в отноыении обезболивающих и наркотических средств, а также в качестве промежуточных продуктов.

Известна реакция Дильса-Альдера для образования циклических, ациклических и гетероциклических соединений ).1 Д.

Известно также восстановление нитрила .до амина с помощью алюмогидрида лйтия (2 ).

СЗ-С,-циклоалкил или

СН= С 9

С -C - алкил, Cl, Br или

КВ и К вЂ” Н. СН5,СХ

09. 07. 79 при Й1 — С -С 2 -алкил;

R 0CÍ остальные радикалы имеют укаэанные значения.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается

5 способом получения октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро- (3,2-е)-иэохинолинов указанной формулы(Ц, заключающимся в том, что соединение общей формулы

З

10 ) г г

-О

R» где К 1 и Й2 имеют укаэанные значения, ипи

20 подвергают внутримолекулярной Реакции по дильсу-гальдеру,при 150-500 С и полученный циклогександиенлактам каталитически гидрируют в жидкой фазе при 20-100 С последующим восстановлением полученного соединения в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в

30 виде соли.

Преимущественно с -пиронкарбоксамид растворяют в инертном растворителе и выдерживают в жидкой фазе при

150-300 С, раствор с ;пиронкарбокса35 мида содержит свободный радикал как ингибитор полимеризации, или о(,-пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при 300-500 С.

Пример 1. 3-Метил- 2,3,4а, р,5,6,7,асЬ-октагидро-1Й-бензо-(4,5)—

-фуро- (3, 2-е )-изохинолин (VI, R =Me; к -н). а) 3-Бенэофуранзтанол (l; R .=Н ) .

Смесь иэ 1,1 г З-бензофуранона, 210 r карбометоксиметилентрифенил45 фосфорана"и 300 мл толуола в течение

1060114

8 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют, остаток перемешивают с эфиром и фильтруют.

Фильтрат концентрируют и остаток в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником с 300 мп метанола и

300 мл 15Ъ-ного раствора гидроокиси натрия. Охлажденную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. После подкисления водяного слоя и экстракции хлористым метиленом получают 88,3 г сырой 3-бензофурануксусной кислоты.

Продукт растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 r боранметилсульфидного комплекса. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре избыток реагента уничтожают, медленно добавляя 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь подщелачивают, несколько раз экстрггируют хлористым метиленом и продукт подвергают молекулярной перегонке (температура ванны

110 С, давление 1 мкм 1, причем получают 65,8 r (76Ъ ) 3-бензофуранэтанола., ЯМР-спектр (в С11СР 1: i 2,3-3,0 (м 5);6,2 (т36 Гц 2 : 7,1 (т, Д=

=б Гц, 2) и 7,3 (c, 1). б) И-метил-3-бенэофуранэтиламин (II, R =Ме, R =11) .

Раствор из 5;03 г 3-бенэофуранэтанола и 8 r n-толуолсульфохлорида в

20 мл пиридина в течение недели выдерживают в холодильнике. Большую часть пиридина удаляют под вакуумом, остаток растворяют в эфире и последовательно промывают 5Ъ-ной хлористоводородн кисло-ой, водой и 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, затем сушат. После удаления растворителя получают 5,93 г cevoro 3-бензофуранэтанола, и -толуолсульфоната, который в течение 4 ч с 8 г метиламина в

25 мл тетрагидрофурана нагревают до 100 С. Смесь концентрируют, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный сырой амин подвергают молекулярной перегонке (ванна

120еС, давление 0,5 мкм ) и получают

3,17 r (59Ъ выхода) N-метил-3-бензофуранэтиламина.

ЯМР-спектр (в СПСР>) i 2,4-3,0 (м, 5) 7,2 (с, 4); 7,6 (c 3) и

9,0 (c, 1) . в) N- (3-бенэофуранэтил) -N-метил-б-cL-пиронкарбоксамид (I I I, 1 =Ме; 2-Н) °

Смесь иэ 1,05 r б-К;пиронкарбоновой кислоты, 7 мл тионилхлорида и одной капли диметилформамида в течение 20 мин нагревают с обратным холодильником. Избыточный реагент удаляют под вакуумом, остаток растворяют в толуоле и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (6-пиронкарбонилхлорид) растворяют в 3 мл хлористого метилена и раствор медленно добавляют к перемешиваемой смеси из

1,34 r N-метил-3-бензофуранэтиламина, 2 мл пиридина и 3 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже 20 С ° Смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре, добавляют толуол и раствор толуола последовательно промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 50%ным раствором бикарбоната натрия.

После удаления растворителя получают

2,04 г (91% выхода) III (К =Ие; Rz=

15 =П); SIMP-спектр (в CDC 7.3): V 2,2-4,0 (м, 8), 6,3 (т,J =7 Гц, далее расщепленный, 2), 7,0(с, 3) и 7,1 (т,j = 7 Гц, далее расщепленный, 21. г) З-Метил-2,3-дигидро-1Н-бензо— (4, 5-) -фуро- (3, 3-е )-изохинолин-4 (7a11) -он (1 Ч; R Må; R>=) I) .

Восстановленный раствор из

1,72 г III (К,= le; R =Н) в 50 мл толуола в эвакуированной за1паянной

75 трубке в течение 8 ч нагревают до

?25 С. После-удаления растворителя и кристаллизации остатка иэ толуола получают 0,66 r IV (Rz=ffe; Rg=ff), содержащего приблизительно 20% загрязнений (в том числе толуол 1

220 МГц ЯМР-спектр (в CDCR ):, 2,53,5 (м + д, /=6 Гц, 5); 4,0 (д/д/д, 3=10/6/2/ Гц, 1); 4,2 (д/д, Д =10/

/3 Гц, 1), 4,6 (узкий т, 5 2 Гц, 1);

6,5 (т/д, =13/4 Гц, 1); 6,8 (д/д/Ai

g =13/6/2 zц, 1 )6,9 (с, 3); 7,8 1т/

/д, J =13/6 Гц, 1) и 8,1 (д/д/д, 3 =

=1 3/4/2 Гц, 11 . д) 3-Метил-2, 3, 5,6, 7, 7ad.— гексагид40 ро-1Н-бензо- (4, 5 1-фуро-(3, 2-е )-изохинолин-4- (4а Н)-он (V; Й.,=11е; R 2=11) .

Раствор иэ .0,76 r IV (!, „=11е; R2=

=rf) в тетрагидрофуране перемешивают под водородом в присутствии паллади-.

45 рованного угля в качестве катализатора, пока не завершится полностью насыщение двух двоиных связей. После удаления растворителя иэ фильтрованной смеси получают 0,72 г V (1, =Ие;

R =H), чистота примерно 90%, 220 МГц;

ЯМР-спектр (в CDC t >): Т 2, 8-3, 3 (и, 4);

5, б (д/д, .1=8/б Гц, 1); 7, 1 (с, 3) и 6,5- 8,9 (м, О) .

1 е) 3-Метил-2, 3, 4,4а d, 5, б, 7аЫ.-октагидро-1- бензо- (4, 5)-фуро- (3, 2-е )-из охинолин (V I, К,=Ме; 112=11) .

Смесь из 0,72 г сырого Ч (к =Ме;

R =П), 7 мл тетрагидрофурана и

0,7 мл боран-метилсульфидного комплекса в течение ночи нагревают с об60 ратным холодильником. Избыточный баран уничтожают, медленно добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту к охлажденной смеси, которую затем подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт, полу1060114!

Получают его из 7-метокси-3-бензофу анэтанола согласно способу, описанному в примере 1б, ЯМР-спектр 40 (н CDCR3): . 2,3 (узкий м, 1), 2,5 — 31 (м, 3); 5,8 (с, 3), 6,9 (узкий м, 4); 7,3 (с, 3) и 8,0 (с, 1). в) 9-Метокси-3-метил-2, 3-дигидро-1H-бензо (4,5 l-фуро- 1.3,2-е 1- 45

-изохинолин-4- (7аН) -îí (I V, Р„=Ме; R2 =МеО) .

7-Метокси-N-метил-3-бен зофуранэтиламин согласно примеру 1н обрабатывают б-Ыпирокарбонилхлоридом и 50 полученный N-(9-метокси-3-бенэофуранэтил), N-метил-6-e(-пиронкарбоксамид (III, 1<=Ие, R 2=МеО) в течение 12 ч нагревают в растворе толуола до

215 С, как это описано в примере

1г. Кристаллизацией из толуола получают IV (R<=Me; R>=MeO) в 20%-ном ныходе, т.йл. 175-176 С после сушки при 110 С/1 мкм. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCVq): 3,1 (д, 5=6, Гц„ 1);

3,3-3,5 (м, 2); 3,6 (д/д, 3=6,5/ /2,5 Гц,1); 4,1 (д/д/д;ф=10/б/2 Гц,1);, (д/д/,Д =10/2 Гц, 1); 4, 7 (уэкий м, 1 );

6,3 (c, 3); б,б (т/д, =12,5/4 Гц, 1); 6,9 (д/д/д; 3 =12,5/6/2 Гц, 1); ченный после удаления растворителя, в течение 5 ч нагревают с обратным ,холодильником с 5 мл уксусной кисло„ ты. Продукт разделяют на нейтральные и основные фракции посредством толуола и разбавленной хлористоводородной кислоты, и основная фракция, восстановленная иэ кислого раствора посредством гидроокиси натрия и хлористого метилена, сублимируется (0,5 мкм, температура ванны 120140 С), причем получают 0,24 r VI (Rz=l1e; К2=И); 220 МГц ЯМР-спектр (в СБСХg): Т. 2,6 (д/д, 3=8,2 Гц, 1);

2,9 (т/д, 8/2 Гц, 1); 3,2 (м 2);

5, 7 (кривой триплет, 35 Гц); 7, 7 5 (с, 3) и 7,9 (м, 13).

Пример 2. 9-Метокси-3-метил2,3,4-4а -5,6,7,7ас&октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е)-изохинолин (VI; R. =Me; и =ОМе). 20

a) 7-Метокси-3-бенэофуранэтанол (I; К2=мео).

7-Метокси-3-бензофуранон (полученный иэ о-ванилата метила согласно способу, приведенному н примере

1а согласно примеру 1а превращают в 7-метокси-3-бензофуранзтанол. Продукт (общий выход 79%) подвергают молекулярной перегонке (температура ванны 140-180"С, давление 0,5 мкм);

ЯМР-спектр (в CDC23);, 2,7 (узкий м, 1); 3,1"3, б (м, 3); 6,2-6,6 (с+ г, =6,5 Гц, + широкий с, 6) и 7,4 (т, 3 =6,5 Гц, 2). б) 7-Метокси-N-метил-3-бензофуран35 этиламин (I I, R =Ме; R2-MeO) (общий выход 75Ъ) .

7,7 (c, 3); 8,0 (r/ä, Q =12,5/6 tIl, 1); и 8 „3 (д/д/д; g =12,5/4/2 ГЧ1.

Рассчитано: С 72, 06; Н 6, 0 5, N 4,94

С11 1H,II1NO 3, Найдено: С 71,60; Н 5,98, N 4,90 г) 9-Метокси-3-метил-2,3,4,4ас,5, 6,,7,7ас -октагидро-1Н-бензо— (4, 5 ) -фуро- 13, 2-е )-и з охи нолин (VI, К,1=Ие; R <= ileO), 9-Метокси-3-метил-2, 3, 5,6, 7, 7 а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро— (3,2-е g-изохинолин-4-(4аЫН)-он (VI 1 „=-Me; R<--МеО) получают аналогично примеру 1 каталитическим гидрированием IV (11 „=Ме; II >=I ieO); 220 МГц ЯМР-спектр (в CDC73): 2,93,1 (м, 2); 3,2-3,4 (м,1); 5,3 (д/д, 3 =8/б Гц 1); 5,9 (с,3); 6,8 (с,3) и 6,4—

8,7 (м,11); спектр показывает наличие примерно 10Ъ загрязнений. Восстановлением с боранметилсульфидом по примеру 1е после сублимации (температура ванны 160 С, давление 0,5 мкм) о получают 693-ный общий выход VI (К „=Ме, R2=l leO) с т.пл. 63-64 С.

Масс-спектр: м/е рассчитано 273,2728; найдено 273,1716. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCV. ): Т 2,9 (м,1); 3,3 (м,Z);

5,6.(т, 3 =5,5 Гц, I); 6,2 (с,3);

7,6 (с,3) и 6,2-9,0 (м, 13); спектр также показывает наличие примерно

10Ъ загрязнений.

РассЧитано: С 74,69; Н 8,48;

N 5,12.

С <„H 2>I402

Наидено: С 74, 79, Н 8, 30, N 5,40.

Пример 3. З-Метил-2,3,4,4а

cL,5,б,7,7а -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3, 2-е )-изохинолин-9-ол (VI, 2„;=Ме; и =011) .

Смесь из 1,09 r (11 =ОМе, R>=Me; пример 2 г) и 2,3 г гйдрохлорйда пиридина в течение 4 ч перемешинают в масляной ванне прй 190 С. Охла>кдено ный раствор перемешивают с водным раствором карбоната натрия и хлористым метиленом, органическую фазу сушат и остаток после удаления растворителя кристаллизуют из 15 мл 95%-ного этанола, причем получают 0,60 г (583 выхода) VI (Е.,=Ме; К =ОН), т.пл. 218-220 С. Масс-спектр: м/е рассчитано 259,1572; найдено 259,1561.

Рассчитано: С 74,10; Н 8,16

N 5,40 °

С.(,Н „НО

Найдено: С 74,28; Н 7,93, N 5,63.

8,60 г VI (R>=Me; R, =Н) добавляют к кипящему раствору из 12,82 r правовращающей дибензоилвинной кислоты в

100 мл этанола, охлаждают и получают

4,33 г осадка, который с помощью водного раствора карбоната натрия превращают в снободное основание. Крис1060114 таллизацией из 90%-ного водного раствора этанола получают (+) изомер VI (R„=Ме; R>=l3), т.пл. 163-164 С,(d.J>=

=+53,2 о (С=1,01 в хлороформе) . Укаэанные маточные растворы превращают в свободное основание, которое затем обрабатывают леворращающей дибенэоилвинной кислотой, получая (-) изо мер VI (11 =Ме; R>=ll), т.пл. 163164оC, t ot,1) g 51 9о

Пример 4. 3-Циклопропилме 10 тил-9-метокси-2,3,4,4aoL,5,6,7,7ао -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2.—

-е)-изохинолин (VI R„ циклопропилметил; R2=MeO). а) 7-Метокси-3-бензофуранэтиламин 15 (I I, К,=И; К =Мео) .

Смесь из 26,7 г тозилата 7-метокси-3-бензофуранметанола (пример 2а), полученную согласно примеру .1б, 300 мл тетрагидрофурана и 100 г ам- 20 о миака в течение 4 ч при 100 С нагревают в аппарате высокого давления.

Сырой продукт разделяют на основные и нейтральные фракции и основную фракцию подвергают молекулярной пере- 25 гонке (температура ванны 170оС, давление 1 мкм), получая 11,2 г (76%)

7-метокси-3-бензофуранэтиламина, ЯМР-спектр (в CDC7>): V 2,6 (с, 1);

2,9-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 6,9-7,5 30 (м,4) и 8,9 (с, 2) . б) N-циклопропилметил-7-метокси— 3-бенэофуранэтиламин (II; R „-циклопропилметил; R2=МеО).

К смеси иэ 10 27 r 7-метокси-3I

-бензофуранэтиламина, 60 мл хлористого метилена и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении добавляют 8 мл хлорида циклопропанкарбонила. Смесь в течение ночи перемешивают при комнатной темпе- 40 ратуре; через 2 ч дополнительно добавляют 2 мл хлорида циклопропанкарбонила. Растворитель удаляют из высушенного органического слоя и остаток в течение 6 ч с 3,5 r алюмогидрида 45 лития нагревают с обратным холодильником. При охлаждении добавляют воду (3,5 мл ) 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия (3,5 мл ) и воду (10 5 мл ) и затем раствор филь- 50 труют. После удаления растворителя и молекулярной перегонки

:остатка (температура ванны (170 С, давление 1 мкм ) получают 11, 74 r (90% выхода ) l4 -циклопропилме- 55 тил-7-метокси-3-бенэофуранэтиламина;

HMP-спектр (в CDCt3) I < 2,6 (с, I);

2,8-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 7,1 — 7,4 (м,4); 7,6 (д, 5=6,5 Гц, 2) и 8,110,2 (м,б). 60 в) З-Циклопропилметил-9-метокси-2, З-дигидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин-4-(7аН)-àí (IV, R„циклопропилметил; К =OMe).

Раствор б-а -пирокарбонилхларида, полученный иэ,43 r кислоты, в 200 мл хлористого метилена добавляют к перемешиваемой смеси иэ 71,1 г N-циклопропилметил-7-метокси-бенэофуранэтиламина, 100 мл пиридина и 200 ил хлористого метилена, поддерживая температуру менее 15 С. Смесь в течение

1 ч перемешивают при комнатной температуре и подкисляют при температуре ниже 20 С. Добавляют достаточное коо личество толуола, чтобы органическая фаза оказалась верхним слоем. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают два раза водой и затем р3-ным раствором бикарбоната натрия.

После удаления растворителя иэ высушенного раствора получают 104,1 г амида III (R„-циклопропилметил, R2=Me), который в течение 7 ч с 16 л

1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником.

После удаления растворителя и кристаллизации остатка иэ этилацетата получают 45,10 r IV (R -циклопропилметил; К2=ОМе). После очистки маточного раствора посредствам жидкой хроматографии пад высоким давлением (силикагель, гексан-этилацетат

1:1) и кристаллизации иэ этнлацетата получают дополнительно 10,85 r продукта. Совместный вьссод: 55,95 r (59Ъ). Аналитическая проба (этилацетат) имеет т.пл. 133-134 С. Массспектр: м/е рассчитано 323,1521; найдено 323,1526.

Рассчитано: С 74,29; Н 6,54;

N 4,33.

Czo Н ХО эНайдено: С 74,16; Н 6,50; М 4,24.

r) 3-Циклопропилметил-9-метокси-2,3,4,4ad,5,6,7,7acL-актагидро-1Н- бе н за (4, 5 ) -фуро- (3, 2-е )-иэохинолин (VI; Н„=циклопро" пилметил,. R 2=МеО)

Раствор из 15,21 г IV (11 †циклопропилметил; Н -МеО) в тетрагидро-. фуране в теченйе 3,5 дня взбалтывают с 2,84 г палладираванного угля (10В), причем начальное водородное давление составляет 50 ps (фунты на квадратныи дюйм). После удаления растворителя иэ фильтрованного раствора получают сырои V (R -циклопро1 пилметил; R>=MeO). его в течение ночи с 15 мл баран-метилсульфидного комплекса нагревают с обратным холодильником. Избыточный баран уничтожают добавкой концентрированной хлористоводородной кислоты, и растворитель удаляют. Остаток подщелачивают

15%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель удаляют и остаток в течение 2 ч с 60 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрирован-.

1060114

НоА хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником.

Растворители удаляют и остаток подщелачивают. После экстракции хлористым метиленом, удаления растворителя из высушенных экстрактов и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170 С, давление 0,5 мкм) получают

12,65 r (86% выхода) VI (R«1- циклопропилметил, R>=OMe) в вйде вязкого масла. Масс-спектр: м/е рассчитано

313,2040; найдено 313,2045, 220 МГц

ЯМР-спектр (в CDCРЗ): «2,7-3,3 (два мультиплета, 1 и 2Й соответственно);

5,5 (т, 7 =5,5 Гц,. 1); 6,1 (с, 3) и 6,8-10,0 (м, 20). 15

Пример 5. 3-Циклопропилметил-2, 3, 4,4ас, 5, 6, 7ad;октагидро-1Н -бензо- (4,5) -фуро-р3,2-с )-изохинолин-9-ол (YI, В - циклопропилметил, R

= ОН) . — 20

Смесь иэ 28,29 r VI (К„=циклопропилметил; R20Me, прймер 4), 300 мл . безводного диметилформамида, 30 г

1т-бутоксида калия и 35 мл н-пропилмеркаптана в течение 5 ч перемешивают под азотом в масляной ванне при

130ОС. К охлажденной смеси медленно добавляют уксусную кислоту (30 мл) и затем концентрируют под вакуумом.

Остаток перемешивают с разбавлен- 30 ной хлористоводородной кислотой и эфиром, и кислый слой подщелачивают водным раствором карбоната натрия, осадок собирают после фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают 22,46 г VI (R -циклопропил1 метил; К =ОН), Кристаллизацией

19,88 г этого продукта (другой партии) из 190 мл 90Ъ-ного, водного раствора этанола получают 12,47 г чистого продукта, т.пл. 175 С. Масс-. о 40 спектр (в CDC E ): «2,5 (широкая полоса, ОН; 1); 3, 1 (д,5 = 6 Гц, далее расщепленнйй, 1); 3, 3 (м,2);

5,6 (тД 5-б Гц, I) и 6,6-10,0 (м, 20) . 45

Рассчитано: С 76,22; H 8,42, N 4,68.

С19 Н2вы02

Найдено: С 76,15; Н 8,38; N 4,45.

Соединение имеет моноклинные крис50 таллы, пространственную группу Р2,„, и следующие параметры элементарной ячейки при 25 С: а=13,38 (3), b=

=10,083(2), с=24,324(3) A и Р

=92,84(1) . Кристаллическая структура, определенная исследованием дифракции рентгеновских лучей, состоит из двух независимых молекул, которые соединены в цепи-ОН-N водородными связями. С(12а)-С (12b)-Ñ(4à) -Н углы кручения двух молекул составляют

172,,6 и 175,0; C(12b) -С(4а)-связь имеет транс-конфигурацию в отношении водорода у С(4а) и бензольного кольца у С(12b). Ь5

Пример 6. 3-Циклобутилметил-9-метокси-2,3,4,4ас,5,6, 7, 7ad,-октагидро-1Н-бензо- (4,5) -фуро- (3,2-е )-изсхинолин (Ч1, Н - циклобутилметил, К =МеО),.

a) N-циклобутилметил-7-метокси-3-бензофуранзтиламин (II; R -циклобутилметил; R =

=МеО) получают согласно примеру 4б, замещая циклопронанкарбонилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом) ЯМР-спектр (в CDCP>): Y 2,5-.3,4 (м,4); 6,1 (с,3) и 7,0-8,.7 (м, 14). б) З-Циклобутилметил-9-метокси-2, 3,4,4ао1,5,6,7,7ad-октагидро-1.Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинолин (VI; Н -циклобутилметил; R =МеО).

Согласно .прймеру 4 в и г, выпустив очищение на ступени V, 4,13 r N-циклобутилметил-7-метокси-3-бензофуранэтиламина после молекулярнои перегонки (температура ванны 180 С, давление

1 MKM) превращают в 1,27 г (общий вЫХод 243) VI (R „-циклобутилметил;

R =МеО), 220 МГц ЯМР-спектр подобен

VI (R „-циклопропилметил; R > =Ме 0), единственное исключение заключается в том, что протоны находятся в более низком поле, чем протоны циклопропила, спектр показывает наличие примерно

0% загрязнений. Этот продукт без альнейшего очищения используют в примере 7.

Пример 7. 3-Циклобутилметил-2, 3, 4,4ас,5, 6, 7, 7ас/-октагидро-1Н-бензо- (4, 5) -фуро- f 3, 2-е 1-изохинолин-9-ол (Ч1, Н -циклобутилметил, Н2=0Н).

Согласно примеру 3 из 1,27 г сырого VI (RÄ-циклобутилметил, Н2=

=ОМе, пример 4б) получают 0,67 г (после кристаллизации из изопропилового спирта: 55%-ный выход) VI (R<циклобутилметил, К2=ИеО), т.пл. 177178 С. Масс-спектр: м/е рассчитано о

313,2040 ;, найдено 313,2017.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.

С2оН 2. IVOR.

Найдено: С 76,89; Н 8,40, N 4,38.

Альтернативный синтез II (R „=jj; и 2=0Ме) .

Пример 8. 7-Метокси-3-бензофуранэтиламин.

Смесь из 14,16 г 7-метокси-3-бензофуранона, 39,4 г цианометилентрифенилфосфорана и 70 мл и-ксилола в течение 1.6 ч под азотом нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют, твердое вещество повторно промывают эфиром. Продукт, полученный после удаления растворителя из промывного эфира, сублимируется (температура ванны 145 С, давление

1 мкм). После кристаллизации сублимата из 20 мл изопропилового спирта

1060114

12 получают 11,06 г (69%-ный выход)

7-метокси-3-бензофуранацетонитрнла.

ЯМР-спектр (в CDC I >): 2, 4 (т, 3 =

=1-2 Гц, 1); 2,8-3,3 (м, 3); 6,0 (с, 3) и б, 3 (д, .1=1-2 Гц,2)

Экстракционную гильзу экстрактора

Сокслета наполняют 7-метокси-3-бенэофуранацетонитрилом (10,73 г) и экстрагированное твердое вещество добавляют к смеси из 3,1 r алюмогидрида лития и 150 мп эфира, которую механически перемешивают в течение

2ч. После дополнительного нагревания в течение Зч с обратным холодильником смесь охлаждают и последовательно обрабатывают 3,1 мл воды, 3,1 мл 15

15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9,3 мл воды. Смесь фильтруют и твердое вещество повторно промывают эфиром. После удаления растворителя фильтрат дает 10,16 г продукта, который растворяют в толуоле и экстрагируют 2%-ной хлористоводородной кислотой (экстракты подщелачивают водным раствором гидроокиси.натрия и экстрагируют хлористым метиленом). 25

После удаления растворителя и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170оС, давление 1 .мкм) получают 4,33 r (38%-ный выход) 7-метокси-3-бензофуранэтиламина, который идентичен с продуктом примера 4а.

Пример 9. 3-Циклопропилметил-9-ацетокси-2,3,4,4ad.,5,6,7,7adr

-октагидро-1Н-бензо-(4,5}-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (ЧХ В„-циклопропилмеR>=OCOCH3)

Смесь из 1,13 г VI (R„-циклопропилметил; Rz =OH пример 5) и 7 мп ангидрида уксусной кислоты в течение

40 мин нагревают с обратным холодильником. После удаления избытка ангидрида уксусной кислоты и молекулярной перегонки остатка (температура ван ны 180-200 С, давление 0,1 мкм) получают YI (RÄ-циклопропилметил; RZ=

=ОСОСН з) в виде вязкого масла. ЯМР- 45 спектр (220 МГц в CDC f ): Т 2,6 .(д/д, 3=7,1 Гц, 1}; 3,0 (д/д, =

=8,1 Гц, 1); 3,2 (м/1); 5,5 (т, Х=

5 5 Гц, 1) и 6 810 0 (M23), Масс-спектр: м/е рассчитано 341,, 1989; 5р найдено 341,1976.

Пример 10. 3-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ас,5,6,7,7аа -октагидро-1Н-бен з о- (4, 5) -фуро- (3, 2-е g-из охин олин (VI, R =СН zph; Rz=OMe) . а) 4-бензил-7-метокси-3-бензофу(11, К1 =СН РЪ; R2=OMe) . получают с 91%-ным выходом согласно примеру 4б, замещая циклопропанкарбонилхлорид бензоилхлоридом, его пе- 60 регоняют при температуре ванны 180200 С,.и давлении 0,5 мкм. ЯМР-спектр (в CDCIg): 2,6 (с, 1); 2,7-3,4 (м,8);

6,1 (с, 3); 6,3 (с, 3); 7,0 — 7,3(м,4) и 8,5 (широкий с, Tt. 65 б) З-Бензил-9-метокси-2,3-дигид-, ро-1Н-бензо (4, 5) -фуро- 3,2-е 1-изохинолин-4- (7аН)-îí (IY, R., 2 2

N-бензйл-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (52,1 r) обрабатывают б-Ы-пиронкарбонилхлоридом согласно примеру 1в и полученный амид III (К

=CtIzPh; R2=0hle) в течение 5 ч с 12 л

1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником.

После удаления растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 26,55 r З-бензил-9-метокси-2, З-дигндро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-ej-изохинолин-4-(7аН)-он. После очищения маточного раствора жидкой хроматографией под высоким давлением (силикагель, этилацетат-гексан 1:1) н кристаллизации из этилацетата получают еще 7,99 г продукта. Совместный выход 33,54 r (50%). Аналитическая проба имеет т.пл. 135-136 С. о

Рассчитано: С 76,86; Н 5,89;

N 3,90 °

С 24» 211 0 3

Найдено: С 77,13; Н 5,98; N 3,84. в) З-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ad, 5,6,.7,7ak-октагидро-1Н-бензо (4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин (VI, R<=Ctt zPh; R2=0Me) .

Смесь из 17,05 r IV (R =Ct» 2Ph

=OMe), 100 мл тетрагидрофурана и 3 г палладированного угля (10%) взбалтывают в течение 7 дней при комнатной температуре, причем начальное водородное давление составляет 48ps (фунты на квадратный дюим). После удаления растворителя из фильтрованного раствора получают 17,37 г сырого V (R<=CH Р11; R =ОМе), который смешивают с продуктом, полученным после идентичного гидрирования, и в течение ночи с 30 мп боран-метилсульфида и 200 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником.под азотом. Избыток борана,разлагают концентрированной хлористоводородной кислотой и растворитель удаляют. Остаток подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната натрия и продукт экстрагируют хлористым метиленом.

Остаток, полученный после удаления растворителя в течение 2 ч со 100 мл уксусной кислоты и 30 мя концентрированной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником.

Смесь концентрируют и остаток подщелачивают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают

30,91 г З-бензил-9-метокси-2,3,4,4ао, 5,6,7,7 .-октагидро-1Н-бензо-(4,5)=

-фуро- (3,2-е )-изохинолин. Продукт ,превращают в хлористоводородную соль, которая после кристаллизации из.изо1060114

14

13 пропилового спирта плавится при 169171 С.

Рассчитано: С 71,58; Н 7,,31, N 3 63. с 2эн 28с1мо, 5

Найдено: С 71,81; Н 7,39, N 3 63.

Пример 11. З-Бензил-2,3,4, 4ас, 5,6, 7, 7аА-октагидро-1Н-бензо— (4, 5)-фуро- (3, 2-е )-изохинолин-9-ол (VI; К„=С11,И1 К;-ОН).

Со1ласно примеру 5 VI (R СН РЬ„

Rz=OMe) превращают в VI (1(,,=С11 1 11;

R2=Qtk), т.пл. гидрохлорида 251 С.

Рассчитано: С 71,05; Н 7,05;

N 3,77.

I g2 11 g 6C11 1О2

Найдено: С 70,67; Н 7,08 N 3,68.

Пример 12. 9-Метокси-2,3,4, 4aoL,5,б,7,7ad-октагидро-1Н-бензо(4,5)

-фуро- (3,2-е7-изохинолин (VI, Е„=Н;

К2=ОМе). 20

Смесь иэ 26,8 г гидрохлорида VI (К 1=СИ 2Р11; Й2=ОМе, пример 10в), 100 мл 90%-ного водного раствора этанола и 2,5 г 103-ного палладированного угля при начальном водородном дав- 25 ленни 50 ps (фунты на квадратный дюйм) при комнатной температуре взбалтывают до завершения гидрогенолиза. После удаления растворителя из фильтрованного раствора и превращения полу- 30 ченного гидрохлорида в свободное основание посредством 10Ъ-ного водного раствора карбоната натрия и хлористого метилена получают 14,8 г 9-меток-. си-2,3,4,4ао,5,6,7,7адоктагидро-1Н-6EH3o-(4,5)-фуро- (3,2-е1-изохинолина, (VI; Е.1=Н; К =ОИе). ЯМР-спектр (220 МГц в СРС23): Vü 2,6-2,8 (M, 1);

3 0 3 2 (м, 2); 5,5 (т, J 5 б Гц, 1); 6,1 (с, 3) и 6, 5-9,0 (м,14) . 40

Масс-спектр: м/е рассчитано 259,1572, найдено 259, 1580.

Пример 13. 2,3,4,4ас,5,6,7, 7ас1октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро— (3, 2-е j-изохинолин-9-ол (VI, R.1 =Н;

R =ОН);

Смесь из 1,19 г (VI (Б.. =Н; RZ=QMe, пример 12), 1 г т-бутоксида калйя, 1 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 3 ч под азотом перемешивают в масляной ванне (130 C). E охлажденному раствору добавляют уксусную кислоту (1 мл) и растворители удаляют под вакуумом.

Остаток подщелачивают 10%-ным водным

1раствором карбоната натрия и продукт 55 экстрагируют хлористым метиленом.После удаления растворители из высушенных экстрактов и кристаллизации остатка из 90%-ного водного раствора этанола получают 0,71 л 9-окси-2,3, 60

4,4acL,5,6,7,7ао -октагидро,1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-еД-изохинолин-3-карбоксальдегида, т.пл. 208-218 С, Рассчитано: С 70,31; Н 7,01;

N 5,12, 65

С 16111э 1 о 3

Найдено: С 7007; Н 706, N 5,03.

Указанный продукт в течение 4,5 ч со смесью из метанола и концентрированной хлористоводородной кислоты (10:1) нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 90Ъ-ного водного раствора этанола получают гидрохлорид 2,3,4,4ad,5,6,7 7aM-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-e)-изо. хинолин-9-ола, т.пл. p 260 С.

Рассчитано: С 63,94; Н 7,15, N 4,97.

С Н 20 1.1ИО 2

Наидено: С 64 04 Н 7 17, N 5 13 °

Пример 14. З-Этил-2,3,4,4agL, 5,6,7,7ас октагидро-1H-бензо-(4,5)—

-фуро- (3, 2-е )-изохинолин-9-ол (71, Е „=С 11 ; 1,=ОН) . а) Ацетйлхлорид (1 мл) добавляют к перемешиваемой смеси из 1,00 г

9-метокси-2,3,4,4aoL,5,6,7,7ас октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е1-изохинолина (пример 12), 8 мл хлористого метилена и 10 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру ниже 15ОC.

После перемешивания в течение 3. ч при комнатной. температуре слои разделяют и водную фазу один раз экстрагируют хлористым метиленом. Смешанные слои хлористого метилена сушат и концентрируют, причем получают 1,17 r сырого З-ацетил-9-метокси-2,3,4,4аа!, 5,6,7,7адоктагидро-1Н-бензо-(4,5)—

-фуро- (3,. 2-е З-изохинолина, который восстанавливают 0,4 г алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, нагревая с обратным холодильником в течение бч и затем продукт подвергают молекулярной перегонке при давлении 0,5 мкм и температуре ванны 170 С, получая

0,97 г З-этил-9-метокси-2,3,4,4ас,5, 6,7,7аЫ-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е 1-изохинолина (VI Rq =С Н, R Z=0Me) . ЯМР-спектр (220 МГц в

СРСХ ): Т 2,8-3,0 (м, 1); 3,2 — 3,3

7,0-8,6 (м,15) и 8,8 (т, .1=7 Гц,3) . б) Смесь из 0,84 r VI (R 1=С Н,;

R2=ОИе) 1 r т-бутоксида калйя, 1,3 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 5 ч под азотом перемешивают в масляной ванне при

130 С. Охлажденныи раствор обрабатывают 1 мл уксусной кислоты и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром и водную кислую фазу подшелачивают 108-ным водным раствором карбоната натрия.

Экстракцией хлористым метиленом и после сушки и удаления растворителя получают 0,82 r сырого продукта, ко1торый после кристаллизации из 90%-ного водного раствора этанола дает

16

1060114

0,49 r З-этил-2,3,4,4ad.,5,6,7,7ag-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е 1-изохинолин-9-ол (VI R =С Il

-1 2 5>, R2=Oll) т. пл. 189-190 С.

Рассчитано: С 74,69; H 8,48;

N 5,12.

С.ц Н„ИОг

Найдейо: С 74,68; Н 844; N 5,03.

Пример 15. 3-кэллил-9-метокси-2, 3, 4, 4а Ы, 5, б, 7, 7аЫоктагидро-1Н-бензо- (4, 5 ) -фуро- (3, 2-е) — из охи нолин

1(VI, R <=CII СН-СН2! I<<=Ollc) .

Смесь из 1,31 r VI (1 .!=!1; Н =ОМе), 3 г бикарбоната натрия, 8 мл диметилформамида и 2 мл бромида аллила в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Добавляют метанол, фильтруют смесь и твердое вещество 2 раза промывают горячим метанолом. После удаления растворителей иэ фильтрата получают 20

2, 62 r сырого четвертичного бромида. !

Эту соль с,, 15 мл метанола и 6,7 г ;триметиламина в течение 8 ч нагре вают в запаянной трубке при 100 С. удаляют растворитель и остаток сме- 25 шивают с хлористым метиленом и 15Ъным водным раствором гидроокиси натрия. После удаления растворителя из высушенного раствора хлористого метилена и молекулярной перегонки 30 (температура ванны 140-165 С, давление 0,5 мкм) получают 1,09 г VI (R!=СЙгСН=СН г, 1 2=0Ме). ЯМР-спектр (220 МГц в СРСХ3): Т 2,7-2,9 (м, 1);

3,1-3,2 (M Z); 3,7-4,3 (м,1); 4,5- 35

4 9 (м 2); 5 5 (т,".! 5 5 Гц 1);

6,1 (c, 3); 6,8 (д, далее расщепленный, 2) и 7,0-9,9 (M, 13).

Пример 16. 3-кэллил-2,3,4, 4aoI,,5,6,7,7аЫ;октагидро-1Н-бензо- 40 — (4, 5) -фуро- (3, 2--е -и охинолин-9-ол (VI; й, =СН 2!.Н =С!1г, R2 =ÎH) .

Обработкой четвертичной соли, полученной в примере 15, т-бутоксидом калия и н-пропилмеркаптаном в диметилформамиде согласно примеру

5 получают VI (11.„=СН 2CH=CII 2), т,пл. 160-161 С.

Рассчитано: С 75,76; Н 8,12, N 4 91.

С1аН2 Noг °

Найдейо: С 75,73; Н 8,00; N 4,69.

Пример 17. 3- (3 -Метил-2 — — бутенил) -9-метокси-2, 3, 4, 4 а р1,, 5, б, 7, 7ас1;октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 55 — (3, 2-е 1-изохинолин (VI, Й =СН 2СН=

=С11е2, R2=0Ме) .

Работая согласно примеру 15, однако вместо бромида аллила применяя

1-бромо-3-метил-2-бутен, получают 60

VI (R „=СН2СН=СМе 2, R2=0Ìå), ЯМРспектр (220 МГц в CDCI3): Т 2,8-3,0 (м, 1); 3,2-3,3 (M Z); 4,7 (т,".1=

=7 Гц, далее расщепленныи, I); 5,5 (т д 5 5 Гц 1); 6,1 (с,, 3): 7 0 (д, далее расщепленный, 2) и 7, 1-9, 1 (м, 19) .

Пример 18. 3- (3 -Метил-2 —

-бутенил) -2, 3, 4, 4ao(, 5, 6, 7, 7а -октагидро-1Н-бенэо- (4, 5) -фуро-(3,2-е 3-изохинолин-9-ол (VI; R,=СН2СН=СМег, 1 2-0Н).

Работая согласно примеру 16, однако применяя четвертичную соль аммония, полученную в примере 17, по лучают Чl (К„=СНгСН=СИе 2, Ег=Н), т.пл. 143-144 С.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68;

N 4,47.

Сzo Нг.! N02.

Найдено:. С 76,62; Н 8,48; N 4,28.

Пример 19. 3-(3 -Метилбу- . тил)-2,3,4,4aoL,5,6,7,7aM-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинолин-9-ол (VI; Н =CII 2СН2СНМсг, Rg =0!I)

Каталитическим гйдрйровайием (тетрагидрофуран, предварительно восстановленная окись платины) VI (R„=

=СН СН=СМе; R =ОН, пример 18) получают VI (II „=CI zCIIz СНМег, R 2=OH), т. пл. 188-189 С.

Рассчитано: С 76,15; Н 9,27;

N 4,44.

СгоН

Найдено: С 76,08; Н 8,97; N 4,35.

Пример 20. 9-Метокси-2,3,4, 4ао1,5,6,7,7ad. — котагидро-1Н-бензовЂ(4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинолин-3-ацетонитрил (Vl, R q=CIlzCМ R =ОИе).

Смесь из 1,32 г Ч1 (R„=ll; I 2=0Mc), 8 мл диметилформамида, 2,4 r карбоната калия и 2 мл хлорацетонитрила в течение 3,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток перемешивают с толуолом. После удаления растворителя из фильтрованного раствора и кристаллизации из этилацетата получают

1,03 r VI (R„=CII СИ; R2= Ohle), т. пл. 135-136 С.

Рассчитано: С 72,4 б; Н7,,43;

N 9,39.

16! 22 2 2

Найдено: С 72, 26, Н 7, 35; N 9, 20 °

Следующие соединения получают из

9-метокси-2,3,4,4а, 5,6,7,7à -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е j-изохинолина (VI, Rq=Н; R2=0Ме) согласно способам, указанным в примере

14 (см. табл.1).

Различные варианты заместителей предлагаемых соединений формулы(1).

Варианты R а) R„=C„-С -алкил, СН К (R =С

Сб-циклоалкил, тетрагидрофурилметил, тетрагиррофтрил), тДт«©-д (К.,=С -С3-алкил, ОСН, С1, - Вг, F) исходят йз соответствующих аминов II которые в свою очередь получают из мина II (Й„=Н) ацилированием с по1060114

1Е следующим восстановлением, как показано в примере 4б, или непосредственно иэ тоэилата I и К.,МН, как по. казано в примере 1б. Альтернативно эти группы могут быть введены в VI (К.„.=11; К=Н или алкокси) ацилировани ем с последующим восстановлением или непосредственным алкилированием.

Следовательно, замещая метиламин н-пропиламином в примере 2б получают 7-метокси-N-н-пропил-3-бензофуранэтиламин, который способами примеров 2в, г и 3 превращают в 3-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-бенэо- (4, 5) -фуро- (3, 2-е )-изохинолин ол (Rg н пропил R 2 О

5 ).

Замещением циклопропанкарбонилхлорида и-метилфенилацетилхлоридом в примере 4б получают N-n-метилфенэтил-7-метокси-З-бензофуранэтиламин, gp который способами примеров 2в, г и 3 превращают в З-п-метилфенэтил-2,3,4, . 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бенэо-(4,5)

-фуро- (3, 2-е j-изохинолин-9-ол (К „-п-метилфенэтил; К 2=ОН; R э R4 R>=13) . 25

Обработкой 9-метокси-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро. — ЬЗ, 2-e f-H3oxHHQJIHH (VI R =Н; К2 =

=ОМс) тетрагидрофуроил-хлоридом в присутствии такого основания, как 3р водный раствор гидроокиси натрия получают 9-метокси-3-тетрагидрофуроил-2, 3-4,4а, 5, 6, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо- (4, 5) -фуро- (3, 2-е 3-иэ охинолин из которого восстановлением алюмогидридом лития получают 9-метокси-З-тетрагидрофурилметил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (К -тетрагидРофурилметил R2 ОМе1 R э,К4 К Н) 40

Подобным образом, примейяя й-хлорфенилацетилхлорид получают 3-п-õëoðфенэтил-2,3,4,4а,5,6,6,7.,7а-октагидро-1н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е )-изохи. нолин-9-.ол.

Обработкой 9-этокси-2, 3,4,4а,5,6, 45

7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-е3-иэохинолин циклогексилметилбромидом в присутстВии такого основания, как карбонат калия в растворителе днметилформамиде получают 3-цик- 50 логексилметил-9-этокси-2,3,4,4а-5,6, 7,7а--октагидро-1н-бензо»(4,5)-фуро— (3,2-е3-изохинолин (К3-циклогексилметил; К =ОЕй; К,R4 R =Н) . б) R„ II получают дйметилировани- 55 ем соответствующего 3-метил-соединения (К =Ме) любым стандартным спосо.

1 бом, например обработкой бромцианом или фенилхлороформатом или катапитичес; ким гидрированием 3-беизил-производ- Я) ного (К. СН2Рп) способом.,описанным в примере 1а.

Следовательно, 9-метокси-3-метил2,3,4,4ас(,5,6,7,7ad;октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-иэохинолин (пример 2г) нагревают с обратным холодильником с бромцианом в хлористом метилене и сырой продукт затем с окисью калия в этиленгликоле нагревают до 170 С, получая 9-метокси-2, 3, 4,4а,5,6, 1,7а-октагидро-1Н-бензовЂ(4,5)-фуро- j3,2-е 3-изохинолин (К „=

=11; К ™; Кэ,R I

Перемешивая f-бензил-9-этокси-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е )-изохинолин с уксусной кислотой или раствором этанола, предпочтительно в присутствии хлористоводородной кислоты и такого катализатора, как палладированный уголь в водородной атмосфере, после обработки получают 9-этокси — 2;3,4,4а.

-5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-ej-изохинолин (К =Н, R

ОЕ ; К э К4 > Rj (3.)

Rg

B) RI,=CH=C, С= СН, 2-тиенил, 9

2-фурия.

Эти гРУппы вводятся после межмолекулярной реакции Дильса-Альдера, так как они совпадают с этой реакцией. Вторичные амины алкилируют

Бо х-сн сн=с, Rq (X=, Br,, й) X-СН C=Cii..

Любую образовавшуюся четвертичную соль можно превратить в третичный амин, нагревая триметиламином в метаноле. 2-Тиенил или 2-фурил вводят ацилированием вторичных аминов (КЛ=Н) посредством тЛСОС1 (Y=O и

S) с последующим восстановлением

Ь1А1Н4 °

Если, например, 9-метокси-2,3,4, 4ioL-5,6,7„7acL-октагидро-1Н-бензовЂ(4,5)-Фуро-(3,2-е )-изохинолин обрабатывают аллилбромидом в присутствии такого основания, как карбонат калия, то получают З-аллил-9-метокси-2,3,4, 4а,5,6,.7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-Фуро- (3-2-е )-изохинолин (R =СН СН=

1 2

=сн2, К2= ieO; Rэ,R4, R>=13)

После восстановления алюмигидридом лития из тиенил- или фурилкарбонилхлоридов также получают 3-(2-тиенилметил или 2-фурил-метил-9- метокси-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е3-изохинолин (VI;

Я вЂ” тиенилметил или фурилметил, R =

=ОМе ).

r) R„(CH ) CN (где n=1,2 или 3), получают алкйлированием VI (К„=Н) посредством Х(СН ) „СИ, где X=CIA, Br или 5, причем получают, .например, 3-3э-цианоэтил-9-метокси-2,3-4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1н-бензо-(4,5)-фуро— (3, 2-е -изохинолин (VI; К =СН ASCII CN;

К =ОМе).

1060!,4

Варианты R 2.

Введение R =11; О!! и ОМе описывается в примерах. Если исходят из соответствующего бенэофурана, К2 может представлять Ul t (т.е. С алкокси).

В свою очередь, фенопы VI (R>=OH) могут быть анкилированы, например, этилйодидом и гидридом натрия; C -C„-ацилокси вводят ацилированием фенолов

VI (1(=ОН) стандартными способами.

Если, например, о-ванипат примера 10

2а замещают метин-3-этоксисалицилатом, то получают 7-.этокси-3-.бензофуранзтанол. Дальнейшей обработкой согласно приглеру 2б, в и r получают

9-этокси-3-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а- 15

-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-eJ-изохинолин (1,„=Ме; R>=OLt; Й, R, 1(,=11) .

Обработкой 3-цикпопропилметип-2, 3,4, 4ао(,5,6,7,7ad,-октагидро-1Н-бензо- 20 †(4,5)-фуро-(3,2-е)-изохинопин-9-опа (пример 5) пропионилхлоридом в диметилформамиде в присутствии такого основания, как триэтиламин или карбонат калия получают пропионатный эфир 25

З-циклопропипметип-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- (3,2-е)-иэохинолин-9-ола (R — циклопропип1 метил; 1(2= ОСОСII С(12СП, 1(,1(4 R

В р н "Зи 4 Зо

Подвергая диенамиды типа IV взаимодействию с кислородом (сингпет) с. последующеи обработкои основанием получают 4а-окси-2,7а-дигидро-1Н-бен зо- (4,5)-фуро- (3,2-е J-изохинолин-4, 7- (3, 4аН) -дион (5 ), иэ которого после обработки глетансульфонилхлори-дом и основанием с последующим восстановлением гидридным комплексом, например алюмо-три-трет-бутокси-гидридом лития, получают 2,3,-4,4а,7, 40

7а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро— (3,2-е)-изохинолин-олы(Х).

Насыщением двойной связи в (Х) получают 2, 3, 4, 4а, 5, б, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5) -фуро- (3, 2-е )-иэохи- 45 нолин;7-олы (XI). Предпочтительные соединения иглеют 7р-оксигруппу,, как в морфине.

После их алкилирования или ацилирования получают соединения, где 50

Й3-алкокси или ацилокси; после обработки диэтиламинотрифторидом серы получают производные, где R =F.Под- . вергая(Х1)взаимодействию с и -толуолсульфохлоридом в пиридине и обрабаты- 55 вая полученный тозилат азидом натрия в полярном растворителе. например диметилсульфоксиде, получают соединения, где R =Г.

После окисления(X1), например, пос 60 редством реагента Джонса получают 2, 4,4а, 5,6,7а-гексагидро-1Н-бензо-. (4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинонин-7-(ЗН)-оны (XII) . Взаимодействием

XII с глетилентрифенилфосфораном с по- 65 следующим каталитическим гидрировани:.и получают соединения, где R =Ме.

Двуфтористое производное (R,R4=F) получают обработкой XIlдиэтиламиносульфотрифторидом.

Каталитический гидрированием(1Х) с последующим восстановлением гидридным комплексом получают 2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро— (3,2-е З-иэохинолин-4а,7-диолы (Хнг ),.

Ката гитическое гидрирование диенамидов(1 ))можно прекрати ь, когда наигленее несвободная 6,7-двойная связь насыщена, причегл получают 2,6,7,7а-тетрагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-e J -изохинолин-4 (ЗН)-оны (XIY) из которых обработкой перкислотой, например М -хпорпербензойной кислотой, получают 4а,5-эпокси-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5) фуро

-(3,2-е )-изохинолин-4 (ЗН )-оны (Х !)

После их восстановления гидридом металла, например, апюмогидридом лития, получагст 2, 3, 4, 4а, 5, 6, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо- (4,5 )-фуро- (3,2-е )-изохинолин-4 а-оля (X V <)

Следовательно, подвергая 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3-дигидро-1H-бензо-(4,5 ) — фуро-),3,2-e )-иэохинолин-4-(4аН)-он (пример 4в) взаимодействию с кислородом(синглет ), полученным, например, взаимодействием перекиси водорода с гипохлоритом натрия с последующеи обработкой водным раствором гидроокиси натрия, получают 3-г(иклопропилметил-4-а-окси-9-метокси-2,7а-дигидро-1Н-бенэо— (4, 5 )-фуро- (3, 2-е)-изохинонин-4, 7— (3, 4аН )-дион (!Х; R „-циклопропилметил, Я2 =МеО ), из которого после обработки метансульфохлоридом в пиридине с последующим восстановлением алюмо-три-трет-бутокси-гидридом лития получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3,4„4а,7,7а-гексагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-еj-изохинолин- г-7-ол (Х; R „-циклопропилметил, g

-1leO . После каталитического гидрирования этого соединения получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- 4,5—

-фуро- 3,2- -изохинолин-7-ол (Х!

R -циклопропилметил; R =YeO, общая формула R -циклопропилметил; R -МеО, R -OHI R, R

Взаимодействием Хг (R -циклопро-. пилметил, Я - ОМе ) с гидридом натрия и метипйодидом получают 3"циклопропилметил-7,9-диметокси-2,3,4, 4а,5,6,6,7,7а-октагидро-1Н-бензовЂ(4,5 )-фуро-(3,2-е)изохинолин (общая формула Рг -Циклопропилметил, =ОМе 7 R4. R =H ) ° Минированием (X f (R — циклопропилметил, R =ОМе ) ангидридом уксусной кислоты и пиридином получают ацетат 3-иикнопропилметил-9-метокси-2, 3, 4, 4а, 5, б, 7, 7а-ок

1060114 тагидро-1Н-бенэо-(4,,5;)-фуро- (3, 2-е )-изохинолин-7-ола (общая формула

R<-цикпопропилметил, Р -ОМе, R

ОСОСН 3) R g Rg =Н ).

После взаимодействия (Х1)(Я„ -циклопропилметил, RZ - ОМе ) с диэтилами.но-трифторидом серы получают 3-циклопропил летил-7-фтор-9-метокси-2,3,4,, 4а,5,6,,2,7а-октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-e)-изохинолин (общая Формула Rz - циклопропилметил; Я =ОМе;

R -F) Я Rg><) °

После вэаимодеиств(ля C}(I)(R„-циклопропилметил . Я -ОМе)) с R --толуолсульфохлоридом B пиридине с последующей обработкой тозилата аэидом натрия в диметилсульфоксиде получают

3-циклопропилметил-7-asидо-9-метокси-2,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-бензо-(4 5}-фуро-(3,2-е .1 -иэохинолин (Яq -циклопропилметил; Я -.ОМе

РЗ 53 4l AA5 -"Окислением (Х I)(R -циклопропилме1 тил ) Я2 - ОМе ) треххлористым хромом получают 3-циклопропилметил-9-метокси-,4,4а,5,6,7-гексагидро-1Н-бензо-.(4,5)-фуро-(3,2-е )-изохинолин-7. -.(ЗЙ,)-он ((Х1О, R„ -циклопропилметил, Rz =OMe, общая формула Я„ -циклопро. пилметил, Я ОМе, Р3, Й4 вместе = 0;

g>H ). Взаимодействием этого соединения с метилентрифенилфосфораном с последующим каталитическим гидриро ванием полученного 7-метилен-произ водногб получают 3-циклопропилметил-9-метокси-7-метил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-(3,2-e)-изохинолин (общая формула

Я.1црклопропилметип; Я вЂ” OMe; Я. — Ме; ., R4< 5 """ )

/.

Взаимодействием (Х!!)(Р -циклопропил метил; Р - ОМе ) с диэтиламинотрифторидом серы получают 3-циклопропилметил-7,7-дифтор-9-метокси-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5 )-фуро.-(3,2-е)-изохинолин (общая формула

R„ циклопропилметил, R †.:ОМе, R>, Z

Й4 > R5 Н)»

Каталитическим гидрированием (IX) (Р, -циклопропилметил ф =ОМе ) с последующим восстановлением алюмогидридом лития получают 9-метокси-2,,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-18-бензо"(4,5). †.Фуро- (3,2-е)-изохинолин-4а,7-диол ((Xlfl), R„-циклопропилметил, R =

=ОМе р общая формула „=циклопропилМетил; Я2=ОМе, . Я, Я =ОН) Й. =H ).

З-Циклопропилметил-9-мето)сси-2,3-дигидро-1Н-бенэо-(4,5) -фуро- 13,2-е)-- изохинолин-4-(4Н)-он (пример 4в) подвергают катапитическому гидриро(ванию согласно примеру 4г, однако реакцию прекращают, когда поглощен один молярный эквивалент водорода, причем получают 3-циклопропилметил- 9-метокси-2,6,7;7а-тетрагидро-1Н-

-бенэо-(4,5)-фуро-(3,2-е)-иэохино10

20 лин-4- (ЗН }-он. После его обработки м-циклопербензойной кислотой получают З-циклопропипметил-4а, 5-зпокси-9-метокси-2,4а,5,6, 7, 7а-гексагидро-1Н-бенэо- (4,5) -фуро- (3,2-е )-изохинолин-4-(ЗН)-он, который апюмогидридом лития восстанавливают в 3-циклопропилметип-9-метокси-2,3,4,4а,5,6, 7 7а-октагидро-1Н-бенэо-(4,5}-фуро-(3 2-е )-иэохинолин-4а-ол.

Фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений растворимы в воде и включают соли с физиологически переносимыми кислотами, известными в данной области, например гидрохпорид, сульфат нитрат, фосфат, цитрат, тартрат, малеат и т. и.

Предлагаемые соединения даются орально в дозах; примерно 0,01-100, предпочтительно 0,05-25 ипи наиболее предпочтительно 0,10-10 мг/кг. Еже дневная эффективная оральная доза, даваемая человеку, будет колебаться в пределах 10-200 мг. Типичной фор25 мой дозировки может быть капсула или прессованная таблетка, содержащая 2,5-10 мг активного ингредиента.

Испытания относительно обезболива. ющего действия»

30 Стандартны л способом для определе. ния и сравнения обезболивающего действия соединений, с помощью которого легко сделать вывод относительно действия на человека, является стан35 дартный модифицированный тест с Фенилхиноном, вызывающим из гиб ание хвоста у мышей.

Испытуемое соединений, суспенди рованное в 1%-ном метоцеле орально дают белы л мышам иенского пола, которых не кормили 17-21 ч, берут 5-20 животных для двойного слепого опыта.

Через 25 мин внутрибрюшинно вводят водный раствор (0,01% фенил-и-бенэо хинона ) фенилхинона, применяя 0,20 мл

45 на каждую мышь. Через 30 мин после ральной дачи испытуемого соединения в течение 10 мин наблюдают характерный синдром растягивания или изгибания наступающий у мышей в результаУ

50 те вызванной, фенилхиноном боли. Эф--. фективную обезболивающую дозу для 50% мышей (ЭД >o ) определяют методом среднего движения (см. табл. 2 ) .

Наркотические обезболивающие сред55 ства вызывают у мышей поднятие и изгибание хвоста (90 и больше), что объясняется стимуляцией спинного мозга. Эта так называемая реакция хвбста не вызывается никакими другими обез60 боливающйми средствами, включая средства; имеющие .антагонистическое дей ствие против наркотических средств.

CP -мышам женского пола )18-21 r, 10-20 мышей на одну дозу} интубируют

65 градуированные по логарифмической

24

l <)601 14

10 шкапе дозы обез(>опивающего средства в 1Ъ-ном растворе мети<целлюлозы. Ес ли в любой момент 24 мин после дачи хвост в течение 5 с поднимается на

90О или более, то речь идет î "Straub tail"- реакции. Количественную

"Straub tail" — реакцию для ЭД О вычисляют методом среднего движения. ,Известные антагонисты против наркотических средств, например налоксон и налорфин, предотвращают

"Straub tail" — реакцию у мышей,. если был принят морфин, который вызывает сильное влечение к наркотикам.

На .этом свойстве основываются опы- 15 ты на мышах относительно антагонистов против наркотических средств.

CF< -мышам женского пола (которых не кормили в течение 17-21 ч ), по 5 животных на дозу, орально или подкож 70 но вводят испытуемое средство в дозах 0,67; 2; 6; 18; 54 и 162 мг/кг или в других пригодных дозах в растворе 0,20 мл 1Ъ-ного метоцеля на каж дую мышь. Через 5 мин каждой мыши внутрибрюшинно вводят по 30 мг/кг сульфата морфина в 0,20 мл 1%-ного метоцеля. По истечении 10 мин мышей наблюдают в течение 5 мин относитель но наступления "Straub tail" — реак- З0 ции. Предотвращение "Straub tail" реакции (90o) в этот период наблюдения свидетельствует об эффективности антагониста против наркотического средства. Данные приведены в табл.2.

В антифенилхинон-опыте большинство соединений оказало обезболивающее действие, только некоторые вызвали

"Straub tail" — реакцию. В анти-"Stra

ub tail" — опыте на мышах большинство из соединений оказалось антагонистами. Данные относительно обезболивающего действия показывают, что большинство предлагаемых соединении более эффективны, чем пентазоцин, и соединение примера 5 обладает в несколь45 ко раз большей активностью, чем формин, которыи является стандартом, с которым сравниваются сильные обезболивающие средства. С другой стороны, очень высокая "Straub ТаЫ1" — ЭД 50 указывает на то, что большинство предлагаемых соединений меньше подлежит зависимости от наркотиков.

Кроме того, результаты опыта относительно антагонизма против "Straub

tail" — реакции показывают, что большинство предлагаемых соединений обладает очень высокой антагонистической способностью против наркотических средств. Следовательно, пред- 60 лагаемые соединения отличаются быстрым наступлением. эффективности, высокой эффективностью при оральной даче и способностью облегчать боли в глубоколежащих тканях и органах. 65

Кроме того, склонность стать зависимым от этих соединений черезвычайно минимальна нли вовсе не существует.

Некоторые предлагаете соединения, яв ляющиеся чистыми антагонистами против наркотиков, например соединения примера 10, можно даже использовать для лечения передозировки наркотических средств.

Предлагаемые обезболивающие и антагонистические средства против наркотиков, для лечения болеЯ в теле млекопитающих можно вводить любыми способами, устанавливающими контакт активного вещества с областью его действия.

Предлагаемые соединения можно также испольэовать для смягчения действия наркотических средств. Их можно давать в любом виде, обычном в связи с фармацевтическими средствами как самостоятельные лечебные средства или в смеси с лечебными средства-. ми. Их можно вводить как таковые, однако обычно их дают совместно с фармацевтическим наполнителем, выбираемьпл в зависимости от вида дачи и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Применяемая доза, конечно, зависит от известных факторов, т.е. GT фармакодинамической характеристики соответствующего вещества, вида и применения, возраста, состояния здоровья, веса реципиента, рода н объема симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого действия. Обычно суточная доза может составлять примерно 0,01-100 мг/кг веса тела. Обычно для достижения желагаемых результатов дают от 0,05 до 25 предпочтительно от 0,10 мг/кг в сут-. ки, 1-4 раза в сутки или в виде препарата с длительным действием. Дозировки (составы ), пригодные.для внутреннего введения, содержат примерно

0,1-500 мг активного ингредиента на единицу. В подобных фармацевтических составах активный ингредиент обычно составляет примерно 0,5-95% по вес из расчета на общий вес состава.

Активный ингредиент можно вводить орально в твеопой Фазе, например в виде капсул, таблеток и порошков, в жидкой форме, в виде эликси- . ров, сиропов и суспензий, а также парентерально в стерильных диок жидкостях.

Желатиновые капсулы содержат ак тивный ингредиент и порошкообразные наполнители, например лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Подобные разбавители можно также использовать для изготовления прессованных таблеток.

1060114

Таблица 1

Аналитические данные

To II>I t

ОС

Пример

3, (СН ) Ие

Масло

ОМе

14б-148

ОН

Таблетки и капсулы могут быть приго- товлены в виде продуктов с длительныгл действием, чтобы в течение нескольких часов непрерывно действовало лекарственное средство. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы удалить неприятный вкус или зацитить таблетку от воздействия атмосферы, или же они мо гут быть покрыты слоем, растворяющимся в кишках для селективной де- 10 зинтеграции в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препараты для оральной дачи могут содержать красители и вку совые вещества, делающие их более 15 привлекательными для пациентов.

Обычно в качестве наполнителеи для парентеральных жидкостей можно испольэовать воду, пригодное масло, соленые растворы, растворы декстро- 2О зы (глюкозы jи соответствующие растворы сахара, а также такие гликолй, . как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения предпочтительно содер- 25 жат водорастворимую соль активного ингредиента, пригодные стабилизаторы и в случае. надобности буферные вещества. В качестве стабилизаторов можно использовать такие противоокис- 30 лители, как бисульфат натрия, суль-. фит натрия или аскорбиновая кислота, в отдельности или в смеси друг с другом. Применяют >гакже лимонную кислоту и ее.соли, а также этилендиамин-З5 тетрауксусную кислоту. Кроме того, растворы для парентерального введения могут. содержать такие конверсирующие средства; как хлориды бенза>ц кония, глетил- или пропилпарабан и хлорбутанол.

Ниже следуют пригодные фармацевти ческие формы дозировки предлагаемых соединении.

Капсулы. Приготовляют большое количество стандартных капсул, наполняя стандартные твердые желатиновые капсулы из двух частей 10 мг порошкообразного активного ингредиента, 215 мг лактозы, 24 MI талька и

6 мг стеарата магния.

Капсулы. Смесь иэ активного ингредиента и соевого масла посредством аппарата для перемещения жидкостей, сжатых воздухогл, вводят в желатину, причем образуются мягкие желатиновые капсулы, содержащие 10 мг активного ингредиента. Капсулы прогневают в петролейном эфире и сушат.

Таблетки. Обычными способами приготовляют большое количество таблеток, причегл единица дозировки составляет 10 мг активного .ингредиента, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 315 мг лактозы.

Таблетки могут иметь покрытия, улучшающие вкус или замедляющие адсорбцию.

Инъекции. Приготовляют пригодную для инъекции смесь, перемешивая

2,0 вес.Ъ активного ингредиента с

10 об.% пропиленгликоля и воды.

Раствор стерилиэуют фильтрацией.

Суспензия. Приготовляют водную суспензию для-оральной дачи, причем каждые 5 мл содержат 2 мг мелкоиэмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 r

pacTBoga сорбита Мериканская фармако пея и 0,025 мл ванилина.

ЯМР-спектр (220 МГц в СВСЮ ): 2,7-2,9 м (м,1); 3,0-3,2(м, 2);

5,5 (т,3=5 Гц, I); 6,1 (c, 3);

6,9-8„9 (м, 17); 9,0 (т, 3=7 Гц,3) Рассчитано для С gН - N02. С 75,22;

Н 8,77 Х 4,87

Найдено: С 75,29; Н 8,67; Я 4,80.

1060114

Продолже ни е табл. 1

23 (СН ) Ме

Масло

ОМе (CH ) h1e

145-146

ОН (CH ) .Me

Масло

ONe

220 (раз- Масс-спектр (свободное основание); ложение, м/е рассчитано 315,2197 наидеНС2 соль) но 315,2189 (СН 2) 4Ме

ОМе Масло (СН ) Ме

011

218 (НС1 соль ) (СНг) Ме

29 (СН2) Ме

Масло

ONe

30 (СН ) Ме

31

СН2СНМе2

Масло

ОМе

170-171

СН2СНМе2

Циклогексилметил

Масло

ОМе

141-142 Рассчитано для С2,Н „М02.

С 77,38; Н 9,15; Й 4,10

Наидено: С 77,12; Н 8,87, iV 3,95

Циклогексилметил

34.

260 (НС1 ЯМР-спектр (свободное основание, соль) 220 МГц в CDC2g);7 2,8-3,0 (м, 5);

3,2-3, 3 (м, 2); 5,6 (т, 35 Гц, ONe п-Метилфенэтил

188-190 (гидрохлорид) ЯМР-спектр (220 МГц в CDCf j ):

2,8-3,0 (м,1), 3,1-3,3 (м,2), 5,5 (т,5 5,5 Гц, 1) и 9,0 (т, 3=7 Гц, 3) Рассчитано для С эН У„NO<.

С 75,71; Н 9,03, iV 4,65

Найдено: С 76,01; Н 8,93, N 4,61

ЯМР-спектр (220 MW CDCfg ):

Т 2,8-3,0 (м, 1) ; 3,1-3,3 (м, 2);

5,5 (т,3 = 5,5 Гц, 1), 6,1 (c, 3);

7, 0-8, 9 (м, 21); 9, 0 (т,3=7 Гц, 3) ЯМРспектр (220 МГц в СЭС23): 2,7-2,9 (м, 1); 3 1-3,3 (м .2);

5 5 (т Лх5,5 Гц,,1) 6,1 (c> 3);

7,0-8,8 (м,23) 9,0 (т,далее расщепленный 3) Рассчитано для С, Н 2СХЧ0 .С 68,93; Н 8,81; N 3,83

Найдено: С 69,06, Н 8,49, Х 3,85

HMP-спектр (220 МГц в СЮСР3):

2,8-3,0) (м,1); 3,2 — 3,3 (м,2);

5 5 (т 3 = 5 5 Гц,1); 6,1 (с, 3);

7,0-8,8 (м,27) и 9,1 (т, далее расщепленный, 3) Масс-спектр (свободное основание ); м/е рассчитано 357, 26 66;. найдено 357,2653

ЯМР-спектр (220 ИГц в CDC2g): Г 28-30 (м1); 32-33 (M2), 5,5 (т,2 5,5 Гц, 1); 6,1 (c,3)

7,1-8,8 (м, 16) и 9,1 (д,3

=7 Гц, 6) Рассчитано для С„9 Н М02.

С 75,71; Н 9,03; iV 4,65

Найдено: С 75,68; Н 8,90;N 4,62

ЯМР-спектр (220 МГц в CDCX3): 2,8-3,0 (м,1); 3,2-3,3 (м,2);

5,6 (т, 5,5 Гц, 1); 6,1 (c, 3);

7,0-9,5 (м, 26) 1060114

29

136-140

ОН

То же

ONe Масло

Тетрагидрофурилметил

135-137

39

ОМе

Масло

Тетрагидрофурилметил

138-145

Тиенилметил

ONe

Масло

То же

ОН

Таблица 2

10,1 (i.р. )

0,27 (sc.) .

:>81

>135

9,8

3,5.3

0,14 (sc.)

3,3 (s.ñ.) >135

Ме (+) ОН изомер

)135 б1

19,7

0,75

>135

>81

0,31 (i р.)

0,006 {s. с.

0,64 (ip,) !

)81

Фурилметил ОН

Тетрагидро- ОН фурилметил

Ме Н

Ме ОМе

Ие ОН

Циклопропилметил ОМе

То же OH

Циклобутилметил ОН,Продолжение табл. 1

1), 6,2 (c,3), 7,0-7,5 м, 8

7,7 (с, 3) и 7,8-9,0 (м, 9) Масс-спектр м/е рассчитано

363,2197, найдено 363,2208

ЯМР-спектр (220 МГц в CDCE3):

26 (м, 1); 3 0 (д/д Д =6/

/3 Гц, 1); 3,2-3,2 (м,2), 3,7 (м, 1), 5,5 (т, Л МБ Гц, 1), 6,1 (c, 3) 6,3 (с, 2) и 7,1-9,0 (13) Рассчитано для С оН <>NO>..

С 73,82; Н 7,23, N 4,30

Найдено: С 73,75; Н 7,18, N 4,33

ЯМР-спектр (220 МГц в CDCfg)

7 2,8-3,0 (м, 1); 3 2-3 3 (м,2);

5,5 (т, 3 5,5 Гц,1); 5,,8-6,3 (м+с, б); 7,0-7,5 (м,б) и 7,9-9,0 (м,13) Рассчитано для С2о Н NO>

С. 72,92; Н 8,26; N 4,25

Найдено: С 72,87 Н 8,14, Х 4,40

ЯМР-спектр (220 МГц в СБСХ ):

2,7-2,9 (M,1) 3,0-3,2 (м,3), 3,3-3,4 (м,2), 5,6 (т, 2=5 Гц„1), 6,2 (2с, 5), 7,1-9,0 (м, 13) Масс-спектр: м/е рассчитано

341, 1443

1060114

Пример

37< ra!

24орфин

3,0

Пентаэоцин

> 135

40 (s ñ.) Циклопропилметил ОССН 0,75

) 135

48

>81

>81

47

>81

13

ОН

) 135

>27 (s,с.) > 135

14а

14б

135

>135

) 135

62

81.

>81

01 !е

18,7

>135

7,8 (ь.с.) СН. СН=

=С 4е

10,8

33

> 135

> 135

СН2С

ОМе

ONe

> 135

СЗН7

112

ОН

> 135

СЗН7 (23

>135

С4 9

ОМе

>135

С4Н9

ОН

25

6,2

С Н11

С5Н

ОМе

5 3

ОН

ОМе

С6 1.Ц

28

ОН

2,9

29

ОМе

7,2

27 (s.ñ.) 30

4,2

ОН

31 >135

32

>135

Вен зил ОМе

То же ОН

Н ONe

С Н ОМе

CZHg ОН

СН СН=СН.OMe

CH2ÑH=CÍ ОН

СН СН,СНМе, ОН

СН СН 4е2 ONe

СН >СНМе2

Орально I Орально

Продолжение табл. 2

Внутрибркшинно (1. р )

Йодкожно (5 С) 0,005 (s с. )

48 (s,с.)

1 2 (s. се) 0,71 (s.ñ.) О, 028 (s., с ..

0,30 (з. с. ) 0,03 (s.ñ.) 27 (s.ñ.)

0,64 (s, с.)

27 (s с.)

0,08 (s с.).

0,008 (s с.)

0,82 (s.ñ.)

0,032 (s, с. )

27 (sc . )

27 (s, с.)

27 (s .câ .) 0,24 (s, с.)

0,03 (s,c.) 10601 1,,4 зз

34.Продолжение табл. 2

Эффект ЭД, Пример

Орально Орально Внутрибркыинно (1. р) Подкожно (5 с) 33 СНИ

34 сн

ОМе 135

ОН 23

1 135

) 135 5.2

36 СН СН2Ме

37 СН

) 135

38 СН

7135

4,7 (s,c.) 0,19 (s.ñ.)

27 (s,с.) 11,8

40 - СН

ОН

>135

ОМе 48

ОН 108

41 сН

42 СН

У135

Составитель Г.Жукова

Редактор C.Ïåêàðü Техред К;Надь Корректор С. Шекмар

Эакаэ 9869/61 Тираж 418 Подписное

BHHHMH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

3 5 СН СН Ме ОМе 1, 7

ОН 0, 6 7

ОМе 8 4

0Н 1 08 оси, 27 (s ñ.)

5б (s с.)

81 (s„c. )

12 (s, с.)

7,2 (1с.)